病例隊列研究

1、有比較才有鑒別憑差別方知根源,病例對照研究是分析流行病學(xué)研究方法中最基本、最重要的的研究類型之一，是驗證病因假說的重要工具，是一種由果及因的回顧性研究方式。,前 言,基本原理是以確診的患有某種特定疾病的病人作為病例，以不患有該病但具有可比性的個體作為對照，通過詢問、實驗室檢查或復(fù)查病史，搜集既往各種可能的危險因素暴露史、測量并比較病例組與對照組各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗該因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。,在評估了各種偏倚對研究結(jié)

2、果的影響之后、再借助病因推斷技術(shù)，推斷出某個或某些暴露因素是疾病的危險因素而達到探索和檢驗疾病病因假說的目的。,第一節(jié) 概述第二節(jié) 病例對照研究的類型第三節(jié) 實例第四節(jié) 病例對照研究的實施第五節(jié) 數(shù)據(jù)資料的整理與分析第六節(jié) 偏倚及其控制第七節(jié) 優(yōu)缺點第八節(jié) 新的研究類型第九節(jié) 小結(jié),基本概念特點,,基本概念,選擇患有某特定疾病的病人作為病例，以不患有該病但具有可比性的個體作為對照，調(diào)查他們發(fā)病前對某個（些）因素的暴露情

3、況，比較兩組中暴露率和暴露水平的差異，研究該疾病與這個（些）因素的關(guān)系,第一節(jié) 概述,暴露 研究對象曾經(jīng)接觸過某些因素，或具備某些特征，或處于某種狀態(tài)，這些因素或狀態(tài)即為暴露因素，它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究變量,,特 點,疾病發(fā)生后進行 分成病例組與對照組 暴露是由研究對象從現(xiàn)在對過去的回顧 由果推因 分析暴露與疾病的聯(lián)系,第一節(jié) 概述,圖1 病例對照研究原理示意圖,,調(diào)查方向：收集回顧性資料,比較

4、 人數(shù) 暴露 疾病,病例,對照,,,,,+,－,+,－,a,c,b,d,第一節(jié) 概述,表1 病例對照研究資料整理表,OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc,第二節(jié) 病例對照研究的類型,（一）病例與對照不匹配（二）病例與對照匹配,（一）病例與對照不匹配,又稱成組比較法，按與病例組可比的原則，根據(jù)樣本的大小，選

5、擇一定數(shù)量的對照，數(shù)量不需成嚴格的比例關(guān)系，但對照的數(shù)量等于或多于病例,（二）病例與對照匹配,匹配 或稱配比(matching)，即要求對照在某些因素或特征上與病例保持一致，目的是對兩組進行比較時排除匹配因素的干擾分類 頻數(shù)匹配 個體匹配,匹配法（matching）分類頻數(shù)匹配（又稱成組匹配）匹配因素所占的比例在對照組與病例組一致個體匹配 給每一個病例選擇一個或幾個對照，配成對（pa

6、ir）或配成伍，使對照在某些因素或特征（如年齡、性別等）方面與其相配的病例相同或基本相同,,匹配法注意事項 慎重選擇匹配因素 可疑病因決不能作為匹配因素 比例一般為1:1，也可以 1:2，甚至1:3或 1:4，最多不超過1:4 匹配的因素不宜過多 ，避免發(fā)生“匹配過度（overmatching）” 增加工作的難度,,（ 年輕女性陰道腺癌與母親妊娠期服用乙烯雌酚的關(guān)系）

7、 研究背景 研究步驟 研究結(jié)果,第三節(jié) 實例,乙烯雌酚,陰道腺癌,,研究背景,美國波士頓Vincent紀念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst在發(fā)現(xiàn)，1966～1969年收治7例陰道腺癌患者，均為15歲～22歲女青年。通常陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2%，陰道腺癌僅占陰道癌的5%～10%，非常罕見，而這7例全是腺癌；過去年齡均大于25歲，而這7例全在15歲～22歲之間,第三節(jié) 實例,H

8、erbst對陰道腺癌危險因素進行探索 7例病人加上另一個醫(yī)院的１例陰道腺癌患者作為病例組 每個病人配4個對照，共32個對照 調(diào)查員用標準調(diào)查表對病例、對照與她們的母親進行了調(diào)查，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理后的主要結(jié)果見表1,研究步驟,第三節(jié) 實例,,表2 陰道腺癌病例與對照的母親主要暴露因素的比較,研究結(jié)果,第三節(jié) 實例,研究結(jié)果,在比較的因素中，只有三個因素有顯著差別母親懷孕期間使用過己烯雌酚激素治療 (P<0.00001)母

9、親以前流產(chǎn)史(P<0.01)此次懷孕陰道出血史(P<0.05)因有后兩個因素存在才使用己烯雌酚治療做出結(jié)論：母親在妊娠早期服用己烯雌酚使她們在子宮中的女兒以后發(fā)生陰道腺癌的危險性增加,一、提出假設(shè)二、選擇適宜的對照形式三、病例與對照的來源與選擇四、樣本含量的估計五、資料的來源與收集,第四節(jié) 病例對照研究的實施,一 提出假設(shè) 根據(jù)以往疾病分布研究或現(xiàn)況調(diào)查結(jié)果并結(jié)合文獻，提出病因假設(shè),第四節(jié) 病例對照的實

10、施,二 明確研究目的，選擇適宜的對照形式 原則廣泛探索病因，采用不匹配或頻數(shù)匹配罕見病采用個體匹配1:R的匹配法，R值不宜超過4 形式成組比較法匹配法,第四節(jié) 病例對照的實施,,,,三 病例與對照的選擇基本原則 代表性 病例能代表總體的病例 對照能代表產(chǎn)生病例的總體人群或源人群 可比性 兩組主要特征方面無明顯差異,第四節(jié) 病例對照的實施,病例的選擇,1.要求診斷可靠，盡量使用金標準

11、選擇確診的新病例 2.來源總體人群中的全部病例或者隨機樣本人群中的全部病例 醫(yī)院住院或門診的病例,第四節(jié) 病例對照的實施,對照的選擇,1.要求 候選對象必須來自產(chǎn)生病例的總體對照一旦發(fā)生所研究的疾病便成為病例組的研究對象 2.來源研究的總體人群或抽樣人群中具有代表性的非病例 醫(yī)院中患有其他疾病的病人 親屬、鄰居、同事、同學(xué)等,第四節(jié) 病例對照的實施,,四 樣本含量的估計（一）有關(guān)參數(shù)（二）估計

12、方法（三）舉例,第四節(jié) 病例對照的實施,（一）有關(guān)參數(shù)病例組的暴露率（P1 ）和對照組暴露（P0 ）優(yōu)勢比（odds ratio, OR）α值 把握度1-β,第四節(jié) 病例對照的實施,（二）方法查表法公式法： 近似公式：,第四節(jié) 病例對照的實施,（三）舉例 為研究西安市肺癌與吸煙的關(guān)系，欲進行一次病例對照研究。已知西安市普通人群中吸煙率 P0為30%，OR為5.0，α為0.05，把握度為0.90

13、 α、β值查表，Zα為1.64， Zβ為1.28,第四節(jié) 病例對照的實施,代入公式得：病例組與對照組，各需28人 代入近似公式計算，所得結(jié)果與原公式接近,第四節(jié) 病例對照的實施,,五 資料來源與收集（一）資料來源 （二）調(diào)查的含義及實施時遵循的原則（三）調(diào)查表,第四節(jié) 病例對照的實施,（一）資料來源 醫(yī)院病案記錄，疾病登記報告等摘錄 檢測病人的標本或病人的環(huán)境獲得 對病例或?qū)φ盏脑儐栒{(diào)查中取得

14、,第四節(jié) 病例對照的實施,（二）調(diào)查的含義及實施時遵循的原則含義 是信息傳達、接受和反映的過程，是屬于行為科學(xué)的范疇 ，被調(diào)查者要通過感受、回憶、思維、聯(lián)想和反映等過程來回答問題 原則調(diào)查表的設(shè)計需要各專家參加討論 調(diào)查員要經(jīng)過嚴格的培訓(xùn) 調(diào)查員手冊監(jiān)督與審查,第四節(jié) 病例對照的實施,（三）調(diào)查表 定義 也稱“調(diào)查問卷”，通過把擬收集的數(shù)據(jù)項目用 恰當?shù)拇朐~構(gòu)成一系列問題的答卷，是資料收集的最主要工具內(nèi)容調(diào)

15、查表的名稱、編號一般項目:姓名、性別、民族等研究項目：研究變量，疾病史、吸煙史等結(jié)尾部分：調(diào)查員簽名、調(diào)查日期等,,第五節(jié)資料整理與分析,均衡性檢驗 計算OR 分層分析與多因素分析 推論因素與疾病關(guān)聯(lián),,,,一 均衡性檢驗 比較病例組與對照組在研究因素以外的其他主要特征方面有否可比性，兩組非研究因素均衡，其暴露率的差異與發(fā)病有關(guān),,第五節(jié) 資料整理與分析,,二 計算OROR

16、 又稱優(yōu)勢比，比值比，交叉乘積比指病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值 公式 OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc,第五節(jié) 資料整理與分析,OR特點與RR一樣，優(yōu)勢比反映暴露者患某種疾病的危險性較無暴露者高的程度 如果能滿足2個條件 ①所研究疾病的發(fā)病率（死亡率）很低 ②病例對照研究中所選擇的研究對象代

17、表性好 OR≈ RR,第五節(jié) 資料整理與分析,,（一）成組比較法分析χ2 檢驗傳統(tǒng)的四格表的專用公式 Ｍantel-Haenszel (M-H)方法OR計算與可信限的估計及其意義,第五節(jié) 資料整理與分析,,OR 95%C.I.=,95%的可信范圍是在2.18～3.78之間,例 ：食管癌發(fā)病因素的研究（表3）,第五節(jié) 資料整理與分析,1. χ2 檢驗四格表的專用公式,M-H法公式,第五節(jié) 資料整理與分析,其中E(α)

18、為a的期望值；V(α)為a的方差,兩種方法計算結(jié)果一致，表明吸煙與食管癌有聯(lián)系，但聯(lián)系強度如何，要計算OR,第五節(jié) 資料整理與分析,2.OR計算與可信限的估計及其意義 Miettinen法的OR可信限： 結(jié)果表明吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的2.87倍，95%的可信范圍是在2.18～3.78之間,第五節(jié) 資料整理與分析,,（二）1:1配對資料的分析匹配資料是由病例與對照結(jié)合成對子，列成表4的格式，表內(nèi)的數(shù)字

19、a、b、c、d 是病例與對照配成對的對子數(shù)公式,第五節(jié) 資料整理與分析,表4 1：1配對研究中疾病與暴露的關(guān)系,OR 95%C.I.=,例：食管癌發(fā)病因素的男性研究資料（表5） 表5 93對男性食管癌與對照的吸煙史,第五節(jié) 資料整理與分析,95%的可信范圍是在1.84～10.08之間,表明男性吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的4.3倍,95%的可信范圍是在1.84～10.08之間,第五節(jié) 資料整理與分析

20、,,,三 混雜因素作用的估計與分層分析 分層分析的方法識別混雜因素進行齊性檢驗計算合并OR與χ2值,第五節(jié) 資料整理與分析,例：在表3資料886例食管癌病人與對照中有586例飲酒 χ2 =31.9, OR=2.29 因此飲酒與食管癌有聯(lián)系，而生活中飲酒與吸煙關(guān)系密切，所以飲酒可能是混雜因素 分層分析統(tǒng)計學(xué)估計其作用大小,第五節(jié) 資料整理與分析,1.按飲酒與否進行分層,表

21、6 按飲酒與否分層分析食管癌與吸煙的關(guān)系,第五節(jié) 資料整理與分析,飲酒者中吸煙的OR (2.98)稍高于不分層時OR(2.87) 不飲酒者中吸煙的OR(1.67)較低 表明飲酒是混雜因素，加強吸煙的作用,２.進行齊性檢驗消除飲酒與否的影響，就要計算這兩組人群合并的χ２與OR值，而在此之前必須先作齊性檢驗齊性檢驗可參照有關(guān)書籍兩組人群OR值沒有明顯差別，用統(tǒng)計學(xué)方法消除混雜作用影響，求合并OR值，有顯著差異，不宜再計算合

22、并OR值本例齊性檢驗的結(jié)果無顯著差異,第五節(jié) 資料整理與分析,3.計算合并OR與χ2值 合并 合并,第五節(jié) 資料整理與分析,表7 食管癌與吸煙關(guān)系的病例對照整理表,第五節(jié) 資料整理與分析,合并,合并,提示 合并χ2與合并OR較未調(diào)整的χ2 (55.5)與OR(2.87)為低，但吸煙與食管癌之間仍有統(tǒng)計學(xué)意義飲酒是吸煙與食管癌之間的混雜因素， 能加強吸煙的作用,第五節(jié) 資料整理與分析,,

23、,第六節(jié)偏倚及其控制,1. 選擇偏倚2.信息偏倚3.混雜偏倚,1.選擇偏倚 由于選入的研究對象與未選入的研究對象某些 特征上存在差異而引起的誤差2.信息偏倚 在收集整理信息過程中由于測量暴露與結(jié)局 的方法有缺陷造成的系統(tǒng)誤差 3.混雜偏倚 研究某個因素與某種疾病的關(guān)聯(lián)時，由于某個既與疾病有制約關(guān)系，又與所研究的暴露因素有聯(lián)系的外來因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系,1.選擇偏倚 種類

24、入院率偏倚 現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚 檢出征侯偏倚時間效應(yīng)偏倚,入院率偏倚 定義 也叫Berkson偏倚，當利用醫(yī)院病人作為病例和對照時，對照是醫(yī)院的某一部分病人不是全體目標人群的一個隨機樣本，病例只是該醫(yī)院或某些醫(yī)院的特定病例不是全體病人的隨機樣本，所以難免產(chǎn)生偏倚，特別是因為各種疾病的入院率不同導(dǎo)致病例組與對照組某些特征上的系統(tǒng)差異 控制合理地選擇病例與對照 從總體人群中選擇所有或絕大多數(shù)符合診斷標準的病例 從

25、各醫(yī)院中選取病例，從多病種中選擇對照,第六節(jié) 偏倚及其控制,,表8 不同人群骨和運動器官與呼吸道疾病之間關(guān)系的OR值,,舉例：在一般人群中和住院病人中研究骨和運動器官疾病與呼吸道疾病之間的關(guān)系，由于研究來源的不同，OR值不同,(Sacket BJ,1979),現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚定義 又稱奈曼偏倚，如果調(diào)查對象選自現(xiàn)患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只與存活有關(guān)，而未必與該病的發(fā)病有關(guān)，從而高估了某些

26、暴露因素的病因作用；另一種情況是，某病的幸存者改變了生活習慣，從而降低了某個危險因素的水平，或當他們被調(diào)查時夸大或縮小了病前生活習慣上的某些特征，導(dǎo)致某一因素與疾病的關(guān)聯(lián)誤差 控制 調(diào)查時明確規(guī)定納入標準為新發(fā)病例,檢出征侯偏倚定義 也稱暴露偏倚，病人常因某些與致病無關(guān)的癥狀而就醫(yī)，從而提高了早期病例的檢出率，致使過高地估計了暴露程度而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差舉例 1975年Ziel所做的婦女服用復(fù)方雌激素與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系

27、的病例對照研究：服用復(fù)方雌激素的婦女因?qū)е玛幍莱鲅歪t(yī)，故被發(fā)現(xiàn)有早期子宮內(nèi)膜癌的機會增多，從而得出復(fù)方雌激素與子宮內(nèi)膜癌有關(guān)聯(lián)的錯誤結(jié)論控制 延長收集病例的時間，超過由早期向中、晚期發(fā)生的時間,時間效應(yīng)偏倚定義 對于腫瘤、冠心病等慢性疾病，從開始暴露于危險因素到出現(xiàn)病變往往經(jīng)歷一個較長的時間過程，因此那些暴露后即將發(fā)生病變的人、已發(fā)生早期病變而不能檢出的人、或在調(diào)查中已有病變但因缺乏早期檢測手段而被錯誤地認為是非病例的人

28、，都可能被選入對照組，由此而產(chǎn)生了結(jié)論的誤差控制盡量采用敏感的疾病早期檢查技術(shù)開展觀察期充分長的縱向調(diào)查,2.信息偏倚 種類回憶偏倚 調(diào)查偏倚,回憶偏倚定義 病例對照研究主要是調(diào)查研究對象既往的暴露情況，由于被調(diào)查者記憶失真或不完整造成結(jié)論的系統(tǒng)誤差原因 與調(diào)查時間和事件發(fā)生的時間間隔、事件的重要性、被調(diào)查者的構(gòu)成以及詢問技術(shù)有關(guān)控制選擇不易為人們所忘記的重要指標做調(diào)查重視問卷的提問方式和調(diào)查技術(shù),調(diào)查

29、偏倚來源調(diào)查對象調(diào)查者原因 病例與對照的調(diào)查環(huán)境與條件不同調(diào)查技術(shù)、調(diào)查質(zhì)量不高或差錯以及儀器設(shè)備的問題控制采用客觀指征認真做好調(diào)查技術(shù)培訓(xùn)采取復(fù)查等方法做好質(zhì)量控制檢查條件盡量一致使用的檢查儀器應(yīng)精良,3.混雜偏倚特點 不易識別，不易確定，需認真細致地去解決 控制的方法 匹配法 分層分析法 多因素分析,第六節(jié) 偏倚及其控制,第七節(jié) 優(yōu)缺點,優(yōu)點,樣本量小，病例易獲取，工作量不大，所需人力

30、、物力較少，易于進行，出結(jié)果快可同時對一種疾病的多種病因進行研究適合于對病因復(fù)雜、發(fā)病率低、潛伏期長的疾病可以對治療措施的療效與副作用做出初步評價,易受回憶偏倚的影響選擇合理的對照較困難結(jié)果的可靠性不如隊列研究不能計算暴露與無暴露人群的發(fā)病率,缺 點,第八節(jié)新的研究類型,,巢式病例對照研究病例-隊列研究,1．巢式（套式、嵌入式）病例對照研究（nested case control study）

31、 按隊列研究的方式進行，收集每個隊列成員的暴露信息及有關(guān)混雜因素，確定隨訪期內(nèi)發(fā)生的病例作為病例組，對照來自同一隊列，然后進行病例對照研究,資料來源：葉冬青.巢式病例對照研究的設(shè)計及分析[J]疾病控制雜志，2001 ，5（1）：68,實例,,,2．病例-隊列研究（case-cohort study） 又稱病例參比式研究（case-base reference study））原理 研究開始時在隊列中隨機選取一組樣本作為對

32、照，觀察結(jié)束時，隊列中出現(xiàn)被研究疾病的所有病例作為病例組特點 可以同時研究幾種疾病，不同的疾病有不同的病例組，對照組是同一組隨機樣本,兩者的比較相同 對隊列中的每個成員進行觀察與分析不同 ①對照是隨機選取，不與病例進行匹配 ②對照如發(fā)生被研究疾病，既為對照又為病例 ③1個隨機對照組可同時和幾個病例組比較,兩者的優(yōu)點 按隊列研究設(shè)計進行，資料收集在發(fā)病前，故因果關(guān)系清楚，資料可靠，論證強度

33、高資料處理與分析按病例對照研究的方式，省時省力省錢兼有病例對照研究與隊列研究兩者之優(yōu)點,巢式病例對照研究的優(yōu)點： ①統(tǒng)計效率高 ②統(tǒng)計方法常用 ③收集資料簡便 病例-隊列研究的優(yōu)點： ①對照隨機選擇,代表性好 ②對照選擇不受時間限制，選擇快 ③一組對照可同時與幾種病例組比較,1.病例對照研究（case-control study, case reference study）是分析流行病學(xué)最基本、最重

34、要的研究類型之一 回顧性從果查因的研究方法，是在疾病發(fā)生之后去追溯假定的病因因素 2.病例對照研究的四大要素 人群、對照、病例和暴露 明確產(chǎn)生病例的人群，從中正確地挑選對照，并正確地收集暴露資料是病例對照研究的精髓,小結(jié),3.對照不必代表所有未患研究疾病的病人，同樣也不必代表所有總體人群 病例不必代表患有該種疾病的全部病人，也不可能做到這一點 4.選擇病例原則 符合病例

35、的定義，就應(yīng)當收入病例組，不受其暴露狀態(tài)的影響，避免產(chǎn)生選擇偏倚,5.新發(fā)病例比現(xiàn)患病例好回憶暴露及暴露與疾病的時序關(guān)系時更明確新發(fā)病例與現(xiàn)患病例暴露分布沒有差別，也可用現(xiàn)患病例研究先天畸形和某些非致死性慢性疾病，如肥胖、糖尿病等用現(xiàn)患病例死亡病例省時省錢，很快可以提供研究線索,6.正確地選擇對照是病例對照研究成敗的關(guān)鍵 病例的來源決定了對照的來源 可比性比代表性更重要7. 資料質(zhì)量的可比性與病例和對照成員之間的可比性一