臨床試驗(yàn)問題與解決

1、臨床試驗(yàn)問題與解決上海第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院修清玉,試驗(yàn)步驟,前期準(zhǔn)備,方案設(shè)計(jì),倫理委員會(huì)審核,試驗(yàn)啟動(dòng),入組和隨訪,監(jiān)查員訪視,文件管理,藥物和標(biāo)本管理,資料保存,不良事件管理,總結(jié),研究者會(huì)議,前期準(zhǔn)備,閱讀（翻譯）方案摘要，研究者手冊(cè)或說明書評(píng)價(jià)試驗(yàn)可行性回顧性調(diào)查 評(píng)價(jià)人力資源、所需儀器設(shè)備,方 案,介紹試驗(yàn)背景及藥物該項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究的基礎(chǔ)目的試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)組織執(zhí)行和完成條件進(jìn)度及總結(jié),中心選擇,法規(guī)要求

2、選擇藥理基構(gòu)有經(jīng)驗(yàn)和受過培訓(xùn)的資質(zhì)合格的研究者聲譽(yù)、經(jīng)驗(yàn)、興趣、能力足夠的受試者人群（回顧性資料）足夠的研究人員、資源和時(shí)間足夠的儀器設(shè)備合作、積極配合和是否易于聯(lián)絡(luò)地理位置便于試驗(yàn)病人和監(jiān)查員訪視,選擇申辦者,品種信譽(yù)監(jiān)察員,彼此 滿意嗎？,,,,開會(huì)嘍！,研究者會(huì)議,背景和原理 試驗(yàn)安排討論和修改方案 藥品管理病例記錄表 嚴(yán)重不良事件GCP

3、 如何解決難點(diǎn),倫理委員會(huì)審核,下述文件必須送倫理委員會(huì)批準(zhǔn)：方案 Protocol方案增補(bǔ)Protocol amendments知情同意書Consent form(s)募集病人用的廣告病人教育材料付費(fèi)與賠償,倫理委員會(huì)審核,下列文件由倫理委員會(huì)審閱(但不需批準(zhǔn)) ：研究者資格(如個(gè)人簡(jiǎn)歷)研究者手冊(cè)Investigator’s Brochure病例報(bào)告表樣本研究經(jīng)費(fèi)試驗(yàn)過程中發(fā)生的嚴(yán)重、非預(yù)期并判斷與藥物有關(guān)的

4、嚴(yán)重不良事件報(bào)告復(fù)印件,倫理委員會(huì)審核,下列文件由倫理委員會(huì)審閱(但不需批準(zhǔn)) ：SFDA 臨床批件所用藥品藥檢報(bào)告(所有批號(hào))受試者保險(xiǎn)證明(如適用)參加單位名單,倫理委員會(huì)審核,確保倫理委員會(huì)批件覆蓋以下內(nèi)容 ：批準(zhǔn)方案名稱批準(zhǔn)知情同意書版本號(hào)藥檢報(bào)告號(hào)批準(zhǔn)病人教育材料批準(zhǔn)使用的廣告覆蓋單位名單 (中心倫理委員會(huì)),試驗(yàn)啟動(dòng),目的 監(jiān)察員與所有參加人員一起進(jìn)行方案和步驟復(fù)習(xí) 地點(diǎn) 各中心時(shí)間 研究

5、者會(huì)之后 受試者入組前 研究藥物和物資運(yùn)達(dá)時(shí),內(nèi)容介紹方案回顧(仔細(xì)回顧) 不良事件實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目藥物管理其他文件的內(nèi)容和保持更新研究者職責(zé)、分工、責(zé)任,試驗(yàn)啟動(dòng),監(jiān)查訪視,目的 定期訪視，確保試驗(yàn)進(jìn)展順利并遵守方案、GCP和法規(guī) 驗(yàn)證病例史料，保證其充分和準(zhǔn)確，保護(hù)受試者權(quán)益 目的不是針對(duì)研究單位做了哪些工作進(jìn)行審查；而是提供幫助或培訓(xùn)，達(dá)到要求的速度和質(zhì)量時(shí)間 通常在第一個(gè)病人(或頭幾個(gè)

6、病人)入組不久 訪視將定期進(jìn)行和/或根據(jù)入組的進(jìn)展情況而定,臨床試驗(yàn)中需注意的問題,知情同意書原始資料和病例記錄表方案和 GCP依從性不良事件和嚴(yán)重不良事件藥品分發(fā),回收和記錄管理文件更新入組速度,干嗎不早告訴我！,,知情同意書,受試者在接受以試驗(yàn)為目的醫(yī)療程序前在知情同意書上簽名和注明日期及時(shí)間研究者(談話醫(yī)生)在知情同意書上簽名和注明日期及時(shí)間知情同意書上填寫研究者聯(lián)系信息 證人簽字（必要時(shí)）監(jiān)護(hù)人簽

7、字（必要時(shí)）將受試者簽署的知情同意書的原件保存在適當(dāng)?shù)牡胤?原始資料,原始資料是所有關(guān)于某個(gè)研究對(duì)象的原始文件，數(shù)據(jù)(“原始”數(shù)據(jù))和記錄。它們組成了有關(guān)受試者的醫(yī)療情況，治療和進(jìn)展?fàn)顩r的“總圖”： 入院記錄和病歷門診記錄實(shí)驗(yàn)室報(bào)告受試者日記發(fā)藥記錄自動(dòng)儀器上記錄的數(shù)據(jù)診斷報(bào)告，如X-線和心電圖手術(shù)報(bào)告,原始資料,目的和原則 原始資料是證實(shí)受試者真實(shí)性的基本文件 (即, 受試者確有其人，并患有該病), 證實(shí)研

8、究數(shù)據(jù)的真實(shí)性 原始資料必須就以下內(nèi)容提供文字記錄：有關(guān)受試者參加臨床試驗(yàn)，診斷，所有的研究性治療和程序，不良事件，進(jìn)展和對(duì)試驗(yàn)治療的反應(yīng) 收集并編輯所有的信息，并將方案要求的數(shù)據(jù)記錄到病例報(bào)告表上,原始資料核對(duì),要求確保方案要求的數(shù)據(jù)被準(zhǔn)確的收集在病例報(bào)告表上，并且同原始資料一致的過程. 原則確?！毖芯空弑４媪耸茉囌呱矸?、臨床觀察指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢查和藥物接收和分發(fā)的記錄”確?！把芯空甙磿r(shí)、恰當(dāng)和準(zhǔn)確提交支持試驗(yàn)藥

9、物安全性和有效性的報(bào)告”為達(dá)以上目的，應(yīng)審閱具有代表性的一定數(shù)量的病例報(bào)告表并且將其同原始資料對(duì)比,原始資料核對(duì),確保所有原始資料和病例報(bào)告表按時(shí)完成，干凈清晰，由研究人員簽字 確保所有病例報(bào)告表上填寫的內(nèi)容可以同原始資料核查, 數(shù)據(jù)同原始資料一致 解釋所有的漏填處, 任何數(shù)據(jù)的偏差或不一致, 缺失的訪視或步驟, 和任何一次嘗試聯(lián)絡(luò)失訪病人的記錄 記錄任何劑量或治療改變 確保所有不良事件、伴隨用藥和受試者健

10、康狀態(tài)的改變都被記錄，交叉檢查病例報(bào)告表的各項(xiàng)內(nèi)容以保證信息的一致,方案/GCP 依從性,研究者遵守研究方案和所有批準(zhǔn)的增補(bǔ)案, 確保每個(gè)受試者的原始資料已恰當(dāng)和充分地表明受試者符合所有入組條件并且沒有違反入組條件 確保同方案、標(biāo)準(zhǔn)操作程序和GCP的偏差被恰當(dāng)?shù)挠涗浐蜏贤?書面通知倫理委員會(huì)和監(jiān)查員任何同方案的偏差或方案的改變，并在管理文檔中保存相關(guān)往來(lái)記錄 確保研究單位采取了適當(dāng)?shù)拇胧┓乐蛊畹脑俅伟l(fā)生確保研究者

11、入組合格的病人,病例報(bào)告表,臨床研究數(shù)據(jù)收集的幾種方法:病例報(bào)告表 (CRFs) 書面記錄系統(tǒng)數(shù)據(jù)收集工具 記錄每個(gè)受試者按方案要求的所有信息電子病例報(bào)告表,,病例報(bào)告表,填寫要求 將原始數(shù)據(jù)抄寫在病例報(bào)告表時(shí)，應(yīng)該格外仔細(xì)，以保證可讀性，這一點(diǎn)非常重要 應(yīng)在受試者訪視后盡早完成,只有那些被指定的研究成員可以在 CRF上填寫和/或更正數(shù)據(jù)，通常這一責(zé)任由臨床研究協(xié)調(diào)員承擔(dān).,病例報(bào)告表,改正指

12、導(dǎo)正確方法:在錯(cuò)誤記錄上劃一橫線填寫正確的數(shù)據(jù)姓名縮寫簽字，簽日期不要 涂改, 或使用涂改液或其他任何可以遮蓋原始記錄的方法錯(cuò)誤方法:使用涂改液覆蓋和刮掉原始記錄,病例記錄表問題,原始資料/記錄表上的數(shù)據(jù)不支持病例報(bào)告表上的記錄數(shù)據(jù)丟失或不完整病例報(bào)告表上的數(shù)據(jù)不正確數(shù)據(jù)填錯(cuò)了地方數(shù)據(jù)抄錯(cuò)未按時(shí)間要求提交 只有被授權(quán)的人可以填寫,藥物管理,運(yùn)送 申辦者和研究者必須保留足夠有關(guān)試驗(yàn)藥物接收，發(fā)放, 運(yùn)輸和

13、其他處置的記錄 試驗(yàn)藥物發(fā)給中心后，研究者有責(zé)任確保足夠的記錄被保留 接收試驗(yàn)藥物時(shí)，中心需記錄：收到日期，數(shù)量，接收人姓名序號(hào)，批號(hào)或其他確認(rèn)號(hào)試驗(yàn)藥的情況試驗(yàn)藥的失效期確認(rèn)收到正確的試驗(yàn)藥物(確認(rèn)標(biāo)簽上的方案號(hào)碼)以及分給中心的隨機(jī)號(hào),藥物管理,儲(chǔ)存符合藥物儲(chǔ)存條件保證足夠的試驗(yàn)藥物存放在安全地方，限制人員接觸，且環(huán)境合適 (如溫度，光線，濕度控制),藥物清點(diǎn),保存記錄： 包括接收、發(fā)放和受試者

14、還回的清點(diǎn)單位 (如，片、瓶、膠囊、水泡眼包裝等)的詳細(xì)記錄 在發(fā)生嚴(yán)重不良事件時(shí)，找出懷疑的藥物證明研究藥物的有效性, 保證絕大多數(shù)研究藥物被受試者正確使用評(píng)估受試者是否懂得藥物的使用方法，和是否有潛在的依從性問題,藥物清點(diǎn),記錄保存 研究者必須保存藥物發(fā)給每個(gè)受試者適當(dāng)?shù)挠涗洶ㄈ掌诤蛿?shù)量 這一信息應(yīng)當(dāng)同時(shí)記錄在受試者的原始資料、病例報(bào)告表、藥物清點(diǎn)和發(fā)放記錄上 上述3個(gè)文件上的藥物發(fā)放記錄應(yīng)當(dāng)進(jìn)行核對(duì)。通常

15、 包括以下內(nèi)容:病人名字縮寫和/或入組號(hào)訪視號(hào)(門診病人) 或試驗(yàn)周數(shù)由發(fā)放者簽字的藥物批號(hào)、日期和數(shù)量返還的日期和數(shù)量，由發(fā)放者簽名字縮寫,標(biāo)本處理和運(yùn)輸,大多數(shù)試驗(yàn)方案都會(huì)有關(guān)于臨床標(biāo)本收集、操作、處理和運(yùn)輸?shù)膶ｉT的規(guī)定和步驟 試驗(yàn)標(biāo)本可在研究單位的實(shí)驗(yàn)室和指定的中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè) 根據(jù)運(yùn)輸?shù)臉?biāo)本的特征，就包裝、儲(chǔ)存和標(biāo)簽的特別要求進(jìn)行說明 國(guó)際航空運(yùn)輸局(IATA) 對(duì)生物標(biāo)本制定了特殊的規(guī)章 (感染和非感染的

16、).,不良事件管理,一個(gè)醫(yī)療事件在何時(shí)被認(rèn)為是一個(gè)需報(bào)告的不良事件?何時(shí)開始報(bào)告不良事件…從知情同意書簽署時(shí)起或第一次用藥后?在清洗期發(fā)生的不良事件應(yīng)當(dāng)怎樣處理?擇期手術(shù)怎樣處理?描述不良事件的最佳方式?“同時(shí)發(fā)生的多個(gè)事件”應(yīng)當(dāng)報(bào)告為單獨(dú)的癥狀還是綜合癥?研究者在保證研究單位履行倫理委員會(huì)的報(bào)告要求中的責(zé)任是什么?,一般解釋,基線醫(yī)療情況加重何時(shí)是不良事件？,發(fā)現(xiàn)的情況是否基線情況的一部分?,,不是,,記錄在CRF不良

17、事件頁(yè),,是,,是否有意義的臨床改變發(fā)生在： 之前存在的情況? 試驗(yàn)室值，心電圖? 其他安全/療效評(píng)估?,,是,,,不是,,是否需要新的臨床介入?,,是,,,不是,,不需報(bào)告的事件,不良事件管理,描述內(nèi)容:事件名稱發(fā)作, 持續(xù)時(shí)間何事件解決日期事件嚴(yán)重程度 (如，輕、中、重)事件是否可定義為嚴(yán)重不良事件(立即討論)研究者對(duì)事件與試驗(yàn)藥物關(guān)系評(píng)價(jià)任何采取的治療或行動(dòng)如果是設(shè)盲的試驗(yàn)，揭盲后是否進(jìn)行了“停藥/再次服

18、藥”的試驗(yàn)事件結(jié)果 (如，受試者痊愈, 愈后有后遺癥, 事件繼續(xù),死亡, 等),不良事件隨訪,研究者職責(zé) 不考慮研究的特殊要求, 研究者有責(zé)任：治療，或監(jiān)測(cè)不良事件的治療隨訪受試者直到不良事件結(jié)束研究者可能采取的行動(dòng):無(wú)加強(qiáng)對(duì)受試者的監(jiān)測(cè)提供解毒/拮抗治療改變劑量或用法停用研究藥物上述方法聯(lián)合,不良事件隨訪,研究者可能采取的行動(dòng):確認(rèn)研究單位已經(jīng)通知倫理委員會(huì)通知適當(dāng)?shù)姆ㄒ?guī)機(jī)構(gòu)告知其他的參加研究的研究者

19、修正/修改研究方案和知情同意書暫停研究終止研究暫?；蚪K止藥物的開發(fā)倫理委員會(huì)可能采取的行動(dòng):修正/修改研究方案和知情同意書暫停研究終止研究,試驗(yàn)結(jié)束,結(jié)束的原因:按計(jì)劃完成研究者決定停止試驗(yàn)(如，藥物無(wú)效或安全性考慮), 或暫停研究性新藥的開發(fā)倫理問題; 可以因?yàn)榭偟乃幬镲L(fēng)險(xiǎn)/利益比的改變(新資料)停止由于安全性的考慮，倫理委員會(huì)未能再次批準(zhǔn)研究或建議終止研究單位的依從性或其他的問題，申辦者終止研究單位的試驗(yàn)

20、由于安全性或其他考慮，法規(guī)機(jī)構(gòu)要求終止,試驗(yàn)結(jié)束,研究者的職責(zé)試驗(yàn)結(jié)束訪視完成后，研究者的任務(wù)并沒有結(jié)束進(jìn)行書面總結(jié)，撰寫總結(jié)報(bào)告完成總結(jié)報(bào)告，提交倫理委員會(huì)和藥政管理部門保存所有管理文檔，將所有的文件按時(shí)間順序排列(或倒計(jì)時(shí)),,,大功告成，耶！,文件管理,適當(dāng)更新研究人員的簡(jiǎn)歷，研究者協(xié)議，人員簽字頁(yè)和研究人員責(zé)任表完成并保管所有監(jiān)查員的訪視記錄(如，啟動(dòng)訪視，監(jiān)查訪視等), 和保證監(jiān)查員和研究者在記錄上簽字完

21、成并保管研究人員參加研究培訓(xùn)的記錄 (如研究者會(huì)，啟動(dòng)訪視等)獲取最新的試驗(yàn)室證書和試驗(yàn)室正常值(恰當(dāng)?shù)?, 并在管理文檔中存檔根據(jù)需要保管儀器的校對(duì)和維護(hù)的記錄, 和保證其更新和準(zhǔn)確將與監(jiān)查員和倫理委員會(huì)的有關(guān)嚴(yán)重不良事件報(bào)告的聯(lián)絡(luò)記錄保存在管理文檔中; 其中應(yīng)該包括將事件通知這些部門的時(shí)間和任何監(jiān)查員/倫理委員會(huì)要求的隨訪,文件保存,在整個(gè)試驗(yàn)過程中，所有文件應(yīng)被保管在專門的、安全的地方只有研究單位或被授權(quán)人

22、能夠接觸數(shù)據(jù)，并保護(hù)受試者的隱私必須保證所有文件能夠提供給稽查人員或法律及權(quán)威機(jī)構(gòu)用于支持新藥申請(qǐng)的數(shù)據(jù)查核,文件保存,ICH GCP 指導(dǎo)原則包括以下要求：基本文件應(yīng)當(dāng)保存到，最后的任一ICH地區(qū)的上市申請(qǐng)批準(zhǔn)后的2年后；和直到任一ICH地區(qū)沒有其他的未解決的或有可能的上市申請(qǐng)；或研究藥物的開發(fā)被正式終止2年后根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)要求，這些文件應(yīng)當(dāng)保存更長(zhǎng)時(shí)間，5年申辦方有責(zé)任通知研究者/機(jī)構(gòu)(書面)何時(shí)這些文件不再需

23、要保存,Top 10 tips for a successful study,Top 10 tips for a successful study,遵循方案 保存完整的文件在CRF上報(bào)告所有的不良事件向國(guó)家、申辦者和倫理委員會(huì)報(bào)告所有的嚴(yán)重不良事件,Top 10 tips for a successful study,在安全的地方儲(chǔ)存藥物保存藥物計(jì)數(shù)和使用記錄.(指出和記錄任何計(jì)數(shù)不一致的情況和原因，記錄病人使用情況)原始資