2015侵襲性真菌感染診斷治療進(jìn)展

1、侵襲性真菌感染診斷治療進(jìn)展,,,,真菌分類,共12萬(wàn)種，與人類疾病有關(guān)的約300種。根據(jù)致病性分為：致病性真菌：組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子 菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分 支菌、孢子絲菌等。條件致病性真菌：念珠菌屬、隱球菌、曲菌、毛 霉菌、放線菌、奴卡菌屬等。 （毒力低，對(duì)正常人群不致病，誘發(fā)因素存在——人體內(nèi)、外界的真菌可引起感染）在

2、侵襲性真菌病中，條件致病性真菌占主要地位,流行病學(xué)變遷,真菌感染發(fā)生率呈顯著增多趨勢(shì)白念珠菌仍然是常見(jiàn)臨床分離致病菌 非白念珠菌如熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、 光滑念珠菌、克柔念珠菌增多曲霉已成為致死的重要病原真菌,侵襲性曲霉菌病的高發(fā)病科室,* 1994-1999年在法國(guó)進(jìn)行的前瞻性調(diào)查621例IA結(jié)果：確診病例115例，疑似病例506例 Cornet m et al. J Hosp Infect. 200

3、2：514)：288-296,侵襲性真菌感染的病原學(xué),常見(jiàn)致病菌為：?念珠菌屬?曲霉菌屬?隱球菌屬?接合菌（主要指毛霉）?肺孢子菌,真菌感染特點(diǎn)：兩高兩低一快,院內(nèi)感染率高:真菌是院內(nèi)感染常見(jiàn)微生物:血液感染的—第四位。病死率高—40%（55%-70%）。臨床診斷率低：約有高達(dá)85%的播散性念珠菌病患者無(wú)法獲得及時(shí)和正確的診斷。實(shí)驗(yàn)室診斷率低：約有高達(dá)50%的播散性念珠菌病患者血培養(yǎng)陰性，通常是在死亡后解剖才被診斷出來(lái)。

4、真菌感染病情進(jìn)展迅速---變化快,侵襲性真菌感染（invasive fungal infections，IFI) 深部真菌感染或系統(tǒng)性真菌感染。如下呼吸道，鼻及鼻竇，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，肝脾等器官，真菌敗血癥等。,侵襲性真菌感染的診斷,宿主因素臨床特征微生物充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾?。悍譃榇_診、臨床診斷、及擬診三個(gè)級(jí)別,侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn),IFI患者多為臨床診斷或擬診,臨床診斷223

5、例,擬診99例,確診 7 例,possible: 指免疫缺陷患者出現(xiàn)與臨床表現(xiàn)一致的影像學(xué)證據(jù)，但微生物學(xué)證據(jù)不足,proven: 無(wú)菌部位的培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)真菌感染的組織學(xué)和微生物學(xué)證據(jù),probable: 指免疫缺陷患者存在與臨床表現(xiàn)一致的微生物學(xué)(直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)曲霉、或免疫學(xué)檢測(cè)提示曲霉抗原陽(yáng)性)和影像學(xué)證據(jù),天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液科2005-2009年血液病合并侵襲性真菌感染患者329例臨床分析,2011.9衛(wèi)生部專家培訓(xùn),

6、宿主因素,,血液系統(tǒng)腫瘤病人 —粒細(xì)胞減少 __骨髓移植器官移植ICUHIV感染,廣譜抗生素應(yīng)用免疫低下靜脈插管皮質(zhì)激素,臨床特征,感染的癥狀、體征持續(xù)發(fā)熱96h以上，合理、廣譜抗生素抗感染治療無(wú)效高分辨CT的影像學(xué)特征（對(duì)肺曲菌診斷意義較大）,暈輪征,,空氣新月征,,,浸潤(rùn)及空洞,,空洞病變,團(tuán)塊及空洞,貼胸壁塊狀影,貼胸壁塊狀影、空洞,,,,肺感染,CNS感染,,,,,,,,,鼻竇感染,,左上頜竇鼻

7、內(nèi)開(kāi)窗、左篩竇開(kāi)放、左中甲部分切除術(shù),鼻竇感染,手術(shù)病理回報(bào)：見(jiàn)大量霉菌及壞死組織培養(yǎng)：曲霉菌屬,1例VSAA患者,微生物,1.真菌鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查：痰液、支氣管肺泡灌洗液，鼻竇抽取液、尿液2.真菌培養(yǎng)：（上述標(biāo)本）3.抗原檢測(cè)陽(yáng)性：腦脊液、支氣管肺泡灌洗液、血液 G試驗(yàn)（1，3-β-D葡聚糖檢測(cè)）： 1，3-β-D葡聚糖廣泛存在于真菌細(xì)胞壁中，占整個(gè)細(xì)胞壁成分的50%以上。 GM試驗(yàn)（半乳甘露聚糖檢測(cè)）：半乳甘露

8、聚糖是曲霉菌屬細(xì)胞壁上特異性抗原。4.PCR等分子生物學(xué)方法檢測(cè)5.組織病理學(xué)檢測(cè)（組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)）6.無(wú)菌體液培養(yǎng) 或腦脊液鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌,插入幻燈片,侵襲性真菌感染治療策略：,以預(yù)防為主主張經(jīng)驗(yàn)治療強(qiáng)調(diào)廣譜強(qiáng)效(覆蓋念珠菌和曲霉菌)注意支持治療和原發(fā)病的處理,抗真菌藥物,,,,,,多烯類,唑類,棘白菌素類,烷基胺類,兩性霉素B,氟康唑,卡泊芬凈,氟胞嘧啶（非同類）,兩性霉素B含脂制劑,伊曲康唑,伏立康唑泊沙康唑

9、,米卡芬凈,特比奈芬,抗真菌藥物的作用部位,細(xì)胞膜功能多烯類: 兩性霉素BAmB lipid formulations(ABLC, ABCD, LAmB)制霉菌素Liposomal nystatin,麥角固醇合成唑類:氟康唑伊曲康唑 伏立康唑拉夫康唑普沙康唑,,,,,細(xì)胞壁合成棘白菌素類:Caspofungin(卡泊芬凈）MicafunginAnidulafungin(阿尼

10、芬凈),核酸合成5-氟胞嘧啶,Sordarins — Protein synthesisPradimicins — Mannoproteins,Reprinted with permission from Georgopapadakou, Walsh. Science. 1994;264:371-373. (Modified). Copyright 1994. American Association for the Advance

11、ment of Science.Courtesy of Kieren A. Marr, MD.,,常用抗真菌藥物的抗菌譜,,美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)(IDSA)2008年更新了曲霉病治療指南，推薦將伏立康唑作為大多數(shù)侵襲性曲霉病患者的一線治療藥物！,,血液科侵襲性真菌經(jīng)驗(yàn)性治療首選 伏立康唑或兩性霉素B,,病例一,患者亢XX，男，34歲，診斷AML-M1,CR 9個(gè)月后復(fù)發(fā)，大劑量Ara-C化療后（ANC<0.5×109

12、/L） 出現(xiàn)持續(xù)性高熱伴肝脾腫大，黃膽指數(shù)和轉(zhuǎn)氨酶升高,應(yīng)用泰能和萬(wàn)迅無(wú)效,肝脾CT示：彌漫多發(fā)低密度影(白血病侵潤(rùn)？),加用AmB體溫一度降至正常，停藥后再度升高,血培養(yǎng)為熱帶念珠菌,復(fù)查BM為緩解期骨髓象,經(jīng)伏立康唑靜脈-口服序貫治療有效,最后診斷：熱帶念珠菌血癥，肝脾念珠菌病,病例二,患者劉XX，女，35歲，診斷ALL-L2化療結(jié)束后，ANC＜0.4×109/L 持續(xù)10天以上，體溫38～39℃之間期間曾有癲癇樣

13、發(fā)作胸片/胸部CT、頭顱CT如圖所示,細(xì)菌學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)致病菌，復(fù)查BM示CR。經(jīng)多種抗生素和伏立康唑治療后，體溫降至正常，胸片示肺部病變吸收好轉(zhuǎn)，頭顱CT示病變雖有吸收，但病變持續(xù)存在3個(gè)月后BM復(fù)發(fā)，病人自動(dòng)出院最后診斷：播散性曲霉菌血癥（肺曲霉病，曲霉菌性腦膿腫）,病例三,患者王xx，女，20歲，學(xué)生，住院號(hào)D016465 , 主因確診急性淋巴細(xì)胞白血病20天，高熱2周于2011-9-7入院。2011-8-

14、17于“中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院天津血液病醫(yī)院”確診“ALL伴髓系表達(dá)”，予VTCP方案化療第七天（8月24日）出現(xiàn)高熱，先后予舒普深、去甲萬(wàn)古霉素等藥物靜點(diǎn)無(wú)效。,輔助檢查：,血常規(guī)：WBC 1.59×109/L，N 0.51×109/L，Hb 69g/L，PLT 74×109/L。肺CT：右中上肺野及左中上肺外帶見(jiàn)多發(fā)空洞影，壁薄，見(jiàn)暈征，空洞內(nèi)可見(jiàn)空氣新月征，壁內(nèi)見(jiàn)結(jié)節(jié)影。,2011-9-8,2011-9-

15、8,入院診斷：,急性淋巴細(xì)胞白血病伴髓系表達(dá) 肺部真菌感染,治療經(jīng)過(guò)：,9月8日加用兩性霉素B（華北制藥廠，25mg/支）及泰能（默沙東） 1.0 Q8h靜點(diǎn)，由小劑量（5mg 1/日）開(kāi)始，每日遞增5mg，逐漸增至25mg 1/日，總量2.0g。為防止寒戰(zhàn)、感染等急性不良反應(yīng)，靜點(diǎn)兩性霉素B前給予小劑量氟美松。,治療經(jīng)過(guò)：,10月24日—11月6 日予VTCP方案化療: VCR 2mg d1、8，THP 40mg d

16、1-3， CTX 0.8 d1，Pred 60mg d1-14。11月24日—12月7日予VTCP方案化療: VCR 2mg d1、8，THP 40mg d1-3， CTX 0.8 d1，Pred 60mg d1-14。,療效：,9月9日體溫降至正常。9月21日復(fù)查肺CT示病灶明顯吸收，之后多次復(fù)查肺CT均示較前好轉(zhuǎn)吸收。,不良反應(yīng)及處理措施：,低血鉀（該患者血鉀最低降至2.1μmol/L）；口服及靜脈補(bǔ)鉀

17、。急性不良反應(yīng)（該患者靜點(diǎn)兩性霉素B時(shí)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱兩次）；靜點(diǎn)兩性霉素B前給予小劑量氟美松。心肝腎及神經(jīng)毒性等（該患者未出現(xiàn)）；對(duì)癥治療。,體會(huì)：,化療后骨髓抑制期（粒缺）患者，出現(xiàn)發(fā)熱，抗細(xì)菌治療無(wú)效時(shí)，應(yīng)盡快抗真菌治療；兩性霉素B療效確切，副作用少，價(jià)格低廉(60元/支)，性價(jià)比高?？拐婢委熗瑫r(shí)加用強(qiáng)有力抗菌素，加強(qiáng)支持治療。,10月17日復(fù)查肺CT,,12月8日復(fù)查肺CT示病灶明顯吸收,,病例四,患者苗西平

18、，女性，52歲，主因發(fā)熱3天入院 。入院時(shí)查體：T 39.2℃ ，咽部充血，雙側(cè)扁桃體Ⅰ°腫大，口腔內(nèi)可見(jiàn)多處白斑。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性羅音。心率116次/分，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音。腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾未觸及腫大。雙下肢無(wú)水腫。,,入院后查血常規(guī)示：WBC：1.60×109/L，尿常規(guī)示：紅細(xì)胞：94.40/ul，蛋白質(zhì)：+1，便常規(guī)未見(jiàn)明顯異常，血沉示：96mm/h，肝功能示：ALT：2

19、03U/L，AST：94U/L，TBil：36.6umol/l，DBil：17.4umol/l，IBil：19.2umol/l，Glu：6.68mmol/l。肺CT示：1.左肺上葉及右肺中葉纖維索條；2.兩側(cè)胸膜肥厚?？谇环置谖锿科荆嚎梢?jiàn)大量真菌菌絲和孢子，形態(tài)似類酵母樣真菌。微生物定量檢測(cè)示：真菌：78.86pg/ml，革蘭陰性菌脂多糖：25.66pg/ml。,,綜上考慮患者為真菌感染，給予兩性霉素B抗感染治療效果欠佳，后改為伏立康

20、唑靜點(diǎn)及氟康唑漱口抗真菌治療2周，體溫正常，查體：T 36.7℃ ，咽部無(wú)充血，雙側(cè)扁桃體無(wú)腫大，口腔內(nèi)粘膜光滑 。復(fù)查血常規(guī)示：WBC：7.96×109/L，恢復(fù)正常。,病例五,患者林紹英，男性，52歲，主因發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、血小板減少6年，發(fā)熱2天入院 。曾行骨髓穿刺術(shù)示：骨髓增生異常綜合征 。,,入院后查肺CT示兩肺多發(fā)大小不等片狀高密度影，邊界不清。部分病灶可見(jiàn)空洞形成?？紤]感染性病變。雙側(cè)胸膜增厚。綜上診斷為：1.骨髓增生

21、異常綜合征 2.肺部真菌感染 。,,給予氟康唑抗真菌治療，患者體溫控制不佳，后改為伊曲康唑及配漱口液抗真菌治療，后患者體溫逐漸恢復(fù)正常，病情好轉(zhuǎn)，治療12天后復(fù)查肺CT示雙肺感染性病變治療后，較前好轉(zhuǎn)。,對(duì)血液病患者抗感染治療的原則,及時(shí)、足量、廣譜/聯(lián)合、分次給藥(PK/PD)重錘猛擊（hitting hard)降階梯治療策略性換藥綜合支持治療,,血液病患者發(fā)生嚴(yán)重感染時(shí),,重錘猛擊,重癥感染,,總 結(jié),當(dāng)前真菌感染