斯皮仁諾侵襲性肺部真菌感染信賴之選

1、伊曲康唑全面廣泛的抗菌譜,,( >75% 敏感； ≤50%敏感或不同結果； <5%敏感),抗真菌活性：,Modified after O’Brien et al, ASH Edu 2003,,,,常用抗真菌藥物抗菌譜比較,伊曲康唑有效覆蓋臨床常見致病真菌,伊曲康唑對念珠菌優(yōu)異的抗菌活性,國內研究：抗真菌藥物對念珠菌 MIC90結果(ug/ml)1,國外研究：抗真菌藥物對念珠菌 MIC90結

2、果(ug/ml)2,1、北京協(xié)和醫(yī)院2009年全院真菌體外藥敏統(tǒng)計2、Cuenca-Estrella M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Mar;50(3):917-21.,西班牙102所醫(yī)院2001-2006年間收集的1827株念珠菌體外培養(yǎng)，觀察不同藥物的抗真菌作用,協(xié)和醫(yī)院2009年327株念珠菌體外培養(yǎng)，觀察不同藥物的抗真菌作用；*克柔念因菌株數(shù)太少而未分析,伊曲康唑對新型隱

3、球菌優(yōu)異的抗菌活性,國內研究：抗真菌藥物對新型隱球菌 MIC結果1,國外研究：抗真菌藥物對新型隱球菌 MIC結果2,1、 2010年北京協(xié)和醫(yī)院抗真菌藥物MIC結果2、Chong HS, et al. J Clin Microbiol. 2010 Nov;48(11):4115-20.,7株新型隱球菌感染分離菌株體外培養(yǎng)，觀察常用抗真菌藥物對不同菌株的抑菌作用,協(xié)和醫(yī)院2010年15株新型隱球菌感染分離菌株體外培養(yǎng)，觀察常用抗真菌藥物

4、對不同菌株的抑菌作用,伊曲康唑對曲霉菌優(yōu)異的抗菌活性,美國19個移植中心258株移植后曲霉菌感染分離菌株，體外培養(yǎng)，觀察伊曲康唑及伏立康唑對不同菌株的抑菌作用,煙曲霉,黑曲霉,黃曲霉,土曲霉,Baddley JW, et al. J Clin Microbiol. 2009 Oct;47(10):3271-5.,伊曲康唑對曲霉菌體外藥敏維持較低MIC值,,,J Clin Microbiol. 2011 February; 49(2):

5、586–590.,全球60多個醫(yī)學中心，2001-2009年間1789株曲霉菌株體外培養(yǎng)，觀察抗真菌藥物對其抗菌活性變化,伊曲康唑對接合菌有較低MIC值,In vitro susceptibility for 217 isolates of zygomycetes,根霉菌屬,毛霉菌屬,Almyroudis NG, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Jul;51(7):2587-90.,根毛

6、霉屬,犁頭霉屬,2001-2007年間150株接合菌菌株體外培養(yǎng)，觀察抗真菌藥物對其抗菌活性的變化,伊曲康唑對地方性真菌優(yōu)異的抗菌活性,MFC ranges for antifungal agents against molds,多育賽多孢子菌,尖端賽多孢子菌,馬尼菲青霉菌,青霉菌,腐皮鐮刀菌,尖孢鐮刀菌,申克孢子絲菌,月狀彎孢菌,澳大利亞雙極霉,,Lass-Flörl C, et al. Antimicrob Agents

7、Chemother. 2008 Oct;52(10):3637-41.,,1996-2006年間21株深部組織地方真菌感染菌株體外培養(yǎng)，觀察抗真菌藥物對其抗菌活性變化,,廣譜：伊曲康唑全面廣泛的抗菌譜高效：伊曲康唑獨特的PK/PD特性伊曲康唑對侵襲性肺部真菌感染顯著療效,伊曲康唑 —廣譜高效的三唑類藥物,,伊曲康唑獨特的分子結構,1、Heykants J, et al. Mycoses. 1989;32 Suppl 1:67-8

8、7.2、Prentice AG, et al. J Antimicrob Chemother. 2005 Sep;56 Suppl 1:i17-i22.,,伊曲康唑體內藥代特點2：藥物親脂性強、易透胞膜組織穿透力強、分布廣泛組織結合力強、不易解離體內半衰期長、清除緩慢,伊曲康唑分子結構1,長側鏈結構，增強親脂性1,伊曲康唑與結構相關的藥代特點：分布廣、結合強、代謝慢,,組織濃度 vs. 血漿濃度比值,患者給予伊曲康唑200mg

9、口服，q.d.或b.i.d.，檢測血漿及組織濃度,伊曲康唑體內分布廣，組織濃度高,Heykants J, et al. In:Recent trends in the discovery, development and evaluation of antifungal agents.1987,P.223-249.,羥基伊曲康唑與伊曲康唑濃度疊加共同發(fā)揮抗菌作用,血漿濃度(ng/ml),用藥時間(天),11例患者，分別給予伊曲康唑10

10、0mg po bid d1-14，在第1、2、4、7、9、11、13、14、15天檢測血漿伊曲康唑及羥伊曲康唑濃度,Reynes J, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1997 Nov;41(11):2554-8.,,活性代謝物羥基伊曲康唑與伊曲康唑具有相同抗菌活性,達到抑菌效果菌株百分比(%),羥基伊曲康唑與伊曲康唑達到抑菌濃度的滴度差值,Odds FC, et al. J Antimicrob

11、 Chemother. 2000 Mar;45(3):371-3.,體外試驗，選取48個種屬的致病性真菌共1481株，分別給予不同濃度滴度的伊曲康唑及羥伊曲康唑，結果顯示伊曲康唑及羥伊曲康唑對90%菌株的IC50(半數(shù)抑菌濃度)其滴度差值在標準值±1個滴度范圍以內,伊曲康唑在肺部的藥物分布,1、改編自Kiem S, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Jan;52(1):24-36

12、.2、 Perfect JR, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1993 Apr;37(4):903-4.,伊曲康唑有效穿透毛細血管-肺泡屏障，分布于肺泡上皮襯液和巨噬細胞2伊曲康唑在巨噬細胞內藥物濃度聚積高于胞外2,代表伊曲康唑藥物分子,藥物通過血-肺泡屏障示意圖1,肺泡巨噬細胞是抵御曲霉菌感染的首要防線,1、 Dagenais TR, et al. Clin Microbiol Rev.

13、2009 Jul;22(3):447-65.2、Shoham S, et al. Br J Haematol. 2005 Jun;129(5):569-82.,識別孢子,結合孢子,偽足捕捉并內化真菌顆粒,,真菌孢子腫脹,肺泡巨噬細胞內活性氧中間產(chǎn)物殺傷孢子,,,,,巨噬細胞殺傷孢子示意圖1,巨噬細胞殺傷孢子流程圖2,巨噬細胞吞噬腫脹的真菌孢子，形成吞噬體，啟動免疫應答(巨噬細胞模式識別受體與真菌表面的病原體相關分子模式相互識別和作用)

14、巨噬細胞向吞噬體中注入過氧化物酶和其它各種殺菌因子，殺滅真菌孢子未被殺滅的真菌孢子出芽，穿出巨噬細胞,,,,,體內外試驗結果證明：伊曲康唑可在巨噬細胞內高濃度聚積，這種特性使其能夠協(xié)同巨噬細胞更好地殺滅真菌，有利于對呼吸系統(tǒng)真菌感染的治療1,2,,伊曲康唑在肺泡巨噬細胞內濃度顯著高于胞外,1、Perfect JR, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1993 Apr;37(4):903-4.2

15、、Conte JE Jr, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Oct;48(10):3823-7.,肺泡巨噬細胞體外培養(yǎng)后，置于1μg/ml伊曲康唑溶液中，37℃孵育60分鐘，期間檢測巨噬細胞內及胞外溶液伊曲康唑濃度，并做比值,體外試驗證實,體內試驗證實,肺泡細胞(單核巨噬細胞＞80%)內伊曲康唑濃度為細胞外的3.4倍2,26例健康志愿者，分別給予伊曲康唑200mg po bid 連用5天

16、，服用最后一劑后測量肺泡灌洗液、血漿、肺泡上皮細胞內伊曲康唑濃度,,巨噬細胞攝取伊曲康唑是非主動、不耗能的過程，攝取迅速大量；細胞內藥物濃度遠遠高于胞外1,伊曲康唑與羥基伊曲康唑在肺泡細胞保持高濃度,26例健康志愿者，分別給予伊曲康唑200mg po bid 連用5天，服用最后一劑后測量肺泡灌洗液、血漿、肺泡上皮細胞內伊曲康唑及羥伊曲康唑濃度1*伊曲康唑體內谷濃度保證在500ng/ml以上即可抑制絕大部分致病真菌的生長2-4,1、Co

17、nte JE Jr, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Oct;48(10):3823-7.2、 Glasmacher A, et al. Mycoses. 1999;42(11-12):591-600.3、 Glasmacher A, et al. Mycoses. 1999;42(7-8):443-51.4、Lee DG, et al. J Clin Pharm Ther. 20

18、09 Jun;34(3):337-44.,研究目的: 評價伊曲康唑序貫治療的藥代動力學,臨床療效和安全性牽頭中心: 法國Dijon大學附屬醫(yī)院血液科研究設計: 多中心,開放試驗患者入組: 31例有免疫受損基礎, 同時被診斷為侵襲性肺曲霉病的患者治療方法: 伊曲康唑靜脈劑型治療2周 序貫口服伊曲康唑12周,歐洲研究：斯皮仁諾序貫治療對侵襲性肺曲霉病患者的療效,Caillot, et al.

19、 Clinical Infectious Diseases 2001;33:e 83-90,,伊曲康唑序貫治療對侵襲性肺曲霉病療效顯著,確診14例，臨床診斷17例，給予伊曲康唑治療2周(200mg iv bid d1-2，200mg iv qd d3-14)序貫口服伊曲康唑12周(200mg bid),1、Caillot D, et al. Clin Infect Dis. 2001 Oct 15;33(8):e83-90.,伊曲康唑治

20、療IPA的總有效率達49%，有效＋病情穩(wěn)定：68％,病情進展或死亡32%,病情穩(wěn)定19%,完全緩解26%,部分緩解23%,國外研究,歐洲研究：斯皮仁諾對兩性霉素B治療無效IPA患者挽救治療,多中心（13個中心，澳大利亞、法國、英國、加拿大、希臘等）研究對象：入組31例免疫受損的侵襲性肺曲霉?。↖PA)患者，最后分析21例對兩性霉素B耐藥的IPA患者使用伊曲康唑的療效和安全性療效評價：在第 7、14 天，第8 周和 第14周末（或

21、者治療的最后一天或中性粒細胞減少最先發(fā)生的某一天）進行有效性檢測，包括IPA臨床癥狀、體征和胸部CT 變化伊曲康唑用法：2周靜脈，12周口服,Caillot D. Acta Haematol 2003;109:111-8,伊曲康唑序貫治療對兩性霉素B無效的侵襲性肺曲霉病療效顯著,確診10例，臨床診斷11例，給予伊曲康唑治療2周(200mg iv bid d1-2，200mg iv qd d3-14)序貫口服伊曲康唑12周(200mg

22、 bid),Caillot D, et al. Acta Haematol. 2003;109(3):111-8.,挽救治療總有效率達52.4%，有效＋病情穩(wěn)定：66.6％,有效52.4%,病情穩(wěn)定14.2%,無效33.4%,,研究目的:評價伊曲康唑注射液/口服液序貫治療侵襲性肺部真菌感染療效與安全性研究設計:上市后、開放、多中心（13家）臨床研究 患者入組: 納入2007.7-2009.1間60例病例，臨床診斷37例（61.67％

23、），確診23例（38.33％）治療方法:伊曲康唑劑量和給藥方法：標準給藥方案，2周靜脈，后2～4周口服液序貫治療,中國研究：斯皮仁諾序貫治療對侵襲性肺曲霉病患者的療效,Zhou Xin, et al. Chin Med J (Engl). 2011 Oct;124(20):3415-3419.,伊曲康唑序貫治療侵襲性肺真菌病療效顯著,伊曲康唑治療IPA的有效率(痊愈＋顯效)高達 61.7%,無效8.3%,進步30.0%,痊愈13.3

24、%,顯效48.4%,,60例2007.7-2009.1侵襲性肺真菌病的患者(確診23例，臨床診斷37例)；伊曲康唑治療2周(200mg iv bid d1-2，200mg ivqd d3-14)序貫口服伊曲康唑4周(100mg bid),Zhou Xin, et al. Chin Med J (Engl). 2011 Oct;124(20):3415-3419.,伊曲康唑臨床有效率隨治療時間延長而顯著增加,Zhou Xin, et al