醫(yī)學(xué)免疫學(xué)—淋巴細(xì)胞

1、淋巴細(xì)胞,2024/3/9,2,執(zhí)行適應(yīng)性免疫應(yīng)答的細(xì)胞，包括能表達(dá)特異性抗原識(shí)別受體的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，分別介導(dǎo)細(xì)胞免疫和體液免疫。,2024/3/9,3,淋巴樣干細(xì)胞,2024/3/9,4,淋 巴 細(xì) 胞,淋巴細(xì)胞是構(gòu)成機(jī)體免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞群體，占外周血白細(xì)胞總數(shù)的20％～45％，一個(gè)成年人體內(nèi)約有1012個(gè)淋巴細(xì)胞。淋巴細(xì)胞的顯著特征是其異質(zhì)性，可分為許多表型和功能均不同的群體： T、B、NK 等。,2024/3/9,5

2、,T淋巴細(xì)胞,T細(xì)胞是胸腺依賴性淋巴細(xì)胞的簡稱，占外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)的70％～75％。在骨髓中，多能造血干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榱馨蜆痈杉?xì)胞，然后進(jìn)入胸腺皮質(zhì)向髓質(zhì)移動(dòng)，最后到達(dá)髓質(zhì)而成為成熟的T淋巴細(xì)胞，形成識(shí)別各種抗原的T細(xì)胞庫。,2024/3/9,6,一、T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育,主要包括以下三個(gè)階段：早期發(fā)育陽性選擇陰性選擇,2024/3/9,7,TCR 基因及表達(dá),2024/3/9,9,陽 性 選 擇,TCR基因重排,陽性選擇,陰性選

3、擇,T細(xì)胞的分化成熟,T細(xì)胞在胸腺中的分化和成熟,二、T細(xì)胞的表面標(biāo)志,淋巴細(xì)胞的表面標(biāo)志是指存在于細(xì)胞表面的多種膜分子，是淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原、與其他免疫細(xì)胞相互作用以及接受微環(huán)境刺激的分子基礎(chǔ)，也是鑒別和分離淋巴細(xì)胞的重要依據(jù)。可分為表面抗原和表面受體。,2024/3/9,13,T細(xì)胞表面受體,TCR 為T細(xì)胞特異性識(shí)別抗原的受體。TCR-CD3復(fù)合物 是T細(xì)胞抗原受體與一組CD3分子以非共價(jià)鍵結(jié)合而形成的復(fù)合物，是T細(xì)胞識(shí)別

4、抗原和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的主要單位。TCR可分為TCRαβ和TCRγδ兩種類型,2024/3/9,14,TCR-CD3復(fù)合體,2024/3/9,16,2024/3/9,17,細(xì)胞因子受體（CKR） 多種細(xì)胞因子可作用T細(xì)胞，因?yàn)門細(xì)胞表面有CKR。其他表面受體：SRBC-R、HIV-R、絲裂原受體（PHA-R、ConA-R）等,2024/3/9,18,T細(xì)胞表面抗原,MHC抗原 所有T細(xì)胞均表達(dá)MHC-I抗原，活化的T細(xì)胞表達(dá)MHC-I

5、I類抗原分化抗原（CD分子） 表達(dá)多種CD分子，與T細(xì)胞識(shí)別和激活有關(guān)。CD3、CD4、CD8、CD28、CTLA-4、CD2、CD154（CD40L）,2024/3/9,19,2024/3/9,20,2024/3/9,21,2024/3/9,22,三、T細(xì)胞亞群及功能,根據(jù)TCR雙鏈的構(gòu)成不同，可分為TCRαβT細(xì)胞和TCRγδ T細(xì)胞初始T細(xì)胞、效應(yīng)性T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞CD4+ T細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞根據(jù)TCRαβT細(xì)

6、胞的功能，分為： Th、 Tc（CTL）和 Treg 細(xì)胞,T淋巴細(xì)胞亞群,T淋巴細(xì)胞亞群,naive T cell,effector T cell,memory T cell,初始T細(xì)胞是指從未接受過抗原刺激的成熟T細(xì)胞。,主要功能是識(shí)別抗原，無免疫效應(yīng)功能。,初始T細(xì)胞接受抗原刺激，活化、分化為效應(yīng)T細(xì)胞 。,效應(yīng)T細(xì)胞與初始T細(xì)胞不同，向外周炎癥組織遷移。,效應(yīng)T細(xì)胞仍需被再次活化，然后才能發(fā)揮效應(yīng)。,與初始T相似，處于G

7、0期，但存活期長，可達(dá)數(shù)年。,介導(dǎo)再次免疫應(yīng)答，接受抗原刺激后可迅速活化，并分化為記性T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞。,2024/3/9,25,CD4+ T細(xì)胞,主要是Th細(xì)胞根據(jù)分泌的細(xì)胞因子不同可分為：Th0 、Th1、 Th2、Th3Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β等Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,2024/3/9,26,Th1和Th2細(xì)胞的分化,—— CD4+T細(xì)胞亞群的效應(yīng)功能：Th1

8、,CD4+T淋巴細(xì)胞,CD4+的功能,—— CD4+T細(xì)胞亞群的效應(yīng)功能： Th2,CD4+T淋巴細(xì)胞,CD4+的功能,2024/3/9,29,CD8+ T細(xì)胞,主要為Tc或CTL參與抗腫瘤、抗病毒及移植排斥反應(yīng)CTL殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制：①分泌穿孔素；②釋放顆粒酶（一種絲氨酸蛋白酶），激活調(diào)亡；③活化的CTL高表達(dá)FasL，與靶細(xì)胞表面Fas抗原結(jié)合，可誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。,2024/3/9,30,2024/3/9,32,B淋巴細(xì)胞

9、,全稱為骨髓依賴性淋巴細(xì)胞（bone marrow dependent lymphocytes），簡稱B細(xì)胞，因來源于哺乳動(dòng)物的骨髓和禽類的法氏囊而得名。B細(xì)胞占外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)的10%~20%；介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。,2024/3/9,33,一、B細(xì)胞的分化發(fā)育,B細(xì)胞的分化過程可分為兩個(gè)階段：骨髓內(nèi)（抗原非依賴期）骨髓中的pro-B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為pre-B細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)育不成熟B細(xì)胞，進(jìn)一步發(fā)育為成熟B細(xì)胞。骨髓外（抗原依賴期）

10、接受抗原刺激后，B細(xì)胞可發(fā)生類別轉(zhuǎn)換，最終分化為漿細(xì)胞或記憶細(xì)胞。,2024/3/9,34,B細(xì)胞的發(fā)育過程,2024/3/9,35,B細(xì)胞的發(fā)育過程,在骨髓中的分化成熟 — 抗原非依賴期,B細(xì)胞的分化發(fā)育,過程：在外周，成熟的B細(xì)胞受抗原刺激后，免疫球蛋白基因可 發(fā)生體細(xì)胞高頻突變，再加上抗原的選擇，留下了表達(dá) 高親和力BCR的細(xì)胞克隆。此為親和力成熟或B細(xì)胞的

11、 陽性選擇。,部位：在外周免疫器官、生發(fā)中心,意義：通過陽性選擇獲得高親和力的B細(xì)胞。,B細(xì)胞的分化發(fā)育,在外周免疫器官的活化、增殖分化 — 抗原依賴期,生發(fā)中心母細(xì)胞：Centroblast,生發(fā)中心細(xì)胞：Centrocyte,B細(xì)胞的分化發(fā)育,在外周免疫器官的活化、增殖分化 — 抗原依賴期,免疫球蛋白編碼基因,人免疫球蛋白基因的染色體定位及其基因片段數(shù),2024/3/9,40,（2號(hào)染色體長臂）,（2

12、2號(hào)染色體短臂）,（14號(hào)染色體長臂）,2024/3/9,41,2024/3/9,42,胚系DNA,重排的κDNA,初始RNA轉(zhuǎn)錄體（核內(nèi)）,新生肽鏈（胞質(zhì)）,2024/3/9,43,免疫球蛋白胚系基因的重排及其機(jī)制,等位基因排斥（Allelic exclusion）,2024/3/9,45,同種型排斥Isotype exclusion,免疫球蛋白的多樣性及其產(chǎn)生機(jī)制,免疫球蛋白多樣性產(chǎn)生的機(jī)制(Ig diversity),,,免疫球

13、蛋白的多樣性及其產(chǎn)生機(jī)制,組合造成的多樣性(combinational diversity),VJ和VDJ重排多樣性,理論上Ig V區(qū)基因片段的組合加上輕重鏈組合后的多樣性約為3.2?106,免疫球蛋白多樣性產(chǎn)生的機(jī)制(Ig diversity),連接造成的多樣性(junctional diversity),Ig 各基因片段之間的連接往往不準(zhǔn)確，有插入、替換或缺失核苷酸的情況發(fā)生，從而產(chǎn)生新的編碼序列，稱為連接多樣性,免疫球蛋白的多樣性

14、及其產(chǎn)生機(jī)制,體細(xì)胞高頻突變?cè)斐傻亩鄻有?免疫球蛋白多樣性產(chǎn)生的機(jī)制(Ig diversity),生發(fā)中心母細(xì)胞：Centroblast,生發(fā)中心細(xì)胞：Centrocyte,成熟B細(xì)胞—抗原刺激——生發(fā)中心 DNA點(diǎn)突變。 3個(gè)CDR區(qū)，尤其是CDR3 抗體親和力成熟(affinity maturation),免疫球蛋白的多樣性及其產(chǎn)生機(jī)制,免疫球蛋白的類別轉(zhuǎn)換(isotype switch),m/IgMg/IgG,,2

15、024/3/9,50,在B細(xì)胞發(fā)育過程中，可能出現(xiàn)針對(duì)自身抗原的B細(xì)胞克隆。機(jī)體通過陰性選擇過程清除具有自身反應(yīng)性的B細(xì)胞克隆，實(shí)現(xiàn)自身耐受。,B細(xì)胞發(fā)育過程中的陰性選擇,2024/3/9,51,二、B細(xì)胞的表面標(biāo)志,BCR復(fù)合體BCR協(xié)同受體CKRCR1/2FcγRⅡ絲裂原受體（SPA-R、LPS-R）,MHC Ⅰ/ⅡCD40B7（CD80/CD86）,2024/3/9,52,B細(xì)胞表面膜分子,2024/3/9,53,

16、BCR復(fù)合體,是鑲嵌于B細(xì)胞膜中的免疫球蛋白分子，又稱膜表面免疫球蛋白（smIg）與抗原結(jié)合后產(chǎn)生的信號(hào)，通過與之呈非共價(jià)鍵結(jié)合的Ig?/Ig?異二聚體分子進(jìn)行傳遞，從而使B細(xì)胞活化,2024/3/9,54,2024/3/9,55,BCR,CD79,2024/3/9,56,BCR協(xié)同受體(共受體)B cell coreceptor,BCR協(xié)同受體：CD19-CD21-CD81復(fù)合體；可促進(jìn)B細(xì)胞活化信號(hào)的傳導(dǎo)，使B細(xì)胞活化能力提高

17、1000倍；,2024/3/9,57,BCR協(xié)同受體,2024/3/9,58,CD40,2024/3/9,59,Cytokine induction of B-cell proliferation and class switching,CKR,2024/3/9,60,三、B細(xì)胞亞群及功能,2024/3/9,61,B細(xì)胞的功能,1）合成分泌抗體；中和作用、調(diào)理作用、ADCC、參與補(bǔ)體的溶細(xì)胞作用2）提呈抗原(可溶性抗原)；3）免