侵襲性真菌感染的現(xiàn)狀與臨床需求

1、侵襲性真菌感染的現(xiàn)狀與臨床需求,,流行病學(xué),Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010; 36(1): 1–53,2004-2008年間美國IFI病原體分布(%),*其它酵母包括6例馬拉色菌屬 ，26例肺孢子菌，12例紅酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支頂孢菌,9例交鏈孢霉,3例雙極孢菌，53例鐮刀霉，10例擬青霉菌,13例賽多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例

2、白色簇孢霉,念珠菌和曲霉是侵襲性真菌感染最主要的病原體,Hilmar W, et al. CID 2004; 39:309–17,,病原菌,10000例入院患者中的BSL病例,BSL比例,總數(shù),ICU病房,非ICU病房,粗死亡率%,金黃色葡萄球菌b,腸球菌屬c,念珠菌屬c,非ICU病房,大腸埃希菌,克雷伯菌屬,銅綠假單胞菌,腸桿菌屬,沙門菌屬,包氏不動(dòng)桿菌,總數(shù),ICU病房,ICU病房患者與非ICU病房患者相比P<0.05,在

3、非中性粒細(xì)胞減少患者中更常見,在中性粒細(xì)胞減少患者中更常見,凝固酶陰性葡萄球菌,美國醫(yī)院院內(nèi)血流感染（BSL）： 對(duì)24,179 個(gè)病例的分析,侵襲性念珠菌感染：高發(fā)病率和病死率,時(shí)間：2009.11.1- 2011.4.30，18個(gè)月期間共收集符合確診的侵襲性念珠菌感染 306 例。306例確診ICI 患者, 95%患者以念珠菌血癥為唯一的診斷依據(jù)。,非白念>50%,單純白念40.2%,同時(shí)感染白念和非白念,其他不詳,非白念

4、株菌的菌株數(shù),,,侵襲性念珠菌感染：非白念感染超過白念,中國重癥患者侵襲性念珠菌感染的多中心前瞻性觀察研究--CHINA SCAN,Liu et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Jul;68(7):1660-8.,,CID 2004; 39:309–17,對(duì)1890例念珠菌血流感染的回顧性研究,非白念感染死亡率相對(duì)較高,Pfaller MA, J Clin Microbiol. 2010 Apr;48

5、(4):1366-77,N=1,782,N=3,550,N=629,N=431,N=3,889,抗真菌藥物體外敏感性：唑類交叉耐藥需引起注意,1997-2007年ARTEMIS全球念珠菌監(jiān)測結(jié)果：唑類交叉耐藥,曲霉感染流行病學(xué),IA在特定人群中發(fā)病率高，分布規(guī)律與其危險(xiǎn)因素相關(guān)?；颊叽炙劳雎矢摺?Cornet. Journal of Hospital Infection. 2002,曲霉唑類耐藥菌比例有所上升,Year,% R,N,

6、Snelders et al. PLoS Medicine. 2008;5:e219.,L98H (TR) was the dominant resistance mechanismIsolates genetically distinct but clustered.,小 結(jié),念珠菌和曲霉是深部真菌感染中最常見的病原體，發(fā)病率和病死率高念珠菌感染：非白念感染超過白念，唑類耐藥及交叉耐藥問題是目前臨床遇到的巨大挑戰(zhàn)曲霉感染

7、：在特定人群中發(fā)病率高（如血液病患者），有耐藥菌株出現(xiàn),診斷與治療,真菌感染診治現(xiàn)狀嚴(yán)峻臨床需倍加重視,,二高院內(nèi)感染率死亡率,,二低 臨床診斷率實(shí)驗(yàn)室診斷率,,一快病情惡化快速,,一慢>95%治療延遲,真 菌感 染,-12-,Clin Infect Dis. 2004;39:309-17.中華內(nèi)科雜志.2010;49(5):451-4.BMC Infect Dis. 2010;10:150.,侵襲性真菌感染治療

8、策略,中華內(nèi)科雜志2013年8月第52卷第8期,經(jīng)驗(yàn)性治療是標(biāo)準(zhǔn)抗真菌治療,2007年首屆ECIL專家抗真菌治療管理指南推薦,EJC Suppl. 2007;5(2):32-42.,-14-,97%,97%的專家認(rèn)為:經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療是標(biāo)準(zhǔn)治療方法,開始抗真菌治療的中位時(shí)間(d),首次發(fā)熱的患者,再次/反復(fù)發(fā)熱的患者,(1-8.5d),(3-8.5d),3d,5d,起始抗真菌治療的中位時(shí)間為3-5天,抗真菌藥物概覽,抗真菌藥物的

9、發(fā)展歷程 ── 多烯類時(shí)代,,1962年 灰黃霉素 ── 首個(gè)核苷類藥物上市,1964年 制霉菌素 ── 首個(gè)多烯類藥物上市,,,1966年 兩性霉素B,,,1971年 氟胞嘧啶,1974年 咪康唑,,1960,1970,1980,1990,2000,2010,,明顯的腎毒性限制了兩性霉素B的應(yīng)用,-16-,曾作為治療“金標(biāo)準(zhǔn)”,http://db.dxy.cn/fda/index.php,抗真菌藥物的發(fā)展歷程 ── 唑類時(shí)代,,

10、1962年 灰黃霉素 ── 首個(gè)核苷類藥物上市,1964年 制霉菌素 ── 首個(gè)多烯類藥物上市,,,1966年 兩性霉素B,,,1971年 氟胞嘧啶,1988年 脂質(zhì)體兩性霉素B,,1974年 咪康唑 ── 首個(gè)唑類藥物上市,,1960,1970,1980,1990,2000,2010,,1990年 氟康唑,,1992年 伊曲康唑,,唑類廣泛用于真菌的防治,-17-,http://db.dxy.cn/fda/index.php,,,2

11、009 IDSA指南唑類作為經(jīng)驗(yàn)性治療的相關(guān)規(guī)定,2009 IDSA指南,-18-,Am J Med. 2012;125(1 Suppl):S3-13.Crit Care Med 2009;37:1612-8. Clin Infect Dis. 2009;48(5):503-35.,2009 IDSA指南強(qiáng)調(diào)：曾接受唑類作為預(yù)防治療的患者，不應(yīng)使用唑類作為經(jīng)驗(yàn)性治療(B-Ⅱ),唑類藥物耐藥率逐年升高,唑類藥物之間存在嚴(yán)重交叉

12、耐藥,臨床急切期待理想的新型抗真菌藥物,藥物相互作用小,耐藥性小,-19-,理想的抗真菌藥物,,卡泊芬凈開啟真菌治療新時(shí)代,-20-,http://db.dxy.cn/fda/index.php,作用機(jī)制,多烯類：兩性霉素B作用機(jī)制：與麥角固醇結(jié)合作用靶點(diǎn)：細(xì)胞膜,,,麥角甾醇,?-(1,6)-葡聚糖,甘露糖蛋白,,,?-(1,3)-葡聚糖,,?-(1,3)-葡聚糖合成酶,,,GS,,棘白菌素 :卡泊芬凈作用機(jī)制：抑制葡聚

13、糖合成酶作用靶點(diǎn)：細(xì)胞壁,氮唑類：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑作用機(jī)制：抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶作用靶點(diǎn)：細(xì)胞膜,,,真菌細(xì)胞壁,真菌細(xì)胞膜磷脂雙分子層,Curr. Med. Chem. – Anti-Infective Agents, 2002;1:65-81.,-21-,作用機(jī)制,卡泊芬凈特異性作用靶點(diǎn)療效、安全性的保障,-22-,Curr. Med. Chem. – Anti-Infective Agent

14、s, 2002;1:65-81.,卡泊芬凈抗真菌譜更廣,http://www.mycology.adelaide.edu.au/Laboratory_Methods/Antifungal_Susceptibility_Testing/astprofiles.html,R:耐藥；S:敏感；S-DD:劑量依賴敏感; V:多變,基于2008-2010 澳大利亞藥敏數(shù)據(jù),廣譜,-23-,卡泊芬凈經(jīng)驗(yàn)性治療療效卓越,卡泊芬凈(卡泊芬凈)唯一一

15、個(gè)經(jīng)驗(yàn)性治療生存率顯著優(yōu)于兩性霉素B的藥物其經(jīng)驗(yàn)性治療生存率，優(yōu)于脂質(zhì)體兩性霉素B、伏立康唑及兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物,-24-,N Engl J Med. 2004;351(14):1391-402,生存率,55%,高效,科賽斯治療肺部真菌卓越的療效-來自于科賽斯在肺部組織濃度非常高,Burkhardt O. Burhenna h et al. High caspofungin levels in alveolar cel

16、ls of a lung transplant patient with suspected pulmonary aspergillosis. Int J Antimicrob Agent. 2009; 34; 491-492,世界臨床藥物, 2011年 , 第07期中國真菌學(xué)雜志，2006年，第1卷，第五期Vallés J, et al. Infect Dis Clin North Am, 2009, 23 : 557

17、-569,導(dǎo)管相關(guān)感染,據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心( CDC) 統(tǒng)計(jì), ICU內(nèi)醫(yī)院獲得性感染中約20% 為血流感染( BSI) ，其中近87% 與中心靜脈導(dǎo)管( CVC) 有關(guān)血管內(nèi)導(dǎo)管分離出的病原體中白色念珠菌占第二位生物膜是一種附著于活組織或無活力組織的表面、由其自身產(chǎn)生的細(xì)胞外多聚基質(zhì)(ECM)包裹的有結(jié)構(gòu)的菌細(xì)胞群體真菌生物膜的存在對(duì)耐藥性產(chǎn)生影響,生物膜形成(BF) 或無生物膜形成 (NBF) 高活性抗生物膜 (HAAB

18、)或無HAAB抗真菌治療,Tumbarello M et al. PLoS ONE 2012; 7(3): e33705. doi:10.1371,生物被膜對(duì)念珠菌血癥預(yù)后的影響,念珠菌生成的生物被膜對(duì)臨床預(yù)后產(chǎn)生不良影響。對(duì)產(chǎn)生生物被膜的患者采用HAAB藥物治療能獲得更好的預(yù)后。,Kuhn et al AAC 2002 46:1773,L-AMB,,L-AMB,XTT Activity,不同濃度的FLC, AMB, Casp, an

19、d ABLC對(duì) C. albicans (strain M61) 生物被膜的抑菌活性(用 XTT 標(biāo)記) 。,抗真菌藥物對(duì)生物被膜的活性,傳統(tǒng)藥物(FLC and AMB) 與新型藥物 (Casp and ABLC)抗生物被膜活性存在較大差異。,無活性細(xì)胞比例,,體外模擬生理血流動(dòng)態(tài)情況下，不同藥物（氟康唑, AmB, 卡泊芬凈）對(duì)生物膜釋放的念珠菌的清除活性,Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(

20、7):3591-3.,抗真菌藥物對(duì)生物被膜釋放菌體的活性,只有卡泊芬凈在0.125和0.25ug/ml時(shí)，治療12h和24h后，大多數(shù)生物膜釋放的念珠菌（>80%）喪失活性,從作用機(jī)制看抗真菌藥物的安全性,Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817,,多烯類藥物與細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，唑類藥物通過影響羊毛甾醇的合成來影響麥角固醇的合成。麥角固醇和人體細(xì)胞膜上的膽固醇有交叉反應(yīng)，故這兩類藥物的毒性相對(duì)較大

21、。,,棘白菌素類藥物作用于真菌細(xì)胞壁的β-1,3 D葡聚糖合成酶，使真菌細(xì)胞壁的合成障礙。人體細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，因此，棘白菌素類藥物的毒性相對(duì)較小。,常見抗真菌藥物的不良反應(yīng),Pharmacology of Systemic Antifungal Infections . CID 2006: 43 (Suppl 1). S33兩性霉素B，伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬凈產(chǎn)品說明書,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMO

22、THERAPY. 2010, 54(6):2409–2419,因肝酶升高中止治療的比率,1989--2009年，共39個(gè)研究，共涉及8745患者M(jìn)eta分析由于肝酶升高導(dǎo)致治療中斷的比例最高的藥物為及伊曲康唑和米卡芬凈，比例最低為卡泊芬凈、 AmB制劑和氟康唑,肝臟不良反應(yīng)歐盟對(duì)米卡芬凈肝不良反應(yīng)的警示,-33-,在歐洲藥品評(píng)價(jià)局 批準(zhǔn)的米卡芬凈的說明書中特別加“黑框”警示，提醒使用者注意：米卡芬凈對(duì)肝臟的毒性效應(yīng),僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)

23、人士閱讀,在大鼠中觀察到使用米卡芬凈3個(gè)月以上可誘發(fā)肝細(xì)胞突變形成肝臟腫瘤。推測誘發(fā)大鼠發(fā)生腫瘤的劑量閾值與臨床治療劑量范圍接近。推薦進(jìn)行ALT/AST監(jiān)測，建議在出現(xiàn)顯著而持續(xù)的ALT/AST升高時(shí)，盡早停藥。在臨床使用米卡芬凈時(shí)，應(yīng)慎重考慮患者接受該藥治療的風(fēng)險(xiǎn)和利益比,卡泊芬凈超過15年的臨床安全驗(yàn)證,時(shí)間覆蓋：15年 (1995年9月18日-2010年12月31日)研究分期：32項(xiàng)臨床循證研究 (1

24、7項(xiàng)Ⅰ期及15項(xiàng)Ⅱ-Ⅲ期臨床研究)覆蓋人群：成人及兒童患者入選人數(shù)：1951名受試者(包括171名兒童患者、1386名成人患者、394名健康志愿者),超過15年的安全經(jīng)驗(yàn)證實(shí)：卡泊芬凈(卡泊芬凈)在成人及兒童患者中的安全性佳,Int J Antimicrob Agents. 2011;38(6):540-4.,-34-,低毒,卡泊芬凈更少藥物相互作用及禁忌,-35-,卡泊芬凈說明書； 氟康唑說明書；1伏立康唑說明書；伊曲康唑

25、說明書； 兩性霉素B脂質(zhì)體說明書,藥物相互作用少,Messer et al. J Clin Microbiol 2006; 44:324–326,卡泊芬凈對(duì)315株氟康唑耐藥念珠菌的敏感性,抗真菌藥物體外敏感性：卡泊芬凈與唑類無交叉耐藥,耐藥性少,卡泊芬凈對(duì)曲霉保持高度敏感性,M.A. Pfaller et al. / Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 67 (2010) 5

26、6–60,黃曲霉,煙曲霉,黑曲霉,土曲霉,耐藥性少,卡泊芬凈適用于腎功能不全患者,-38-,ICU患者中ARF的患病率高，可達(dá)3%~25%ARF需腎透析患者的死亡率是非ARF患者的4倍,唯有卡泊芬凈(卡泊芬凈)用于腎功能不全患者無需調(diào)整治療劑量13,特殊人群,Crit Care Clin 2005;21(2):239-49.; 卡泊芬凈說明書; 米卡芬凈說明書; 氟康唑說明書 ；伏立康唑說明書; 伊曲康唑說明書; 兩性霉

27、素B說明書; 脂質(zhì)體兩性霉素B說明書,卡泊芬凈適用于輕-中度肝功能不全患者,-39-,ICU患者中肝功能不全的患病率高，超過31%肝功能不全是ICU患者死亡的主要因素之一,特殊人群,Annals of gastroenterology 2005;18(1):35-45.; 氟康唑說明書 ; 伏立康唑說明書; 伊曲康唑說明書; 兩性霉素B說明書 ; 脂質(zhì)體兩性霉素B說明書；卡泊芬凈說明書; EMEA米卡芬凈說明書;,唯一獲S

28、FDA批準(zhǔn)的用于≥3個(gè)月兒童及成人真菌感染經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物,卡泊芬凈說明書; 米卡芬凈說明書; 氟康唑說明書 ;伏立康唑說明書; 伊曲康唑說明書; 兩性霉素B說明書 ; 脂質(zhì)體兩性霉素B說明書,-40-,適用人群,卡泊芬凈權(quán)威指南經(jīng)驗(yàn)性治療一線推薦,亞太地區(qū)：2005 中性粒細(xì)胞減少伴不明原因發(fā)熱治療指南,英國：2010 BCSH指南,ATS=美國胸科學(xué)會(huì)； BCSH=英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)；ECIL=歐洲白

29、血病感染會(huì)議； IDSA=美國感染性疾病協(xié)會(huì)；NCCN=美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò),歐洲：2011 ECIL指南,美國：2010 《熱病》抗微生物治療指南2011 ATS 肺部真菌感染治療指南2010 《熱病》抗微生物治療指南2010/2009 IDSA 侵襲性念珠菌病管理指南2009 NNC腫瘤相關(guān)的感染2008 IDSA 曲霉病治療指南,德國：2009 ICU侵襲性念珠菌血癥指南,中國：2010 血液?。瘣盒阅[瘤患者侵

30、襲性 菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則2007 重癥患者侵襲性真菌感染診斷與 治療指南,-41-,2009 IDSA 指南中棘白菌素類(卡泊芬凈)地位顯著提升,棘白菌素類推薦力度加大的原因：2004~2009年間發(fā)表的研究顯示,1.棘白菌素(卡泊芬凈）類對(duì)所有念珠菌類都具有顯著 的抗真菌活性2.棘白菌素類念珠菌血癥治療成功率約為75%3.卡泊芬凈經(jīng)驗(yàn)性治療療效與AmB相當(dāng)4.棘白菌素（卡泊芬

31、凈）類安全性良好，藥物間相互作用少,,-42-,Clinical Infectious Disease 2004;38:161-89Clin Infect Dis. 2009;48(5):503-35.,2012ECCMID 指南強(qiáng)烈推薦棘白菌素類用于念珠菌血癥的靶向治療,-43-,Cornely OA, Bassetti M, Calandra T, et al. doi: 10.1111/1469-0691.12039,,Cli

32、nical Infectious Diseases 2012;54(8):1110–22,,,最新版歐洲指南（ESCMID）：卡泊芬凈在侵襲性念珠菌病的靶向治療中依舊保持高級(jí)別推薦,-45-,卡泊芬凈劑量固定，價(jià)格適中,Clin Infect Dis. 2009;48(5):503-35Clin Infect Dis. 2008;46(3):327-60.抗真菌藥物市場研究報(bào)告 (2010),價(jià)格,卡泊芬凈循證、臨床經(jīng)驗(yàn)豐富

33、,臨床使用經(jīng)驗(yàn)＞10年 2001年至今，已在超過80個(gè)國家獲得成人適應(yīng)證2008年至今，已在超過60個(gè)國家獲得≥3個(gè)月兒童適應(yīng)證,擁有大量循證證據(jù)的棘白菌素類藥物,超過900萬患者?天的臨床治療經(jīng)驗(yàn),-46-,Data on file, MSD.,Int J Antimicrob Agents. 2011;38(6):540-4.,卡泊芬凈能夠挽救危重患者生命的藥物,傳統(tǒng)的抗真菌藥物，無法完全滿足臨床抗真菌治療所需卡泊芬凈(

34、卡泊芬凈)彌補(bǔ)不足，開啟抗真菌治療的新紀(jì)元獨(dú)特的作用機(jī)制，廣譜的抗真菌譜，交叉耐藥少卓越的臨床療效，良好的安全性，藥物相互作用小適用人群廣，劑量固定，價(jià)格適中特殊人群（肝腎功能不全患者）的良好選擇卡泊芬凈 (卡泊芬凈)唯一獲SFDA批準(zhǔn)的用于≥3個(gè)月兒童及成人真菌感染經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物,-47-,卡泊芬凈簡明處方信息,-48-,卡泊芬凈簡明處方信息,-49-,處方前請(qǐng)查閱詳細(xì)處方資料默沙東不推薦任何超出處方信息的藥品使用,