斯皮仁諾侵襲性肺部真菌感染信賴之選

1、伊曲康唑全面廣泛的抗菌譜,,( >75% 敏感； ≤50%敏感或不同結(jié)果； <5%敏感),抗真菌活性：,Modified after O’Brien et al, ASH Edu 2003,,,,常用抗真菌藥物抗菌譜比較,伊曲康唑有效覆蓋臨床常見致病真菌,伊曲康唑?qū)δ钪榫鷥?yōu)異的抗菌活性,國(guó)內(nèi)研究：抗真菌藥物對(duì)念珠菌 MIC90結(jié)果(ug/ml)1,國(guó)外研究：抗真菌藥物對(duì)念珠菌 MIC90結(jié)

2、果(ug/ml)2,1、北京協(xié)和醫(yī)院2009年全院真菌體外藥敏統(tǒng)計(jì)2、Cuenca-Estrella M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Mar;50(3):917-21.,西班牙102所醫(yī)院2001-2006年間收集的1827株念珠菌體外培養(yǎng)，觀察不同藥物的抗真菌作用,協(xié)和醫(yī)院2009年327株念珠菌體外培養(yǎng)，觀察不同藥物的抗真菌作用；*克柔念因菌株數(shù)太少而未分析,伊曲康唑?qū)π滦碗[

3、球菌優(yōu)異的抗菌活性,國(guó)內(nèi)研究：抗真菌藥物對(duì)新型隱球菌 MIC結(jié)果1,國(guó)外研究：抗真菌藥物對(duì)新型隱球菌 MIC結(jié)果2,1、 2010年北京協(xié)和醫(yī)院抗真菌藥物MIC結(jié)果2、Chong HS, et al. J Clin Microbiol. 2010 Nov;48(11):4115-20.,7株新型隱球菌感染分離菌株體外培養(yǎng)，觀察常用抗真菌藥物對(duì)不同菌株的抑菌作用,協(xié)和醫(yī)院2010年15株新型隱球菌感染分離菌株體外培養(yǎng)，觀察常用抗真菌藥物

4、對(duì)不同菌株的抑菌作用,伊曲康唑?qū)η咕鷥?yōu)異的抗菌活性,美國(guó)19個(gè)移植中心258株移植后曲霉菌感染分離菌株，體外培養(yǎng)，觀察伊曲康唑及伏立康唑?qū)Σ煌甑囊志饔?煙曲霉,黑曲霉,黃曲霉,土曲霉,Baddley JW, et al. J Clin Microbiol. 2009 Oct;47(10):3271-5.,伊曲康唑?qū)η咕w外藥敏維持較低MIC值,,,J Clin Microbiol. 2011 February; 49(2):

5、586–590.,全球60多個(gè)醫(yī)學(xué)中心，2001-2009年間1789株曲霉菌株體外培養(yǎng)，觀察抗真菌藥物對(duì)其抗菌活性變化,伊曲康唑?qū)雍暇休^低MIC值,In vitro susceptibility for 217 isolates of zygomycetes,根霉菌屬,毛霉菌屬,Almyroudis NG, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Jul;51(7):2587-90.,根毛

6、霉屬,犁頭霉屬,2001-2007年間150株接合菌菌株體外培養(yǎng)，觀察抗真菌藥物對(duì)其抗菌活性的變化,伊曲康唑?qū)Φ胤叫哉婢鷥?yōu)異的抗菌活性,MFC ranges for antifungal agents against molds,多育賽多孢子菌,尖端賽多孢子菌,馬尼菲青霉菌,青霉菌,腐皮鐮刀菌,尖孢鐮刀菌,申克孢子絲菌,月狀彎孢菌,澳大利亞雙極霉,,Lass-Flörl C, et al. Antimicrob Agents

7、Chemother. 2008 Oct;52(10):3637-41.,,1996-2006年間21株深部組織地方真菌感染菌株體外培養(yǎng)，觀察抗真菌藥物對(duì)其抗菌活性變化,,廣譜：伊曲康唑全面廣泛的抗菌譜高效：伊曲康唑獨(dú)特的PK/PD特性伊曲康唑?qū)η忠u性肺部真菌感染顯著療效,伊曲康唑 —廣譜高效的三唑類藥物,,伊曲康唑獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu),1、Heykants J, et al. Mycoses. 1989;32 Suppl 1:67-8

8、7.2、Prentice AG, et al. J Antimicrob Chemother. 2005 Sep;56 Suppl 1:i17-i22.,,伊曲康唑體內(nèi)藥代特點(diǎn)2：藥物親脂性強(qiáng)、易透胞膜組織穿透力強(qiáng)、分布廣泛組織結(jié)合力強(qiáng)、不易解離體內(nèi)半衰期長(zhǎng)、清除緩慢,伊曲康唑分子結(jié)構(gòu)1,長(zhǎng)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)親脂性1,伊曲康唑與結(jié)構(gòu)相關(guān)的藥代特點(diǎn)：分布廣、結(jié)合強(qiáng)、代謝慢,,組織濃度 vs. 血漿濃度比值,患者給予伊曲康唑200mg

9、口服，q.d.或b.i.d.，檢測(cè)血漿及組織濃度,伊曲康唑體內(nèi)分布廣，組織濃度高,Heykants J, et al. In:Recent trends in the discovery, development and evaluation of antifungal agents.1987,P.223-249.,羥基伊曲康唑與伊曲康唑濃度疊加共同發(fā)揮抗菌作用,血漿濃度(ng/ml),用藥時(shí)間(天),11例患者，分別給予伊曲康唑10

10、0mg po bid d1-14，在第1、2、4、7、9、11、13、14、15天檢測(cè)血漿伊曲康唑及羥伊曲康唑濃度,Reynes J, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1997 Nov;41(11):2554-8.,,活性代謝物羥基伊曲康唑與伊曲康唑具有相同抗菌活性,達(dá)到抑菌效果菌株百分比(%),羥基伊曲康唑與伊曲康唑達(dá)到抑菌濃度的滴度差值,Odds FC, et al. J Antimicrob

11、 Chemother. 2000 Mar;45(3):371-3.,體外試驗(yàn)，選取48個(gè)種屬的致病性真菌共1481株，分別給予不同濃度滴度的伊曲康唑及羥伊曲康唑，結(jié)果顯示伊曲康唑及羥伊曲康唑?qū)?0%菌株的IC50(半數(shù)抑菌濃度)其滴度差值在標(biāo)準(zhǔn)值±1個(gè)滴度范圍以內(nèi),伊曲康唑在肺部的藥物分布,1、改編自Kiem S, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Jan;52(1):24-36

12、.2、 Perfect JR, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1993 Apr;37(4):903-4.,伊曲康唑有效穿透毛細(xì)血管-肺泡屏障，分布于肺泡上皮襯液和巨噬細(xì)胞2伊曲康唑在巨噬細(xì)胞內(nèi)藥物濃度聚積高于胞外2,代表伊曲康唑藥物分子,藥物通過(guò)血-肺泡屏障示意圖1,肺泡巨噬細(xì)胞是抵御曲霉菌感染的首要防線,1、 Dagenais TR, et al. Clin Microbiol Rev.

13、2009 Jul;22(3):447-65.2、Shoham S, et al. Br J Haematol. 2005 Jun;129(5):569-82.,識(shí)別孢子,結(jié)合孢子,偽足捕捉并內(nèi)化真菌顆粒,,真菌孢子腫脹,肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)活性氧中間產(chǎn)物殺傷孢子,,,,,巨噬細(xì)胞殺傷孢子示意圖1,巨噬細(xì)胞殺傷孢子流程圖2,巨噬細(xì)胞吞噬腫脹的真菌孢子，形成吞噬體，啟動(dòng)免疫應(yīng)答(巨噬細(xì)胞模式識(shí)別受體與真菌表面的病原體相關(guān)分子模式相互識(shí)別和作用)

14、巨噬細(xì)胞向吞噬體中注入過(guò)氧化物酶和其它各種殺菌因子，殺滅真菌孢子未被殺滅的真菌孢子出芽，穿出巨噬細(xì)胞,,,,,體內(nèi)外試驗(yàn)結(jié)果證明：伊曲康唑可在巨噬細(xì)胞內(nèi)高濃度聚積，這種特性使其能夠協(xié)同巨噬細(xì)胞更好地殺滅真菌，有利于對(duì)呼吸系統(tǒng)真菌感染的治療1,2,,伊曲康唑在肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)濃度顯著高于胞外,1、Perfect JR, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1993 Apr;37(4):903-4.2

15、、Conte JE Jr, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Oct;48(10):3823-7.,肺泡巨噬細(xì)胞體外培養(yǎng)后，置于1μg/ml伊曲康唑溶液中，37℃孵育60分鐘，期間檢測(cè)巨噬細(xì)胞內(nèi)及胞外溶液伊曲康唑濃度，并做比值,體外試驗(yàn)證實(shí),體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí),肺泡細(xì)胞(單核巨噬細(xì)胞＞80%)內(nèi)伊曲康唑濃度為細(xì)胞外的3.4倍2,26例健康志愿者，分別給予伊曲康唑200mg po bid 連用5天

16、，服用最后一劑后測(cè)量肺泡灌洗液、血漿、肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)伊曲康唑濃度,,巨噬細(xì)胞攝取伊曲康唑是非主動(dòng)、不耗能的過(guò)程，攝取迅速大量；細(xì)胞內(nèi)藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于胞外1,伊曲康唑與羥基伊曲康唑在肺泡細(xì)胞保持高濃度,26例健康志愿者，分別給予伊曲康唑200mg po bid 連用5天，服用最后一劑后測(cè)量肺泡灌洗液、血漿、肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)伊曲康唑及羥伊曲康唑濃度1*伊曲康唑體內(nèi)谷濃度保證在500ng/ml以上即可抑制絕大部分致病真菌的生長(zhǎng)2-4,1、Co

17、nte JE Jr, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Oct;48(10):3823-7.2、 Glasmacher A, et al. Mycoses. 1999;42(11-12):591-600.3、 Glasmacher A, et al. Mycoses. 1999;42(7-8):443-51.4、Lee DG, et al. J Clin Pharm Ther. 20

18、09 Jun;34(3):337-44.,研究目的: 評(píng)價(jià)伊曲康唑序貫治療的藥代動(dòng)力學(xué),臨床療效和安全性牽頭中心: 法國(guó)Dijon大學(xué)附屬醫(yī)院血液科研究設(shè)計(jì): 多中心,開放試驗(yàn)患者入組: 31例有免疫受損基礎(chǔ), 同時(shí)被診斷為侵襲性肺曲霉病的患者治療方法: 伊曲康唑靜脈劑型治療2周 序貫口服伊曲康唑12周,歐洲研究：斯皮仁諾序貫治療對(duì)侵襲性肺曲霉病患者的療效,Caillot, et al.

19、 Clinical Infectious Diseases 2001;33:e 83-90,,伊曲康唑序貫治療對(duì)侵襲性肺曲霉病療效顯著,確診14例，臨床診斷17例，給予伊曲康唑治療2周(200mg iv bid d1-2，200mg iv qd d3-14)序貫口服伊曲康唑12周(200mg bid),1、Caillot D, et al. Clin Infect Dis. 2001 Oct 15;33(8):e83-90.,伊曲康唑治

20、療IPA的總有效率達(dá)49%，有效＋病情穩(wěn)定：68％,病情進(jìn)展或死亡32%,病情穩(wěn)定19%,完全緩解26%,部分緩解23%,國(guó)外研究,歐洲研究：斯皮仁諾對(duì)兩性霉素B治療無(wú)效IPA患者挽救治療,多中心（13個(gè)中心，澳大利亞、法國(guó)、英國(guó)、加拿大、希臘等）研究對(duì)象：入組31例免疫受損的侵襲性肺曲霉?。↖PA)患者，最后分析21例對(duì)兩性霉素B耐藥的IPA患者使用伊曲康唑的療效和安全性療效評(píng)價(jià)：在第 7、14 天，第8 周和 第14周末（或

21、者治療的最后一天或中性粒細(xì)胞減少最先發(fā)生的某一天）進(jìn)行有效性檢測(cè)，包括IPA臨床癥狀、體征和胸部CT 變化伊曲康唑用法：2周靜脈，12周口服,Caillot D. Acta Haematol 2003;109:111-8,伊曲康唑序貫治療對(duì)兩性霉素B無(wú)效的侵襲性肺曲霉病療效顯著,確診10例，臨床診斷11例，給予伊曲康唑治療2周(200mg iv bid d1-2，200mg iv qd d3-14)序貫口服伊曲康唑12周(200mg

22、 bid),Caillot D, et al. Acta Haematol. 2003;109(3):111-8.,挽救治療總有效率達(dá)52.4%，有效＋病情穩(wěn)定：66.6％,有效52.4%,病情穩(wěn)定14.2%,無(wú)效33.4%,,研究目的:評(píng)價(jià)伊曲康唑注射液/口服液序貫治療侵襲性肺部真菌感染療效與安全性研究設(shè)計(jì):上市后、開放、多中心（13家）臨床研究 患者入組: 納入2007.7-2009.1間60例病例，臨床診斷37例（61.67％

23、），確診23例（38.33％）治療方法:伊曲康唑劑量和給藥方法：標(biāo)準(zhǔn)給藥方案，2周靜脈，后2～4周口服液序貫治療,中國(guó)研究：斯皮仁諾序貫治療對(duì)侵襲性肺曲霉病患者的療效,Zhou Xin, et al. Chin Med J (Engl). 2011 Oct;124(20):3415-3419.,伊曲康唑序貫治療侵襲性肺真菌病療效顯著,伊曲康唑治療IPA的有效率(痊愈＋顯效)高達(dá) 61.7%,無(wú)效8.3%,進(jìn)步30.0%,痊愈13.3

24、%,顯效48.4%,,60例2007.7-2009.1侵襲性肺真菌病的患者(確診23例，臨床診斷37例)；伊曲康唑治療2周(200mg iv bid d1-2，200mg ivqd d3-14)序貫口服伊曲康唑4周(100mg bid),Zhou Xin, et al. Chin Med J (Engl). 2011 Oct;124(20):3415-3419.,伊曲康唑臨床有效率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而顯著增加,Zhou Xin, et al