侵襲性肺真菌病的治療

1、侵襲性真菌病的藥物治療,陜西省人民醫(yī)院藥學(xué)部方志遠(yuǎn),真菌感染的分類,侵襲性真菌病,定義侵襲性真菌病(invasive fungal disease，IFD)系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷的疾病。,流行病學(xué)在接受化療的血液惡性腫瘤患者中，IFD的總體發(fā)生率為2.1％，急性白血?。撬柙錾惓＞C合征患者IFD發(fā)生率最高，尤其是在誘導(dǎo)化療期間。接受同胞相合移植及單倍體移植患者IFD的1年累積

2、發(fā)生率分別為3.8％和7.1％，接受異基因造血干細(xì)胞移植患者IFD明顯高于接受自體造血干細(xì)胞移植患者 。,,,侵襲性真菌病病原體,,IFD最主要的兩種致病菌：念珠菌和曲霉菌國外研究顯示曲霉菌及接合菌的比例在升高，而念珠菌和白念珠菌的比例在下降國內(nèi)CAESAR研究顯示在化療患者中病原菌仍以念珠菌為主,IFD的診斷,確診IFD的診斷標(biāo)準(zhǔn),,真菌血癥血液真菌培養(yǎng)出現(xiàn)或獲得霉菌(不包括曲霉菌屬和除馬爾尼菲青霉的其他青霉屬)、念珠菌或其他酵

3、母菌陽性，同時(shí)臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌的感染。,臨床診斷IFD的診斷標(biāo)準(zhǔn),宿主因素,1. 近期發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/ul)并持續(xù)10 d以上2. 接受異基因造血干細(xì)胞移植3. 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素超過3周(0.3 mg·kg-1·D-1以上)(變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病除外)4. 90 d內(nèi)應(yīng)用過T細(xì)胞免疫抑制劑(如環(huán)孢素A，TNF-α，某些單抗或核苷類似物5. 侵襲性真菌感染病史6.

4、 患者同時(shí)患有艾滋病或遺傳性免疫缺陷(如慢性肉芽腫或聯(lián)合免疫缺陷病),臨床標(biāo)準(zhǔn),微生物標(biāo)準(zhǔn),,臨床診斷IFD：1項(xiàng)宿主因素+1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)+1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)擬診IFD：1項(xiàng)宿主因素+1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)未確定IFD具有至少1項(xiàng)宿主因素,IFD的治療,預(yù)防治療,對于重癥患者對免疫功能抑制的重癥患者應(yīng)進(jìn)行抗真菌藥物的預(yù)防治療對Icu內(nèi)無免疫抑制的患者一般不進(jìn)行抗真菌藥物的預(yù)防治療,對于血液病/腫瘤患者接受異基因造血干細(xì)胞移植的患者急

5、性白血病初次誘導(dǎo)或挽救化療的患者預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞減少持續(xù)大于1周(如MDS)的患者伴有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏或接受抗胸腺球蛋白(ATG)治療或造血干細(xì)胞移植的重癥再障患者等。,,初級預(yù)防(primary antifungal prophylaxis)：是指在具有發(fā)生IFD高危因素的患者中，在出現(xiàn)感染癥狀前預(yù)先應(yīng)用抗真菌藥物以預(yù)防真菌感染的發(fā)生。再次預(yù)防(secondary antifungal prophylaxis，SAP)：是指對既

6、往有確診或臨床診斷IFD病史的患者，在真菌感染達(dá)到完全或部分緩解后再接受化療或造血干細(xì)胞移植并會導(dǎo)致長期中性粒細(xì)胞缺乏或重度免疫抑制時(shí)，給予能夠覆蓋既往感染真菌的廣譜抗真菌藥物以預(yù)防真菌感染的復(fù)發(fā)或新發(fā)IFD。,,,預(yù)防治療有效的評判1. 開始抗真菌治療至停藥后7 d內(nèi)無新發(fā)IFD(突破性真菌感染)或原有真菌感染復(fù)發(fā)；2. 治療期間未因藥物副作用或不能耐受而停藥。,經(jīng)驗(yàn)治療,具有IFD危險(xiǎn)因素，廣譜抗生素治療4-7 d無效的持續(xù)不明

7、原因的發(fā)熱起初抗細(xì)菌有效，但3-7 d后再次出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)，給予的抗真菌治療。發(fā)熱為起始點(diǎn)，不需要具備任何微生物學(xué)或影像學(xué)證據(jù)，其目的在于早期開始應(yīng)用抗真菌藥物以降低IFD的相關(guān)病死率，是臨床上的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,由于近年來氟康唑在預(yù)防治療中的廣泛應(yīng)用，且曲霉和非白念珠菌在血液病患者中感染的比例已超過半數(shù)，氟康唑已不推薦用于抗真菌的經(jīng)驗(yàn)治療。,經(jīng)驗(yàn)治療的推薦藥物伊曲康唑 200 mg Q12 h ivgtt 4劑，后200 mg Qd

8、ivgtt卡泊芬凈 70 mg/d 1劑，后50 mg/d ivgtt脂質(zhì)體兩性霉素B 3 mg/kg/d ivgtt兩性霉素B 0.5-1.5 mg/kg/d ivgtt伏立康唑 6 mg/kg Q12 h ivgtt 2劑，隨后4 mg/kg Q12 h ivgtt ，或200 mg Bid口服米卡芬凈 100-150 mg/d。,診斷驅(qū)動(dòng)治療,三個(gè)條件：患者出現(xiàn)廣譜抗生素治療無效的持續(xù)中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱合并有IF

9、D的微生物學(xué)標(biāo)志：GM/G試驗(yàn)陽性、非無菌部位或非無菌操作所獲得的標(biāo)本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性、影像學(xué)標(biāo)志不能達(dá)到確診或臨床診斷時(shí)給予的抗真菌治療。,,優(yōu)勢：既能夠使患者盡早接受抗真菌治療以保證療效，又能夠減少抗真菌藥物的過度應(yīng)用推薦藥物：經(jīng)驗(yàn)治療基本相同，但對于真菌感染的病原更具有針對性，可以選擇的藥物包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈、兩性霉素B及其脂質(zhì)體療程應(yīng)根據(jù)所獲IFD的證據(jù)而定，至少應(yīng)用至體溫降至正常、中性粒細(xì)

10、胞恢復(fù)且臨床狀況穩(wěn)定，同時(shí)IFD的微生物學(xué)指標(biāo)轉(zhuǎn)陰。,,經(jīng)驗(yàn)治療/診斷驅(qū)動(dòng)治療有效的評判1．開始抗真菌治療至停藥后7 d內(nèi)無新發(fā)真菌感染；2．開始治療至停藥后7 d內(nèi)患者存活；3．治療期間未因藥物副作用或缺乏療效導(dǎo)致停藥；4．開始治療后患者在中性粒細(xì)胞缺乏期間退熱；5．確診或臨床診斷的IFD(基線真菌感染)在治療結(jié)束時(shí)達(dá)到完全或部分有效。,目標(biāo)治療,是指在患者達(dá)到臨床診斷或確診IFD后進(jìn)行的抗真菌治療由于感染真菌的原菌較明確

11、，可依據(jù)真菌種類、藥物抗菌譜、性價(jià)比及病人的具體情況選擇用藥。,抗真菌藥物分類,抗真菌藥物作用機(jī)制,抗真菌藥的PK/PD分類,抗真菌藥PK/PD 特征,LAMB ：兩性霉素脂質(zhì)體；FLU ：氟康唑；；ITRA ：伊曲康唑；VOR ：伏立康唑；POS ：泊沙康唑；ANI ：阿尼芬凈；CAS ：卡泊芬凈；MICA ：米卡芬凈；5-FC ：5- 氟胞嘧啶,抗真菌藥的抗菌活性比較,,,抗真菌藥物臨床適應(yīng)癥,LAMB ：兩性霉素脂質(zhì)體；FLU ：

12、氟康唑；；ITRA ：伊曲康唑；VOR ：伏立康唑；POS ：泊沙康唑；ANI ：阿尼芬凈；CAS ：卡泊芬凈；MICA ：米卡芬凈；5-FC ：5- 氟胞嘧啶,,,,用藥的注意事項(xiàng),兩性霉素B1、腎功能損害常見，少數(shù)患者可發(fā)生肝毒性、低鉀血癥、血液系統(tǒng)毒性，因此用藥期間應(yīng)定期測定肝腎功能、電解質(zhì)、血象、心電圖等。2、應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用其他腎毒性藥物，出現(xiàn)腎功能損害時(shí)，根據(jù)其損害程度減量給藥或暫停用藥。3、原有嚴(yán)重肝病者不宜選用本類藥

13、物。4、本類藥物需避光緩慢靜脈滴注，常規(guī)制劑每次靜脈滴注時(shí)間為4～6 小時(shí)或更長；含脂制劑通常為2～4 小時(shí)。5、給藥前可給予解熱鎮(zhèn)痛藥或抗組胺藥或小劑量地塞米松靜脈推注，以減少發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛等全身反應(yīng)。6、治療中斷7 天以上，需重新自小劑量（0.25mg/kg）開始用藥，逐漸遞增劑量。,,氟胞嘧啶：1、本藥禁用于嚴(yán)重腎功能不全及對本藥過敏的患者。2、骨髓抑制、血液系統(tǒng)疾病或同時(shí)接受骨髓抑制藥物的患者，肝、腎功能損害的患者應(yīng)

14、慎用本藥。3、老年及腎功能減退患者應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，并盡可能進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。4、用藥期間應(yīng)定期檢查血象、尿常規(guī)及肝、腎功能。5、定期進(jìn)行血液透析和腹膜透析的患者，每次透析后應(yīng)補(bǔ)給一次劑量。,,三唑類：1、本類藥物禁止與西沙必利、阿司咪唑、特非那定和三唑侖合用，因可導(dǎo)致嚴(yán)重心律紊亂。2、本類藥物可致肝毒性，偶可出現(xiàn)嚴(yán)重肝毒性，包括肝衰竭和死亡，在治療過程中應(yīng)嚴(yán)密觀察臨床征象及監(jiān)測肝功能，一旦出現(xiàn)肝功能持續(xù)異常，須立即停止治

15、療。3、伊曲康唑不可用于充血性心力衰竭以及有充血性心力衰竭病史的患者。4、伊曲康唑和伏立康唑注射劑中的賦形劑主要經(jīng)腎排泄，因此兩者注射劑分別不宜用于肌酐清除率＜30 ml/min（伊曲康唑）和＜50 ml/min（伏立康唑）的患者。,,5、氟康唑不推薦用于6 個(gè)月以下嬰兒；伊曲康唑不推薦用于兒童患者；伏立康唑不推薦用于2 歲以下兒童患者。6、伏立康唑通過細(xì)胞色素P450 同工酶代謝，與華法林、環(huán)孢素A、他克莫司、苯妥因、奧美拉唑、

16、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、苯二氮卓類、他汀類、雙氫吡啶鈣通道阻滯劑、磺脲類口服降糖藥、長春花堿等藥物存在相互作用。7、泊沙康唑可通過抑制CYP3A4，干擾其他藥物代謝，故禁止與麥角生物堿類藥物（麥角胺、二氫麥角胺）、特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、鹵泛群或奎尼丁合用；應(yīng)避免與西米替丁、利福布汀、苯妥因合用。泊沙康唑與環(huán)孢霉素、他克莫司及咪唑達(dá)侖合用時(shí)，后數(shù)者需減量使用，并監(jiān)測血藥濃度。,,棘白菌素類1、除非利大于弊卡泊芬凈不宜與環(huán)孢素合

17、用，因可導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶升高。2、卡泊芬凈不推薦用于18 歲以下兒童。3、應(yīng)用米卡芬凈可能發(fā)生血管內(nèi)溶血和血紅蛋白尿，此時(shí)應(yīng)充分權(quán)衡利弊決定是否繼續(xù)用藥。,目標(biāo)治療的藥物推薦,,目標(biāo)治療的療效評判,抗真菌藥物的血藥濃度監(jiān)測,就目前的研究而言，抗真菌藥物的TDM主要是針對三唑類藥物伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑，有關(guān)氟康唑TDM的證據(jù)目前較少。目前的證據(jù)不支持對多烯類和棘白菌素類進(jìn)行TDM。,抗真菌藥物的血藥濃度監(jiān)測,需要進(jìn)行TDM的情況