血液病侵襲性真菌感染的診斷及治療原則

1、血液?。瘣盒阅[瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則,黔西南州人民醫(yī)院血液科-----付星,中華內(nèi)科雜志 ２０１７ 年 ６ 月第 ５６ 卷第 ６ 期　Ｃｈｉｎ Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ， Ｊｕｎｅ ２０１７， Ｖｏｌ．５６， Ｎｏ．,參照歐洲癌癥研究和治療組織-感染性疾病協(xié)作組（EORTC-IDG）和美國(guó)真菌病研究組（MSG）標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)（IDSA）指南 及歐洲白血病抗感染委員會(huì)（ECIL）等指南，對(duì)我國(guó)2013年版侵襲性

2、真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則進(jìn)行了再次修訂。結(jié)合我國(guó)在惡性血液病IFD流行病學(xué)的最新研究進(jìn)展診斷體系分層：確診 臨床診斷 擬診 未確定治療方面按預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)治療、診斷驅(qū)動(dòng)治療、目標(biāo)治療的策略進(jìn)行分層和修訂。,中國(guó)侵襲性真菌感染工作組,侵襲性真菌病定義,侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease IFD） 系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長(zhǎng)、繁殖，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織

3、損傷的感染性疾病。,IFD學(xué)習(xí)內(nèi)容,一、流行病學(xué)二、診斷標(biāo)準(zhǔn)三、IFD的治療四、IFD的療效評(píng)估,一、IFD流行病學(xué),（一）、流行病學(xué)特征：接受化療的血液惡性腫瘤患者中，確診和臨床診斷IFD的總發(fā)生率為2.1 %，其中MDS／AML的IFD 發(fā)生率最高，尤其在誘導(dǎo)化療期間。在接受HSCT的患者中，確診和臨床診斷IFD 的發(fā)生率為7.7％，擬診IFD發(fā)生率為19.0％。念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD 最常見(jiàn)致病菌。血

4、液病化療患者IFD的病原菌以念珠菌為主。有研究報(bào)道，確診和臨床診斷IFD且明確病原學(xué)的51例HSCT治療者中，曲霉菌占36 例（70.6％），念珠菌占14 例（27.5％），毛霉菌仍相對(duì)少見(jiàn)。IFD 是血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者重要死亡原因之一血液惡性疾病患者接受化療的總病死率僅為1.5％，確診和臨床診斷IFD患者接受化療的病死率為11.7％；,一、IFD流行病學(xué),（二）、IFD危險(xiǎn)因素和評(píng)估：1、導(dǎo)致IFD的常見(jiàn)因素（１）疾病因素

5、：基礎(chǔ)疾病MDS/AML、疾病初發(fā)、復(fù)發(fā)或未緩解（２）治療相關(guān)因素：接受aLLo-HSCT、接受治療出現(xiàn)ANC缺乏，ANC絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC） ＜0.5 ×109/L］、重度粒缺ANC ＜ 0.1×109 /L）和長(zhǎng)時(shí)間粒缺（粒缺時(shí)間持續(xù)＞10d）、應(yīng)用免疫抑制劑或移植后出現(xiàn)移植物抗宿主?。℅VHD）等（３）患者合并癥：合并糖尿病、呼吸道基礎(chǔ)疾病、既往真菌感染病史等（４）環(huán)境因素：全環(huán)境保護(hù)條件下接受化療和／

6、或HSCT、接受治療的醫(yī)院存在建筑工地等。,一、IFD流行病學(xué),2、血液惡性病化療IFD相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素：男性既往真菌感染病史未緩解疾病接受誘導(dǎo)或再誘導(dǎo)化療、中心靜脈置管化療后發(fā)生粒缺粒缺持續(xù)超過(guò)１０ ｄ 化療后出現(xiàn)低蛋白血癥,口腔白色念珠菌感染,二、診斷標(biāo)準(zhǔn),ＩＦＤ 診斷分為確診、臨床診斷、擬診和未確定４ 個(gè)級(jí)別,（一）確診IFD,二、診斷標(biāo)準(zhǔn),（二）臨床診斷IFD：至少具有１ 項(xiàng)宿主因素 １

7、項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn) １ 項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn) 詳見(jiàn)下表,注：Ｇ 試驗(yàn)為（１，３）-β-Ｄ-葡聚糖試驗(yàn)；ＧＭ 試驗(yàn)為半乳甘露聚糖試驗(yàn),注：Ｇ 試驗(yàn)為（１，３）-β-Ｄ-葡聚糖試驗(yàn)；ＧＭ 試驗(yàn)為半乳甘露聚糖試驗(yàn),注：Ｇ 試驗(yàn)為（１，３）-β-Ｄ-葡聚糖試驗(yàn)；ＧＭ 試驗(yàn)為半乳甘露聚糖試驗(yàn),二、診斷標(biāo)準(zhǔn),（三）擬診IFD： 至少具有１ 項(xiàng)宿主因素 １ 項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn) 缺乏微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

8、（四）未確定IFD： 至少具有１ 項(xiàng)宿主因素 臨床證據(jù)及微生物結(jié)果不符合確診、臨床診斷及 擬診IFD 標(biāo)準(zhǔn)。,三、IFD的治療,分為：預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)治療、診斷驅(qū)動(dòng)治療、目標(biāo)治療。（一）預(yù)防治療 1、初級(jí)預(yù)防：指具有IFD 高危因素的患者，出現(xiàn)臨床感染癥狀前預(yù)先應(yīng)用抗真菌藥物預(yù)防IFD 發(fā)生。依據(jù)IFD 獨(dú)立危險(xiǎn)因素將惡性血液病接受化療的患者分為高危

9、（ IFD 發(fā)生率15％）、中危（5％）和低危（1～2％）三組，中／高?；颊邚目拐婢A(yù)防治療獲益，而預(yù)防治療未顯著降低低?；颊叩腎FD 發(fā)生率。具有IFD高危因素的患者應(yīng)行抗真菌預(yù)防治療(如下): allo-HSCT治療患者 急性白血?。ò∕DS）初次誘導(dǎo)或挽救化療患者 預(yù)計(jì)粒缺持續(xù)大于10d 的患者 伴有嚴(yán)重粒缺 接受抗胸腺球蛋白（ATG）治療 HSCT治療的重癥再生障礙

10、性貧血患者,三、IFD的治療,初級(jí)預(yù)防推薦抗真菌藥物：（１）粒缺化療患者：泊沙康唑（200mg TID） 氟康唑 （200-400／ｄ） 伊曲康唑（200mg BID 靜脈序貫口服） 伏立康唑（4mg/Kg BID 靜脈序貫口服）（２） allo-HSCT治療患者： 泊沙康唑（20

11、0mg，TID） 米卡芬凈（50mg／ｄ） 氟康唑（200-400mg／ｄ 口服或靜脈點(diǎn)滴） 伊曲康唑（200mg BID 靜脈序貫口服） 伏立康唑（4mg/Kg BID 靜脈序貫口服） 卡泊芬凈（50mg／ｄ）,三、IFD的治療,2、再次預(yù)防指對(duì)既往確診或臨床診斷IFD的患者，在IFD達(dá)到完全

12、或部分緩解后再次接受化療或HSCT治療時(shí)，給予既往IFD治療有效的抗真菌藥物，以預(yù)防IFD 再次發(fā)生。再次預(yù)防推薦的抗真菌藥物首選既往抗真菌治療有效藥物，劑量與初級(jí)預(yù)防相同.多采用伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、兩性霉素脂質(zhì)體或泊沙康唑等.,三、IFD的治療,3、預(yù)防治療的療程預(yù)防治療的療程主要取決于患者IFD高危因素的改善如AA或接受化療患者應(yīng)覆蓋粒缺期（至ANC＞ 0.5 ×109 /L ）HSCT治療患者一般至

13、少覆蓋移植后３個(gè)月，合并急性或慢性GVHD 接受免疫抑制藥物治療的患者則療程應(yīng)延長(zhǎng)至GVHD臨床癥狀控制，免疫抑制劑基本減停為止。,三、IFD的治療,（二）經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動(dòng)治療1、經(jīng)驗(yàn)治療：以持續(xù)粒缺發(fā)熱且廣譜抗菌藥物治療4-7d無(wú)效作為啟動(dòng)治療的主要標(biāo)準(zhǔn)。推薦用于IFD高?；颊?；對(duì)于低?；颊撸瑒t推薦在具有臨床影像學(xué)異?；蜓錑M/G試驗(yàn)陽(yáng)性等IFD診斷依據(jù)時(shí)進(jìn)行治療，即診斷驅(qū)動(dòng)治療。血液病患者IFD病原體曲霉菌多見(jiàn)，且念珠

14、菌感染中非白念珠菌比例漸增多，因此經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療藥物一般選擇覆蓋曲霉菌的廣譜抗真菌藥物。,三、IFD的治療,（二）經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動(dòng)治療1、經(jīng)驗(yàn)治療：目前可選擇藥物: 伊曲康唑（200mg Q12h，ivgtt 2d，以后200mg QD ivgtt） 卡泊芬凈（首日70mg ivgtt,以后50mg QD ivgtt） 脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ（3mg/Kg/d ivgtt） 兩性霉素Ｂ（0.5 ～１.

15、5mg/Kg/d ivgtt）、 米卡芬凈（100-150mg／ｄ ivgtt） 伏立康唑（第１天 6mg/Kg Q12h ivgtt以后4mg/Kg，Q12h ivgtt，或200mg BID 口服）。 對(duì)于接受覆蓋曲霉菌廣譜抗真菌藥物預(yù)防治療的患者,IFD經(jīng)驗(yàn)治療藥物選擇仍不明確，一般推薦換用其他類(lèi)型抗真菌藥物，如棘白菌素類(lèi)（卡泊芬凈）或脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ。,三、IFD的治療,2、診斷驅(qū)動(dòng)治療指患者在無(wú)臨床感

16、染癥狀或出現(xiàn)廣譜抗菌藥物治療無(wú)效的持續(xù)性粒缺發(fā)熱合并IFD臨床影像學(xué)標(biāo)志（肺部影像學(xué)檢查提示IFD相關(guān)影像學(xué)改變）和微生物學(xué)標(biāo)志（如GM/G試驗(yàn)陽(yáng)性），且尚未達(dá)到確診或臨床診斷IFD時(shí)給予的抗真菌治療。優(yōu)勢(shì)在于避免單純依據(jù)發(fā)熱進(jìn)行的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的過(guò)度應(yīng)用，并且根據(jù)IFD相關(guān)敏感標(biāo)志，盡早開(kāi)展抗真菌治療以保證療效。,三、IFD的治療,2、診斷驅(qū)動(dòng)治療與經(jīng)驗(yàn)治療比較，診斷驅(qū)動(dòng)治療尤其適用于IFD低危患者（如粒缺持續(xù)時(shí)間＜7d），

17、顯著降低臨床抗真菌治療使用率，且未明顯增加臨床診斷和確診IFD發(fā)生率，對(duì)總體生存率無(wú)顯著影響。診斷驅(qū)動(dòng)治療的藥物選擇原則可參考經(jīng)驗(yàn)治療，選擇藥物包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈、兩性霉素Ｂ及其脂質(zhì)體。,三、IFD的治療,3、經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動(dòng)治療的療程經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動(dòng)治療療程根據(jù)ＩＦＤ 證據(jù)而定，至少應(yīng)用至體溫降至正常、臨床狀況穩(wěn)定。而診斷驅(qū)動(dòng)治療的療程依據(jù)應(yīng)包括ＩＦＤ 相關(guān)微生物學(xué)和／或影像學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。,肺部真

18、菌感染,三、IFD的治療,（三）目標(biāo)治療指患者達(dá)到臨床診斷或確診IFD 標(biāo)準(zhǔn)時(shí)而進(jìn)行的抗真菌治療。由于感染病原菌較明確，可依據(jù)真菌種類(lèi)、藥物抗菌譜、患者具體情況選擇用藥。,口腔念珠菌感染,念珠菌感染的目標(biāo)治療1、念珠菌血癥： 非粒缺患者:氟康唑（第１天800mg ivgtt，以后400mg QD ivgtt）卡泊芬凈（第１天70mg ivgtt，以后50mg QD ivgtt ）米卡芬凈（100-150mg／ｄ ivgtt

19、）均為推薦治療藥物兩性霉素Ｂ和伏立康唑、伊曲康唑可作備選藥物。病情嚴(yán)重或曾用唑類(lèi)抗真菌藥物預(yù)防治療的患者，首選棘白菌素類(lèi)藥物。粒缺伴念珠菌病的患者，棘白菌素類(lèi)和脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ可作為首選用藥。若未曾用唑類(lèi)抗真菌預(yù)防治療，氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑可作初始治療藥物。,念珠菌感染的目標(biāo)治療1、念珠菌血癥： 光滑念珠菌 推薦首選棘白菌素類(lèi)藥物，其次為脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ。近平滑念珠菌 推薦首選氟康唑和脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ。克柔念珠

20、菌 可選擇藥物為棘白菌素類(lèi)、脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ、伏立康唑。念珠菌血癥患者應(yīng)考慮拔除中心靜脈置管，若保留靜脈導(dǎo)管，推薦棘白菌素類(lèi)和脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ治療。念珠菌血癥患者抗真菌治療應(yīng)持續(xù)至臨床癥狀和體征恢復(fù)且確認(rèn)血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性后2周以上。,三、IFD的治療,2、播散性念珠菌病：對(duì)臨床情況穩(wěn)定、非粒缺患者，使用氟康唑400mg／ｄ 靜脈點(diǎn)滴或伊曲康唑靜脈注射。伴粒缺的播散性念珠菌病、治療無(wú)效或臨床情況不穩(wěn)定患者，推薦棘白菌素類(lèi)、兩

21、性霉素Ｂ 及其脂質(zhì)體、伏立康唑等。播散性念珠菌病如肝脾念珠菌病，抗真菌治療療程至少應(yīng)持續(xù)至血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰和影像學(xué)提示病灶完全吸收，常需數(shù)月時(shí)間。慢性播散性念珠菌病持續(xù)接受抗真菌治療條件下，可根據(jù)原發(fā)疾病治療需要進(jìn)行后續(xù)化療或HSCT治療。,三、IFD的治療,3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌?。褐袠猩窠?jīng)系統(tǒng)念珠菌病推薦脂質(zhì)體兩性霉素Ｂ 和伏立康唑治療。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定、既往未進(jìn)行三唑類(lèi)藥物預(yù)防、粒缺恢復(fù)且體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)敏感，可推薦氟

22、康唑治療。中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病治療應(yīng)持續(xù)至臨床癥狀、體征和影像學(xué)異常完全恢復(fù)后至少４ 周。,三、IFD的治療,侵襲性曲霉菌?。↖A）的目標(biāo)治療1、IA治療藥物選擇： 臨床診斷和確診IA患者一線(xiàn)治療推薦： 伏立康唑（第1天6mg/Kg Q12h ivgtt以后4mg/Kg Q12h ivgtt） 脂質(zhì)體兩性霉素（3-5mg/Kg/d）也有較好的治療反應(yīng)。IA目標(biāo)治療的其他備選藥物還包括： 卡泊芬凈（

23、第１天70mg／d ivgtt，以后50mg／ｄ ivgtt ） 米卡芬凈（ 100-150mg／ｄ ivgtt ） 伊曲康唑（200mg/次 Q12h ivgtt 2d以后200mg/d ivgtt）目標(biāo)治療療程推薦為6-12 周，根據(jù)IA 臨床嚴(yán)重程度、相關(guān)癥狀和體征恢復(fù)速度以及免疫抑制狀態(tài)改善情況決定。,三、IFD的治療,２．IA聯(lián)合治療：常規(guī)推薦抗真菌藥物單藥治療，對(duì)于單藥治療失敗或無(wú)法耐受、多部位或耐藥真

24、菌感染的高危病例，為擴(kuò)大抗真菌譜覆蓋范圍并增強(qiáng)療效，可采用兩種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。臨床試驗(yàn)提示對(duì)于高危IA患者（如長(zhǎng)時(shí)間粒缺的血液惡性疾病化療或接受HSCT 的患者），作用機(jī)制不同的抗真菌藥物聯(lián)合可能更有效,如：棘白菌素類(lèi)藥物+伏立康唑或脂質(zhì)體兩性霉素，對(duì)臨床診斷IA的患者有可能提高生存率。,,三、IFD的治療,目標(biāo)治療抗真菌藥物調(diào)整初始抗真菌治療藥物毒性無(wú)法耐受或初始抗真菌治療無(wú)效時(shí)，考慮抗真菌藥物調(diào)整。確定病原體對(duì)一線(xiàn)抗真菌

25、藥物天然耐藥（如土曲霉對(duì)兩性霉素耐藥），根據(jù)病原體選擇敏感抗真菌藥物替代。出現(xiàn)藥物治療無(wú)法達(dá)到有效治療濃度、患者臟器功能不全或藥物毒性無(wú)法耐受，可根據(jù)藥物毒副作用特點(diǎn)選擇其他抗真菌藥物替代。,三、IFD的治療,判斷抗真菌治療無(wú)效而進(jìn)行抗真菌藥物調(diào)整時(shí)需謹(jǐn)慎。患者臨床情況穩(wěn)定，一線(xiàn)抗真菌治療應(yīng)足劑量治療14d后評(píng)估。治療后１周或中性粒細(xì)胞恢復(fù)，肺部影像學(xué)病灶體積變化不作為抗真菌療效評(píng)價(jià)的主要標(biāo)準(zhǔn)。臨床癥狀加重或進(jìn)展時(shí)，應(yīng)選擇

26、與一線(xiàn)抗真菌藥作用機(jī)制不同的其他抗真菌藥替代或聯(lián)合用藥，如棘白菌素類(lèi)+三唑類(lèi)或多烯類(lèi)藥物。,三、IFD的治療,（四）IFD 輔助治療宿主中性粒細(xì)胞數(shù)量、功能異常、免疫抑制狀態(tài)是IFD危險(xiǎn)因素，而中性粒細(xì)胞和免疫功能恢復(fù)則與IFD治療預(yù)后相關(guān)。臨床適當(dāng)減停免疫抑制劑、應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子和/或中性粒細(xì)胞輸注有助于IFD治療。下列情況可考慮手術(shù)干預(yù)：（１）急性咯血；（２）為獲得組織學(xué)診斷；（３）預(yù)防已累及血管的真菌病灶出血

27、；（４）去除殘留病灶以防再次化療或HSCT后疾病復(fù)發(fā)。,四、IFD 的療效評(píng)估,IFD 的療效評(píng)估包括臨床癥狀和體征、影像學(xué)和微生物學(xué)的定期評(píng)估。影像學(xué)評(píng)估，如CT檢查時(shí)間依據(jù)IFD臨床進(jìn)展及恢復(fù)速度而定。 評(píng)估療效：治療后7-10ｄ 部分治療有效或伴ANC恢復(fù)患者CT病灶可呈一過(guò)性增大最高達(dá)4倍），故臨床癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)的患者推薦治療14ｄ后復(fù)查。微生物學(xué)檢查，如IFD血清學(xué)標(biāo)志（GM/G 試驗(yàn)結(jié)果）與