兒童侵襲性肺部真菌感染診治

1、1,兒童侵襲性肺部真菌感染診治,中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組 《中華兒科雜志》編輯委員會(huì),2,侵襲性肺部真菌感染定義,肺部是侵襲性真菌感染最常見的部位， 侵襲性肺部真菌感染（Invasive Pulmonary Fungal Infections, IPFIs）指真菌侵入氣管支氣管及肺組織引起的感染，不包括真菌寄生和過(guò)敏引起的肺部病變。,3,,,IPFI 診斷,,,,,,,宿主(高危)因素,組織病理學(xué),微生

2、物學(xué)證據(jù),臨床證據(jù),,,,,分級(jí)診斷模式,確診,臨床診斷,擬診,診斷依據(jù),三個(gè)級(jí)別,4,侵襲性肺部真菌感染診斷—宿主因素,,5,宿主因素－原發(fā)性免疫功能缺陷病,各類原發(fā)性免疫功能缺陷病，尤其是聯(lián)合免疫缺陷病、細(xì)胞免疫缺陷病、慢性肉芽腫病. 慢性肉芽腫病的診斷線索: 卡介苗接種處化膿或接種腋窩鈣化, 肛周膿腫, 淋巴結(jié)或皮膚化膿, 肺部感染,6,宿主因素,早產(chǎn) 3個(gè)月以下小嬰兒 念珠菌感染,7,宿主

3、因素－繼發(fā)性免疫功能低下,外周血中性粒細(xì)胞減少、長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素激素以及其它免疫抑制劑、艾滋病存在移植物抗宿主病的癥狀和體征、麻疹病毒等病毒感染后,8,宿主因素－侵入性操作,留置血管內(nèi)導(dǎo)管、尿管、氣管插管或氣管切開、腹膜透析和血液凈化治療等，機(jī)械通氣，全胃腸外營(yíng)養(yǎng),9,宿主因素－原發(fā)-環(huán)境因素,免疫功能正常個(gè)體，由于吸入大量真菌孢子超過(guò)機(jī)體抵抗力而發(fā)病，多見于肺隱球菌病，其次是侵襲性肺曲霉菌病,10,診斷依據(jù)－臨床依據(jù),1、發(fā)熱、咳嗽

4、和肺部體征經(jīng)抗生素治療無(wú)好 轉(zhuǎn)或出現(xiàn)新的發(fā)熱、咳嗽和肺部體征 2、影像學(xué)提示肺部病變經(jīng)抗生素治療無(wú)好轉(zhuǎn)或肺部出現(xiàn)新的非原發(fā)病的浸潤(rùn)影,11,提示侵襲性肺曲霉病的影像學(xué)征象,早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影和（或）楔形實(shí)變影、團(tuán)塊狀陰影，病灶周圍可有暈輪征(halo sign)； 數(shù)天后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月形空氣征(air-crescent sign)。,12,曲霉也可引起侵襲性支氣管感染 肺

5、部感染可通過(guò)血流引起全身播散,如肝脾、腦、腎,13,提示肺隱球菌病的影像學(xué)征象,免疫功能低下兒童，多見斑片狀或大片狀實(shí)變，單側(cè)或多側(cè)，與其他病原體肺炎難以區(qū)別； 免疫功能正常的兒童，多見結(jié)節(jié)狀陰影，單發(fā)或多發(fā)，常位于胸膜下，大小不一； 彌漫性類似粟粒陰影或間質(zhì)病變見于全身播散。 氣管支氣管旁淋巴結(jié)腫大者等較少見。,14,提示肺念珠菌病的影像學(xué)征象,結(jié)節(jié)實(shí)質(zhì)影和（或）大片狀實(shí)變，少有空洞形成。

6、 血行感染或由肺發(fā)生播散者，多呈彌漫粟粒狀陰影。,15,,念珠菌也可引起侵襲性支氣管感染 近來(lái)發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性念珠菌增多, 細(xì)菌或支原體引起的重癥肺炎繼發(fā) 肺部感染可通過(guò)血流引起全身播散,如肝脾、腎、腦、引起多發(fā)性膿腫,16,提示肺孢子菌肺炎的影像學(xué),雙肺磨玻璃陰影,17,診斷依據(jù)－微生物學(xué)證據(jù),有臨床診斷意義的微生物學(xué)檢查 有確診意義的微生物學(xué)檢查,18,有確診意義的微生物學(xué)證據(jù),（1）肺組織真菌培養(yǎng)陽(yáng)性；（2

7、）胸腔積液等無(wú)菌部位真菌培養(yǎng)陽(yáng)性；（3）血液真菌培養(yǎng)陽(yáng)性(曲霉和除馬尼菲青霉以外的青霉需除外污染)；（4）合格痰液或支氣管肺泡灌洗液發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體；（5）胸腔積液和血液直接鏡檢發(fā)現(xiàn)新生隱球菌。,19,有臨床診斷意義的微生物學(xué)證據(jù),（1）合格痰標(biāo)本直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，且培養(yǎng)連續(xù)2次以上分離到同種真菌；（2）支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽(yáng)性；（3）合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)新生隱

8、球菌；（4）血液標(biāo)本曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM）檢測(cè)連續(xù)2次吸光指數(shù)（I）值>0.8或單次I 值 >1.5；（5）血液標(biāo)本真菌細(xì)胞壁成分1,3-β-D葡聚糖抗原（G試驗(yàn)）連續(xù)2次陽(yáng)性；（6）血液或支氣管肺泡灌洗液隱球菌抗原陽(yáng)性。,20,G 試驗(yàn),1-3-β-D-Glucan 葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的細(xì)胞壁中，能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗(yàn)，此過(guò)程稱為G試驗(yàn)?？谘什磕钪榫』蛘婢ㄖ睪試驗(yàn)結(jié)果陰性隱球菌,毛

9、霉菌感染G試驗(yàn)假陰性,21,(1→3)-β-D-葡聚糖檢測(cè),假陽(yáng)性 沒(méi)有真菌感染的患者血液中也會(huì)出現(xiàn)β-D-葡聚糖： - 血液透析 - 使用血制品（白蛋白、丙球） - 使用含有葡聚糖的紗布臨床上陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)較晚使用某種抗生素是否會(huì)導(dǎo)致假陽(yáng)性？,22,G test,特點(diǎn)：在2小時(shí)內(nèi)可以得到結(jié)果，有利于快速診斷，但費(fèi)用較貴。假陽(yáng)性：應(yīng)用含內(nèi)毒素或葡聚糖的玻璃器皿、血液透析、輸入血漿成分、術(shù)中應(yīng)用明膠海

10、綿、輸入白蛋白或球蛋白等。陽(yáng)性結(jié)果不能確定是哪一種真菌感染，且不能檢測(cè)出新型隱球菌及接合菌感染，卡氏肺囊蟲病人結(jié)果可能為陽(yáng)性，曲霉球病人的標(biāo)本結(jié)果不一致。,23,GM test：,GM（半乳甘露聚糖）是真菌細(xì)胞壁的多糖成分，真菌在組織中生長(zhǎng)過(guò)程中將GM釋放入血，通過(guò)檢測(cè)GM抗原從而有助于診斷侵襲性曲霉菌感染。可對(duì)血清、支氣管灌洗液、尿液、腦脊液等標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，目前可應(yīng)用兩種技術(shù)，即乳膠顆粒凝聚試驗(yàn)和ELISA（后者更敏感）。,24,

11、影響GM檢測(cè)的因素,宿主曲霉菌疾病譜高?；颊叩闹委烥M的其它來(lái)源GM的循環(huán)動(dòng)力學(xué)抗GM抗體真菌曲霉菌種類？營(yíng)養(yǎng)情況GM釋放的動(dòng)力學(xué)？,策略采樣頻率標(biāo)本種類陽(yáng)性定義試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法Cut-off方法/實(shí)驗(yàn)室內(nèi)差異手工 vs 自動(dòng)化,25,假陽(yáng)性,同抗生素使用相關(guān)的假陽(yáng)性可能同新生兒腸道內(nèi)的菌群有交叉反應(yīng)（Bifidobacterium bifidum）實(shí)體器官移植,26,GM假陽(yáng)性,假陽(yáng)性：除了侵襲性

12、曲霉病外導(dǎo)致的GM檢測(cè)陽(yáng)性 - 食物 - 抗生素 - 其它真菌假陽(yáng)性：同其它分子表面的基團(tuán)的交叉反應(yīng) - 雙歧桿菌脂多糖 - 隱球菌,27,GM與β內(nèi)酰胺類抗生素,GM與哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林、青霉素V有交叉反應(yīng)交叉反應(yīng)方式：>2.0(65.7%)，0.

13、5-1.5(35.7%)，不定(14.3%),28,雙歧桿菌,交叉反應(yīng)：革蘭氏陽(yáng)性菌細(xì)胞壁上的脂多糖脂多糖含有β-1,5-呋喃半乳糖側(cè)鏈母乳喂養(yǎng)、含雙歧桿菌的制劑、肺炎鏈球菌,29,GM test,粘膜炎、細(xì)胞毒性化療藥物應(yīng)用均可能導(dǎo)致假陽(yáng)性；,30,GM test價(jià)值,動(dòng)態(tài)前瞻性監(jiān)測(cè)異體造血干細(xì)胞移植受體內(nèi)GM抗原血癥。陽(yáng)性及陰性預(yù)測(cè)值分別為94.4%和98.8%。發(fā)生侵襲性曲霉菌感染的病人中80%的病例GM抗原血癥陽(yáng)

14、性要先于影像學(xué)表現(xiàn)一周左右。,Use of circulating galactomannan screening for early diagnosis of invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients. J Infect Dis 2002;186:1297–1306.,,31,隱球菌抗原檢測(cè),隱球菌莢膜多糖抗原 采用乳膠

15、凝聚實(shí)驗(yàn) 可測(cè)定血液或支氣管肺泡灌洗液、腦脊液,32,隱球菌抗原檢測(cè),假陽(yáng)性極少，與類風(fēng)濕因子交叉假陰性與感染部位有關(guān) 單獨(dú)肺部，陽(yáng)性率低，約50% 血行播散時(shí)如腹腔、腦部病變陽(yáng)性率高，達(dá)到98%以上。,33,診斷依據(jù)-組織病理學(xué),存在真菌感染的病理改變，注意鑒別 發(fā)現(xiàn)菌絲或孢子等真菌成分***,34,組織病理學(xué)證據(jù),肺組織標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)真菌感染的病理改變以及菌絲或孢子等真菌成分。,3

16、5,診斷標(biāo)準(zhǔn),IPFI的分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷級(jí)別 宿主因素a 臨床證據(jù) 微生物學(xué) 組織病理 確診 ＋ ＋ ＋ ＋臨床診斷 ＋ ＋ ＋ － 擬診 ＋

17、 ＋ or ＋ －a:原發(fā)感染者可無(wú)宿主因素 注：①②③,,,36,注：①,兒童侵襲性肺真菌感染可以是原發(fā)性免疫缺陷病的首發(fā)表現(xiàn)，這時(shí)可無(wú)宿主高危因素，應(yīng)根據(jù)臨床特征考慮真菌感染的可能，并積極尋找微生物學(xué)、組織病理學(xué)證據(jù)以及免疫功能檢查,37,注： ②,痰標(biāo)本真菌培養(yǎng)陽(yáng)性率較低，懷疑真菌感染時(shí)，應(yīng)反復(fù)深吸合格標(biāo)本進(jìn)行真菌培養(yǎng)，有條件者，盡量進(jìn)行BALF真菌培養(yǎng),38,注： ③,念珠菌和

18、曲霉可引起侵襲性支氣管真菌感染，影像學(xué)主要表現(xiàn)為中央支氣管和細(xì)支氣管炎征象，如肺紋理增多，小葉中心性結(jié)節(jié)，樹芽征，細(xì)支氣管壁增厚、小斑片陰影,39,二 IPFI的治療,1.預(yù)防治療和目標(biāo)預(yù)防 2. 擬診治療（經(jīng)驗(yàn)治療） 3. 臨床診斷和確診治療,40,IPFIs的治療,1．一般預(yù)防：包括醫(yī)院感染控制技術(shù)措施和抗真菌藥物預(yù)防。目前兒科公認(rèn)的抗真菌藥物預(yù)防適應(yīng)證為：粒細(xì)胞減少的血液系統(tǒng)患兒、造血干細(xì)胞移植以及慢性肉芽腫患兒。

19、2．靶向預(yù)防：在高?；颊哳A(yù)防某種特定的真菌感染，如在血液腫瘤和艾滋病患者應(yīng)用甲氧芐啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）預(yù)防肺孢子菌肺炎。,41,IPFIs的治療,3．?dāng)M診治療：高危真菌感染患兒，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)提示真菌感染（擬診）時(shí)，在積極尋找病因同時(shí)，應(yīng)開始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。常用藥物為氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑以及卡泊芬凈。4.臨床診斷治療：即先發(fā)治療，患兒符合臨床診斷，其抗真菌治療已有較強(qiáng)的選擇性用藥指征。5．確診治療：即

20、靶向治療，針對(duì)確診患兒，應(yīng)依據(jù)真菌種類、藥敏結(jié)果、病情輕重以及患兒的耐受性選擇用藥。,42,肺念珠菌病的治療,病情較輕者或?qū)Ψ颠蛎舾姓?，首選氟康唑。 對(duì)耐氟康唑者或病情較重者（合并播散、繼發(fā)肺部念珠菌病、血流動(dòng)力學(xué)改變等），應(yīng)用兩性霉素B(除外季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌)，可聯(lián)合5 -氟胞嘧啶(5-FC)、或應(yīng)用卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑。 對(duì)于克柔和光滑念珠菌感染，如無(wú)藥物敏感試驗(yàn)的條件，原則上首選卡泊

21、芬凈、伏立康唑、兩性霉素B、伊曲康唑。,43,侵襲性肺曲霉病的治療,可選擇伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈、兩性霉素B，病情重者可聯(lián)合兩種抗真菌藥物治療。氟康唑?qū)Ψ吻垢腥緹o(wú)效。 兩性霉素B是治療侵襲性肺曲霉病的傳統(tǒng)藥物。目前認(rèn)為病情較重者，可首選伏立康唑?？ú捶覂暨m用于患者不能耐受其他藥物或其他藥物無(wú)效時(shí)的治療。,44,肺隱球菌病的治療,對(duì)于輕度感染或無(wú)免疫功能缺陷的患者首選氟康唑。 重癥患者或合并腦膜炎、腹腔隱球

22、菌病等或兒童存在免疫功能缺陷，可應(yīng)用兩性霉素B，并聯(lián)合5-FC，待病情好轉(zhuǎn)后改用氟康唑維持治療。,45,肺接合菌病的治療,目前惟一有效的治療是兩性霉素B, 或聯(lián)合5-FC使用。,46,肺孢子菌肺炎的治療,TMP-SMZ是首選藥物,療程2～3周。 卡泊芬凈對(duì)肺孢子菌肺炎有一定療效，可用于TMP-SMZ耐藥或重癥患者。,47,肺組織胞漿菌病,病情較輕者，可選用氟康唑、伊曲康唑等治療。 重癥患者首選兩性霉素B，有效后改用伊曲康唑

23、維持治療。也可用兩性霉素B全程治療。,48,不明病原治療,二性霉粟伏立康唑卡泊芬靜,49,三 附件,1.兒科應(yīng)用抗真菌藥物的劑量問(wèn)題2.治療患兒的用藥終點(diǎn),50,兒科應(yīng)用抗真菌藥物的劑量問(wèn)題,氟康唑新的抗真菌藥物，多數(shù)的說(shuō)明書沒(méi)有明確規(guī)范兒科的用藥劑量，有的還明確指出“尚無(wú)用于兒童的資料，除非用藥益處大于潛在危險(xiǎn)時(shí)，不得用于兒童”。以下所列部分藥物的劑量，是兒科臨床醫(yī)生為挽救患兒生命，在家屬簽署知情同意書后，經(jīng)臨床實(shí)踐

24、探索的經(jīng)驗(yàn)劑量,51,氟康唑,1.適應(yīng)癥：隱球菌和念珠菌屬（對(duì)光滑念珠菌為剤量依賴敏感，對(duì)克柔念珠菌無(wú)活性），對(duì)曲菌感染無(wú)效。2.本品在16 歲以下少年兒童體內(nèi)的血漿半衰期與成人不同，其他藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與成人相似，故對(duì)不同年齡兒童推薦劑量如下： ① >4 周的患兒：粘膜真菌感染： 3mg/kg.d，每日給藥一次；深部系統(tǒng)真菌感染： 6mg/kg.d，每日給藥一次；嚴(yán)重威脅生命的感染：12mg/kg.d，每日給藥一次 ②

25、 2－4 周的患兒：kg 體重劑量同上，每2 天給藥一次 ③ <2 周的患兒：kg 體重劑量同上，每3 天給藥一次,52,伊曲康唑,1. 適應(yīng)癥：曲菌病、念珠菌病、隱球菌病和組織胞漿菌病。對(duì)鐮刀霉菌活性低，毛霉菌無(wú)效2. 用法：6mg/kg.次，前2日每日2次，以后改為每日1次?？诜苿┟咳?5mg/ kg ，分2次服用,53,伏立康唑,適應(yīng)癥：曲菌病、念珠菌病，鐮刀霉菌病。對(duì)接合菌無(wú)活性2. 用法： 2－1

26、2歲 靜脈用7mg/kg.次 q12h；或第一天6mg/kgIV q12h,隨后4mg/kg IV q12h。口服小于40kg，100mg.次，q12h，大于40kg，200mg.次，q12h,54,卡泊芬凈,1. 適應(yīng)癥：念珠菌屬和曲霉菌屬。對(duì)隱球菌和鐮刀霉菌屬以及毛霉菌屬無(wú)活性。2. 兒童第一天3mg/kg.d，第二天后用1mg/ kg.d ,由于療效不理想，后改為2mg/kg.d 獲得了較好療效.或50 mg/m2.d.,55

27、,兩性霉素B及其脂質(zhì)復(fù)合物,兩性霉素B 0.5-1mg/kg.d 兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物（ABLC）3-5mg/kg.d,56,三 附件,1.兒科應(yīng)用抗真菌藥物的劑量問(wèn)題2.治療患兒的用藥終點(diǎn),57,附件-用藥終點(diǎn),療效判斷標(biāo)準(zhǔn)： 痊愈:感染癥狀和體征消失,X線胸片肺部病變完全消失,真菌鏡檢和培養(yǎng)均為陰性 有效:感染癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn), X線胸片肺部病變大部分或基本消失,真菌鏡檢陰性或可見少量破碎變性的菌體,真菌培

28、養(yǎng)陰性 無(wú)效:感染表現(xiàn)無(wú)好轉(zhuǎn)甚至惡化,胸片肺部病變未消失,真菌鏡檢和培養(yǎng)仍為陽(yáng)性,58,附件-用藥終點(diǎn),抗真菌治療的時(shí)間長(zhǎng)短，因病情而異，患真菌病的患兒一般均在免疫功能低下的情況下發(fā)病，給藥時(shí)間不宜過(guò)短，一般要6～12周，甚至更長(zhǎng)?？傊獙?duì)病情進(jìn)行綜合分析，要追蹤觀察，要個(gè)體化，不可千篇一律,59,,,yes,,yes,“Probable”IFD,Clinical evidence of IFD,Patient,Scheme