icu患者侵襲性真菌感染 于凱江

1、ICU患者侵襲性真菌感染,于凱江哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院,一、概述,在過去的幾十年中ICU患者IFI的發(fā)病率不斷增加，約占醫(yī)院獲得性感染的8～15% 其病原菌主要包括念珠菌和曲霉，念珠菌中白念珠菌是最常見的病原菌，但近年來非白念珠菌(如光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐漸增加,侵襲性曲霉感染的發(fā)生率亦在逐漸上升，占所有IFI的5.9%～12%。 ICU患者侵襲性真菌感染的病死率很高，侵襲性念珠菌感染的病

2、死率達(dá)30%～60%，侵襲性曲霉感染的病死率則更高,一、概述,美國(guó)醫(yī)院院內(nèi)血流感染（BSL）： 對(duì)24,179 個(gè)病例的分析,Hilmar Wisplinghoff, et al.Clinical Infectious Diseases 2004; 39:309–17,Hilmar Wisplinghoff, et al.Clinical Infectious Diseases 2004; 39:309–17,念珠菌屬的分布和與之相關(guān)的

3、粗死亡率,近年來，非白色念珠菌的分離率有所上升,全球ARTEMIS Disk研究結(jié)果顯示：1997-2003年非白色念珠菌分離率有所升高,分離率(%),MA Pfaller, et al. J Clin Microbiology. 2005:5848-5859.,,非惡性腫瘤患者中侵襲性曲霉菌病的發(fā)生率,ICU收治1850例病例中127例確診/臨床診斷曲霉菌病,Meersseman et al. Am J Resp Crit Ca

4、re Med 2004;170:621-5,7%,主要影響嚴(yán)重免疫妥協(xié)的患者,患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤，癌癥，干細(xì)胞移植和實(shí)體器官 移植的患者 長(zhǎng)時(shí)間中性粒細(xì)胞減少 免疫抑制治療 移植物抗宿主病 (GVHD) 及其治療,Vandewoude KH, Aspergillosis in the ICU - The new 21st century problem? Med Mycol. 2006 Sep;44

5、 Suppl:71-6.,TRANSNET,移植相關(guān)感染監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)（Tranplant Associated Infection Survillance Network, TRANSNET)CDC發(fā)起，美國(guó)阿拉巴馬州立大學(xué)作為協(xié)作中心，包括全美25家移植中心起始時(shí)間2001年3月統(tǒng)計(jì)的實(shí)體臟器移植受者數(shù)目為16184例（54%），HSCT受者數(shù)目為13933例（46%）登記IFI病例數(shù)1941例,數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：2001年3月－2005

6、年9月30日,HSCT受者IFI的類型分布及病原體的分布,Pappas GP. 2005,SOT受者IFI的類型分布及病原體的分布,ICU患者侵襲性真菌感染的高危因素,免疫妥協(xié) ICU患者的免疫狀態(tài) 免疫受損 免疫活性 ICU患者往往帶有多種插管，且消化道難以正常利用，較其他

7、病人具有更多生理屏障損害，因此使得正常定植的條件致病真菌，以及環(huán)境中的真菌易于侵入原本無菌的深部組織和血液。 ICU患者與其它科室的患者相比，最突出的特點(diǎn)是其解剖生理屏障完整性的破壞。,,① ICU患者病情危重且復(fù)雜② 侵入性監(jiān)測(cè)和治療手段的廣泛應(yīng)用③ 應(yīng)用廣譜抗菌藥物④ 常合并糖尿病、COPD、腫瘤等基礎(chǔ)疾?、?皮質(zhì)激素和免疫抑制劑在臨床上的廣泛應(yīng)用⑥ 器官移植的廣泛開展⑦ 腫瘤化療/放療、HIV感染

8、等導(dǎo)致患者免疫功能低下⑧ ICU診治手段不斷提高，使重癥患者生存時(shí)間和ICU住院時(shí)間延長(zhǎng),ICU患者IFI的高危因素主要包括,住院時(shí)間長(zhǎng) 高敏感性 糖尿病 腎衰竭 血液透析 急性胰腺炎 廣譜抗生素的使用 中心靜脈導(dǎo)管 癌癥和化療 腸外營(yíng)養(yǎng) 外科手術(shù) 移植 服用免疫抑制劑 多處念珠菌定植,ICU中發(fā)生侵襲性念珠菌病的危險(xiǎn)因素,Luis Ostrosky-ZeichnerCrit

9、 Care Med 2006; 34:857–863,,ICU患者念珠菌血癥的高危因素,一項(xiàng)10年(1990-2000)的回顧性薈萃分析,患者比例(%),Charles PE et al. Intensive Care Med. 2003;29:2162-2169.,為什么 ？,近年來，有曲霉病在非中性粒細(xì)胞減少的危重患者中發(fā)病率增高的報(bào)道,隨著在ICU的住院時(shí)間延長(zhǎng)，伴隨巨噬細(xì)胞的失活和細(xì)胞間應(yīng)答方式的改變，危重患者顯示出免疫功能的

10、綜合降低 。 外周中性粒細(xì)胞的免疫功能被高血糖水平所影響。 皮質(zhì)激素抑制中性粒細(xì)胞對(duì)曲霉菌菌絲的作用。,José Garnacho-Montero，Critical Care 2005, 9:R191-R199,名 稱,侵襲性真菌感染 (invasive fungal infections, IFI)侵襲性真菌病 ？(invasive fungal disease, IFD),學(xué)科不同,,重癥患者IFI

11、的診斷分3個(gè)級(jí)別：,二、診斷,,,,,確診,擬診,臨床診斷,由危險(xiǎn)（宿主）因素、臨床特征、微生物學(xué)檢查、組織病理學(xué)四部分組成。組織病理學(xué)仍是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。,（1）深部組織感染： 正常本應(yīng)無菌的深部組織經(jīng)活檢或尸檢證實(shí)有真菌侵入性感染的組織學(xué)證據(jù)；或除泌尿系、呼吸道、副鼻竇外正常無菌的封閉體腔/器官中發(fā)現(xiàn)真菌感染的微生物學(xué)證據(jù)（培養(yǎng)或特殊染色）。 （2）真菌血癥： 血液真菌培養(yǎng)陽(yáng)性，并排除污染，同時(shí)存在符合相關(guān)致病菌

12、感染的臨床癥狀和體征。 （3）導(dǎo)管相關(guān)性真菌血癥 對(duì)于深靜脈留置的導(dǎo)管行體外培養(yǎng)，當(dāng)導(dǎo)管尖（長(zhǎng)度5cm）半定量培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)>15CFU/ml,或定量培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)＞102 CFU/ml，且與外周血培養(yǎng)為同一致病菌，并除外其他部位的感染可確診。,1、確診,2、臨床診斷,3、擬 診,+,或,（1）危險(xiǎn)（宿主）因素：,4、診斷IFI的參照標(biāo)準(zhǔn),長(zhǎng)期使用機(jī)械通氣、體內(nèi)留置導(dǎo)管、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和長(zhǎng)期使用廣譜抗生素治療患者；持續(xù)中性粒細(xì)

13、胞減少癥患者；長(zhǎng)期應(yīng)用類固醇激素患者等。 器官移植患者、HIV感染患者、接受免疫抑制治療的腫瘤患者等。,（2）臨床特征①主要特征：存在相應(yīng)部位感染的特殊影像學(xué)改變的證據(jù)。如侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學(xué)特征為: 早期胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影；光暈征（Halo sign）；新月形空氣征(air-crescent sign)；實(shí)變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔等。②次要特征：肺部感染、鼻和鼻竇感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的癥狀和體征等。,（

14、3）微生物學(xué)檢查：,所有標(biāo)本應(yīng)為新鮮、合格標(biāo)本,（1）血液、胸腹水等無菌體液隱球菌抗原陽(yáng)性； （2）血液、胸腹水等無菌體液直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn) 隱球菌外的其他真菌（鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌可確診）； （3）未留置尿管情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)酵母菌陽(yáng)性或 尿檢見念珠菌管型； （4）直接導(dǎo)尿術(shù)獲得的尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽(yáng)性； （5）更換尿管前后兩次獲得的兩份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽(yáng)性,（6）氣道分泌物（包括經(jīng)口、氣管插管、B

15、AL、PSB等手段獲取的標(biāo)本）直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽(yáng)性； （7）經(jīng)胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽(yáng)性； （8）經(jīng)腦室引流管留取的標(biāo)本直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或培養(yǎng)陽(yáng)性。 （9）血液標(biāo)本半乳甘露聚糖抗原（GM）或β-1，3-D葡聚糖（G試驗(yàn)）檢測(cè)連續(xù)兩次陽(yáng)性。,曲霉病: 具有光暈征的結(jié)節(jié)是疾病早期的表現(xiàn),Herbrecht R e

16、t al. N Engl J Med. 2002;347:408-415.,,結(jié)節(jié)和光暈征的病理表現(xiàn),非中性粒細(xì)胞減少病人的特點(diǎn),Cornillet A.CID Sept 2006.Vandewoude Crit Care 2006:Greene Clin Micro inf 2003.,曲霉病 “半乳甘露聚糖（GM）”實(shí)驗(yàn),半乳甘露聚糖（GM）是曲霉細(xì)胞壁上一種抗原 可以從血清、腦脊、胸水、BALF檢測(cè)到 檢測(cè)血清中的GM抗原（

17、IA活動(dòng)時(shí)釋放入血） I 0.5,GM抗原陽(yáng)性,1-3-β-D-葡聚糖檢測(cè),1-3-β-D-葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的細(xì)胞壁中，能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗(yàn)，此過程稱為G試驗(yàn)。 應(yīng)用范圍：曲霉菌、念珠菌、鐮刀霉、 毛孢子菌、 足分支菌 隱球菌、毛霉菌除外,因近年來，一些罕見的條件致病真菌也可引起深部感染，這就要求一種能迅速確定有無深部真菌感染的方法。 當(dāng)檢測(cè)到標(biāo)本中葡聚糖含量較高時(shí)，即刻予以系統(tǒng)治療，不

18、必等鑒定出種屬，否則會(huì)貽誤最佳治療時(shí)機(jī)。,缺點(diǎn)？?jī)?yōu)點(diǎn)？,檢測(cè)1-3-β-D-葡聚糖只能提示有無真菌侵襲性感染，不能確定為何種真菌,ICU侵襲性真菌感染診斷的困境,病情復(fù)雜，臨床癥狀不典型 影像學(xué)表現(xiàn)特異性差 實(shí)驗(yàn)室水平的限制 常不能進(jìn)行活檢 部分機(jī)構(gòu)沒有條件做血清學(xué)試驗(yàn),由于真菌感染的復(fù)雜性，目前多提倡分層治療，包括預(yù)防性治療、經(jīng)驗(yàn)性治療、搶先治療及目標(biāo)性治療。,,,,,,三、治療,有關(guān)治療的基本問題,預(yù)后與真菌感染狀態(tài)

19、的關(guān)系,時(shí)間,,When？,起始抗真菌治療與念珠菌血癥預(yù)后的關(guān)系,134例念珠菌血癥,,Morrell et al. Antimicrob Ag Chemother 2005; 49:3640-3645,積極進(jìn)行原發(fā)病治療 盡可能保護(hù)解剖生理屏障 減少不必要的侵入性操作 已經(jīng)存在解剖生理屏障損傷或進(jìn)行了必要的有創(chuàng) 操作后，應(yīng)注意積極保護(hù)并盡早恢復(fù)屏障的完整 例如盡早拔除留置的導(dǎo)管，減少靜脈營(yíng)養(yǎng)的應(yīng)用

20、時(shí)間，早日轉(zhuǎn)化為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等。 加強(qiáng)對(duì)于ICU環(huán)境的監(jiān)控，進(jìn)行分區(qū)管理，建設(shè)隔 離病房。,1.預(yù)防治療,（1）一般預(yù)防,嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度、無菌技術(shù)操作規(guī)程、探視 制度及洗手制度等，減少交叉感染的幾率。 在醫(yī)院消除所有環(huán)境來源，對(duì)病房、儀器等進(jìn)行定 期嚴(yán)格的消毒，盡可能減少灰塵，避免污水存留。 加強(qiáng)病房的通風(fēng)，高效粒子空氣過濾器（HEPA）和 層流（LAF）。 需對(duì)醫(yī)護(hù)人員及病人家屬加

21、強(qiáng)衛(wèi)生宣教力度，開展 醫(yī)院感染監(jiān)控，了解侵襲性真菌在當(dāng)?shù)氐牟》N及其 流行狀況。,（1）一般預(yù)防,對(duì)于免疫功能抑制的重癥患者應(yīng)該進(jìn)行抗真菌藥物預(yù)防治療。,對(duì)于ICU中無免疫功能抑制的患者一般不進(jìn)行抗真菌藥物預(yù)防治療。,靶向預(yù)防治療對(duì)于粒缺、移植的患者意義重大,Rex JH, Clinical Infectious Diseases.2001;32:1191-200.,（2）靶向預(yù)防,針對(duì)ICU患者真能從預(yù)防治療中獲

22、益嗎？,我們的問題——面對(duì)的人群不同,降低真菌感染發(fā)生率，是否改善預(yù)后有爭(zhēng)論； 存在耐藥、花費(fèi)問題； 對(duì)沒有微生物證據(jù)的患者進(jìn)行預(yù)防治療，無額外益處； 不支持對(duì)有危險(xiǎn)因素的ICU患者均實(shí)施預(yù)防性治療； 需要大規(guī)模設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)來明確從預(yù)防用藥中獲益 最大的人群。,共識(shí)：,Intensive Care Med. 2002 Dec;28(12):1708-17 CCM 2005; 33:1928 –1935.

23、A meta-analysis CCM 2006; 34:1216. A meta-analysis. Intensive Care Med. 2005 Nov;31(11):1479-87. a meta-analysis.,針對(duì)的是擬診IFI的患者 爭(zhēng)論多、難掌握、很重要 ICU患者一旦感染IFI，則病情的危重度和高死亡率 使得經(jīng)驗(yàn)治療的地位極為重要 高危, 臨床表現(xiàn), 但沒有真菌感染證據(jù) 存在高危因素的病人在進(jìn)

24、入危險(xiǎn)期時(shí)開始 - 長(zhǎng)時(shí)間、嚴(yán)重的粒缺 - 持續(xù)不明原因的發(fā)熱，廣譜抗生素治療無效或起初有效但 3-7d后再發(fā)熱 - 侵襲性真菌感染不能被排除,2.經(jīng)驗(yàn)性治療,在廣譜抗生素治療中出現(xiàn)嚴(yán)重的進(jìn)行性加重的低 氧血癥（在機(jī)械通氣，較高條件下），肺部影像 有較大的變化，應(yīng)高度考慮真菌的感染，開始即 可選擇抗真菌譜廣，副作用小的抗真菌藥物。 要積極尋找病因 注意免疫功能變化 監(jiān)測(cè)臟器功能的變化：肝功能、腎功能、

25、特別是 腸功能 就目前國(guó)內(nèi)的情況來看，正確的早期經(jīng)驗(yàn)性治療 是降低IFI死亡率的關(guān)鍵,2.經(jīng)驗(yàn)性治療,藥物的選擇:,個(gè)體化治療考慮可能的病原真菌患者預(yù)防用藥的種類藥物的抗菌譜、安全性和效價(jià)比等臟器功能危重程度，APACHE評(píng)分 local epidemiology其它，如CRRT時(shí)的藥物應(yīng)用,2.經(jīng)驗(yàn)性治療,針對(duì)的是臨床診斷侵襲性真菌感染的患者。對(duì)有高危因素的患者開展連續(xù)監(jiān)測(cè)，包括每周2次胸部攝片、CT掃描、

26、真菌培養(yǎng)及真菌抗原檢測(cè)等。如發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，立即開始抗真菌治療，即搶先治療。搶先治療藥物選擇可參考所檢測(cè)到的真菌種類而定。治療應(yīng)足量、足療程，以免復(fù)發(fā)。,3.搶先治療,針對(duì)的是確診侵襲性真菌感染的患者。針對(duì)真菌種類進(jìn)行特異性抗真菌治療。以獲得致病菌的藥敏結(jié)果為依據(jù)，采用有針對(duì)性的治療，也可適當(dāng)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療的療效結(jié)合藥敏結(jié)果來調(diào)整給藥。 藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點(diǎn)、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。,4.目

27、標(biāo)治療,真菌感染治療失敗的主要原因,診斷困難 臨床表現(xiàn)復(fù)雜、診斷手段滯后 治療延遲 病情進(jìn)展迅速、抗真菌藥物有效控制需較長(zhǎng)時(shí)間 有效藥物的選擇不當(dāng) 劑量不足，療程不足,病情危重程度與念珠菌血癥的治療反應(yīng)率,APACHE評(píng)分 ----?,Rex et al. Clin Infect Dis 2003; 36:1221-1228.,,5.器官功能障礙患者抗真菌藥物治療,ICU患者是IFI的高危人群

28、，且往往都存在多器官功能障礙或衰竭，而臨床常用的抗真菌藥幾乎都有肝腎毒性及其它毒副作用。 在抗真菌治療過程中，如何正確選擇和合理使用抗真菌藥物，盡可能的避免或減少器官損害。,ICU醫(yī)生必須面對(duì)的難題：,肝功能不全患者應(yīng)用唑類藥物應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能。轉(zhuǎn)氨酶輕度升高但無明顯肝功能不全的臨床表現(xiàn)時(shí)，可在密切監(jiān)測(cè)肝功能的基礎(chǔ)上繼續(xù)用藥；轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常5倍以上并出現(xiàn)肝功能不全的臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮停藥。,腎功能障礙或衰竭時(shí)藥物的選擇和劑量調(diào)整,

29、氟康唑：肌酐清除率>50ml/min，不需調(diào)整； <50ml/min，劑量減半。 伊曲康唑：肌酐清除率<30ml/min時(shí)，不推薦靜脈給藥。 伏立康唑：肌酐清除率<50ml/min時(shí)，不推薦靜脈給藥。 卡泊芬凈：腎功能障礙患者無需調(diào)整劑量。,血液透析和血液濾過時(shí)抗真菌藥物劑量的調(diào)整,,,表1 CVVH、CVVHD及CVVHDF時(shí)抗真菌藥物劑量調(diào)整,注：CVVH、C