icu患者侵襲性真菌感染 于凱江

1、ICU患者侵襲性真菌感染,于凱江哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院,一、概述,在過去的幾十年中ICU患者IFI的發(fā)病率不斷增加，約占醫(yī)院獲得性感染的8～15% 其病原菌主要包括念珠菌和曲霉，念珠菌中白念珠菌是最常見的病原菌，但近年來非白念珠菌(如光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐漸增加,侵襲性曲霉感染的發(fā)生率亦在逐漸上升，占所有IFI的5.9%～12%。 ICU患者侵襲性真菌感染的病死率很高，侵襲性念珠菌感染的病

2、死率達30%～60%，侵襲性曲霉感染的病死率則更高,一、概述,美國醫(yī)院院內血流感染（BSL）： 對24,179 個病例的分析,Hilmar Wisplinghoff, et al.Clinical Infectious Diseases 2004; 39:309–17,Hilmar Wisplinghoff, et al.Clinical Infectious Diseases 2004; 39:309–17,念珠菌屬的分布和與之相關的

3、粗死亡率,近年來，非白色念珠菌的分離率有所上升,全球ARTEMIS Disk研究結果顯示：1997-2003年非白色念珠菌分離率有所升高,分離率(%),MA Pfaller, et al. J Clin Microbiology. 2005:5848-5859.,,非惡性腫瘤患者中侵襲性曲霉菌病的發(fā)生率,ICU收治1850例病例中127例確診/臨床診斷曲霉菌病,Meersseman et al. Am J Resp Crit Ca

4、re Med 2004;170:621-5,7%,主要影響嚴重免疫妥協的患者,患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤，癌癥，干細胞移植和實體器官 移植的患者 長時間中性粒細胞減少 免疫抑制治療 移植物抗宿主病 (GVHD) 及其治療,Vandewoude KH, Aspergillosis in the ICU - The new 21st century problem? Med Mycol. 2006 Sep;44

5、 Suppl:71-6.,TRANSNET,移植相關感染監(jiān)控網絡（Tranplant Associated Infection Survillance Network, TRANSNET)CDC發(fā)起，美國阿拉巴馬州立大學作為協作中心，包括全美25家移植中心起始時間2001年3月統(tǒng)計的實體臟器移植受者數目為16184例（54%），HSCT受者數目為13933例（46%）登記IFI病例數1941例,數據統(tǒng)計：2001年3月－2005

6、年9月30日,HSCT受者IFI的類型分布及病原體的分布,Pappas GP. 2005,SOT受者IFI的類型分布及病原體的分布,ICU患者侵襲性真菌感染的高危因素,免疫妥協 ICU患者的免疫狀態(tài) 免疫受損 免疫活性 ICU患者往往帶有多種插管，且消化道難以正常利用，較其他

7、病人具有更多生理屏障損害，因此使得正常定植的條件致病真菌，以及環(huán)境中的真菌易于侵入原本無菌的深部組織和血液。 ICU患者與其它科室的患者相比，最突出的特點是其解剖生理屏障完整性的破壞。,,① ICU患者病情危重且復雜② 侵入性監(jiān)測和治療手段的廣泛應用③ 應用廣譜抗菌藥物④ 常合并糖尿病、COPD、腫瘤等基礎疾?、?皮質激素和免疫抑制劑在臨床上的廣泛應用⑥ 器官移植的廣泛開展⑦ 腫瘤化療/放療、HIV感染

8、等導致患者免疫功能低下⑧ ICU診治手段不斷提高，使重癥患者生存時間和ICU住院時間延長,ICU患者IFI的高危因素主要包括,住院時間長 高敏感性 糖尿病 腎衰竭 血液透析 急性胰腺炎 廣譜抗生素的使用 中心靜脈導管 癌癥和化療 腸外營養(yǎng) 外科手術 移植 服用免疫抑制劑 多處念珠菌定植,ICU中發(fā)生侵襲性念珠菌病的危險因素,Luis Ostrosky-ZeichnerCrit

9、 Care Med 2006; 34:857–863,,ICU患者念珠菌血癥的高危因素,一項10年(1990-2000)的回顧性薈萃分析,患者比例(%),Charles PE et al. Intensive Care Med. 2003;29:2162-2169.,為什么 ？,近年來，有曲霉病在非中性粒細胞減少的危重患者中發(fā)病率增高的報道,隨著在ICU的住院時間延長，伴隨巨噬細胞的失活和細胞間應答方式的改變，危重患者顯示出免疫功能的

10、綜合降低 。 外周中性粒細胞的免疫功能被高血糖水平所影響。 皮質激素抑制中性粒細胞對曲霉菌菌絲的作用。,José Garnacho-Montero，Critical Care 2005, 9:R191-R199,名 稱,侵襲性真菌感染 (invasive fungal infections, IFI)侵襲性真菌病 ？(invasive fungal disease, IFD),學科不同,,重癥患者IFI

11、的診斷分3個級別：,二、診斷,,,,,確診,擬診,臨床診斷,由危險（宿主）因素、臨床特征、微生物學檢查、組織病理學四部分組成。組織病理學仍是診斷的“金標準”。,（1）深部組織感染： 正常本應無菌的深部組織經活檢或尸檢證實有真菌侵入性感染的組織學證據；或除泌尿系、呼吸道、副鼻竇外正常無菌的封閉體腔/器官中發(fā)現真菌感染的微生物學證據（培養(yǎng)或特殊染色）。 （2）真菌血癥： 血液真菌培養(yǎng)陽性，并排除污染，同時存在符合相關致病菌

12、感染的臨床癥狀和體征。 （3）導管相關性真菌血癥 對于深靜脈留置的導管行體外培養(yǎng)，當導管尖（長度5cm）半定量培養(yǎng)菌落計數>15CFU/ml,或定量培養(yǎng)菌落計數＞102 CFU/ml，且與外周血培養(yǎng)為同一致病菌，并除外其他部位的感染可確診。,1、確診,2、臨床診斷,3、擬 診,+,或,（1）危險（宿主）因素：,4、診斷IFI的參照標準,長期使用機械通氣、體內留置導管、全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療患者；持續(xù)中性粒細

13、胞減少癥患者；長期應用類固醇激素患者等。 器官移植患者、HIV感染患者、接受免疫抑制治療的腫瘤患者等。,（2）臨床特征①主要特征：存在相應部位感染的特殊影像學改變的證據。如侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學特征為: 早期胸膜下密度增高的結節(jié)實變影；光暈征（Halo sign）；新月形空氣征(air-crescent sign)；實變區(qū)域內出現空腔等。②次要特征：肺部感染、鼻和鼻竇感染、中樞神經系統(tǒng)感染的癥狀和體征等。,（

14、3）微生物學檢查：,所有標本應為新鮮、合格標本,（1）血液、胸腹水等無菌體液隱球菌抗原陽性； （2）血液、胸腹水等無菌體液直接鏡檢或細胞學檢查發(fā)現 隱球菌外的其他真菌（鏡檢發(fā)現隱球菌可確診）； （3）未留置尿管情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)酵母菌陽性或 尿檢見念珠菌管型； （4）直接導尿術獲得的尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性； （5）更換尿管前后兩次獲得的兩份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性,（6）氣道分泌物（包括經口、氣管插管、B

15、AL、PSB等手段獲取的標本）直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性； （7）經胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性； （8）經腦室引流管留取的標本直接鏡檢/細胞學檢查發(fā)現菌絲/孢子或培養(yǎng)陽性。 （9）血液標本半乳甘露聚糖抗原（GM）或β-1，3-D葡聚糖（G試驗）檢測連續(xù)兩次陽性。,曲霉病: 具有光暈征的結節(jié)是疾病早期的表現,Herbrecht R e

16、t al. N Engl J Med. 2002;347:408-415.,,結節(jié)和光暈征的病理表現,非中性粒細胞減少病人的特點,Cornillet A.CID Sept 2006.Vandewoude Crit Care 2006:Greene Clin Micro inf 2003.,曲霉病 “半乳甘露聚糖（GM）”實驗,半乳甘露聚糖（GM）是曲霉細胞壁上一種抗原 可以從血清、腦脊、胸水、BALF檢測到 檢測血清中的GM抗原（

17、IA活動時釋放入血） I 0.5,GM抗原陽性,1-3-β-D-葡聚糖檢測,1-3-β-D-葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的細胞壁中，能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗，此過程稱為G試驗。 應用范圍：曲霉菌、念珠菌、鐮刀霉、 毛孢子菌、 足分支菌 隱球菌、毛霉菌除外,因近年來，一些罕見的條件致病真菌也可引起深部感染，這就要求一種能迅速確定有無深部真菌感染的方法。 當檢測到標本中葡聚糖含量較高時，即刻予以系統(tǒng)治療，不

18、必等鑒定出種屬，否則會貽誤最佳治療時機。,缺點？優(yōu)點？,檢測1-3-β-D-葡聚糖只能提示有無真菌侵襲性感染，不能確定為何種真菌,ICU侵襲性真菌感染診斷的困境,病情復雜，臨床癥狀不典型 影像學表現特異性差 實驗室水平的限制 常不能進行活檢 部分機構沒有條件做血清學試驗,由于真菌感染的復雜性，目前多提倡分層治療，包括預防性治療、經驗性治療、搶先治療及目標性治療。,,,,,,三、治療,有關治療的基本問題,預后與真菌感染狀態(tài)

19、的關系,時間,,When？,起始抗真菌治療與念珠菌血癥預后的關系,134例念珠菌血癥,,Morrell et al. Antimicrob Ag Chemother 2005; 49:3640-3645,積極進行原發(fā)病治療 盡可能保護解剖生理屏障 減少不必要的侵入性操作 已經存在解剖生理屏障損傷或進行了必要的有創(chuàng) 操作后，應注意積極保護并盡早恢復屏障的完整 例如盡早拔除留置的導管，減少靜脈營養(yǎng)的應用

20、時間，早日轉化為腸內營養(yǎng)等。 加強對于ICU環(huán)境的監(jiān)控，進行分區(qū)管理，建設隔 離病房。,1.預防治療,（1）一般預防,嚴格執(zhí)行消毒隔離制度、無菌技術操作規(guī)程、探視 制度及洗手制度等，減少交叉感染的幾率。 在醫(yī)院消除所有環(huán)境來源，對病房、儀器等進行定 期嚴格的消毒，盡可能減少灰塵，避免污水存留。 加強病房的通風，高效粒子空氣過濾器（HEPA）和 層流（LAF）。 需對醫(yī)護人員及病人家屬加

21、強衛(wèi)生宣教力度，開展 醫(yī)院感染監(jiān)控，了解侵襲性真菌在當地的病種及其 流行狀況。,（1）一般預防,對于免疫功能抑制的重癥患者應該進行抗真菌藥物預防治療。,對于ICU中無免疫功能抑制的患者一般不進行抗真菌藥物預防治療。,靶向預防治療對于粒缺、移植的患者意義重大,Rex JH, Clinical Infectious Diseases.2001;32:1191-200.,（2）靶向預防,針對ICU患者真能從預防治療中獲

22、益嗎？,我們的問題——面對的人群不同,降低真菌感染發(fā)生率，是否改善預后有爭論； 存在耐藥、花費問題； 對沒有微生物證據的患者進行預防治療，無額外益處； 不支持對有危險因素的ICU患者均實施預防性治療； 需要大規(guī)模設計嚴謹的實驗來明確從預防用藥中獲益 最大的人群。,共識：,Intensive Care Med. 2002 Dec;28(12):1708-17 CCM 2005; 33:1928 –1935.

23、A meta-analysis CCM 2006; 34:1216. A meta-analysis. Intensive Care Med. 2005 Nov;31(11):1479-87. a meta-analysis.,針對的是擬診IFI的患者 爭論多、難掌握、很重要 ICU患者一旦感染IFI，則病情的危重度和高死亡率 使得經驗治療的地位極為重要 高危, 臨床表現, 但沒有真菌感染證據 存在高危因素的病人在進

24、入危險期時開始 - 長時間、嚴重的粒缺 - 持續(xù)不明原因的發(fā)熱，廣譜抗生素治療無效或起初有效但 3-7d后再發(fā)熱 - 侵襲性真菌感染不能被排除,2.經驗性治療,在廣譜抗生素治療中出現嚴重的進行性加重的低 氧血癥（在機械通氣，較高條件下），肺部影像 有較大的變化，應高度考慮真菌的感染，開始即 可選擇抗真菌譜廣，副作用小的抗真菌藥物。 要積極尋找病因 注意免疫功能變化 監(jiān)測臟器功能的變化：肝功能、腎功能、

25、特別是 腸功能 就目前國內的情況來看，正確的早期經驗性治療 是降低IFI死亡率的關鍵,2.經驗性治療,藥物的選擇:,個體化治療考慮可能的病原真菌患者預防用藥的種類藥物的抗菌譜、安全性和效價比等臟器功能危重程度，APACHE評分 local epidemiology其它，如CRRT時的藥物應用,2.經驗性治療,針對的是臨床診斷侵襲性真菌感染的患者。對有高危因素的患者開展連續(xù)監(jiān)測，包括每周2次胸部攝片、CT掃描、

26、真菌培養(yǎng)及真菌抗原檢測等。如發(fā)現陽性結果，立即開始抗真菌治療，即搶先治療。搶先治療藥物選擇可參考所檢測到的真菌種類而定。治療應足量、足療程，以免復發(fā)。,3.搶先治療,針對的是確診侵襲性真菌感染的患者。針對真菌種類進行特異性抗真菌治療。以獲得致病菌的藥敏結果為依據，采用有針對性的治療，也可適當根據經驗治療的療效結合藥敏結果來調整給藥。 藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。,4.目

27、標治療,真菌感染治療失敗的主要原因,診斷困難 臨床表現復雜、診斷手段滯后 治療延遲 病情進展迅速、抗真菌藥物有效控制需較長時間 有效藥物的選擇不當 劑量不足，療程不足,病情危重程度與念珠菌血癥的治療反應率,APACHE評分 ----?,Rex et al. Clin Infect Dis 2003; 36:1221-1228.,,5.器官功能障礙患者抗真菌藥物治療,ICU患者是IFI的高危人群

28、，且往往都存在多器官功能障礙或衰竭，而臨床常用的抗真菌藥幾乎都有肝腎毒性及其它毒副作用。 在抗真菌治療過程中，如何正確選擇和合理使用抗真菌藥物，盡可能的避免或減少器官損害。,ICU醫(yī)生必須面對的難題：,肝功能不全患者應用唑類藥物應密切監(jiān)測肝功能。轉氨酶輕度升高但無明顯肝功能不全的臨床表現時，可在密切監(jiān)測肝功能的基礎上繼續(xù)用藥；轉氨酶升高達正常5倍以上并出現肝功能不全的臨床表現時，應考慮停藥。,腎功能障礙或衰竭時藥物的選擇和劑量調整,

29、氟康唑：肌酐清除率>50ml/min，不需調整； <50ml/min，劑量減半。 伊曲康唑：肌酐清除率<30ml/min時，不推薦靜脈給藥。 伏立康唑：肌酐清除率<50ml/min時，不推薦靜脈給藥。 卡泊芬凈：腎功能障礙患者無需調整劑量。,血液透析和血液濾過時抗真菌藥物劑量的調整,,,表1 CVVH、CVVHD及CVVHDF時抗真菌藥物劑量調整,注：CVVH、C