基于4個隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果術(shù)后輔助化療是可完全切除

1、Chandra P. Belani MDProfessor of MedicineUniversity of Pittsburgh School of MedicineCo-Director, Lung & Thoracic Cancer ProgramUniversity of Pittsburgh Cancer Institute,,非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)目前治療進(jìn)展及未來發(fā)展方向,NSCLC:診斷時(shí)分期及生存

2、,Mountain. Chest. 1997;1710-1717.,,,,,,,,,,,,,,,診斷時(shí)分期,,,St I,,St II,,St IIIA,,St IIIB,,St IV,兩藥方案一線治療晚期NSCLC的合理性,Good PS 患者1990s: 含鉑方案是治療標(biāo)準(zhǔn)NSCLC Collaborative Group BMJ. 1995;311:899-909目前ASCO指南:含鉑兩藥方案或非鉑兩藥方案是具有較佳P

3、S晚期NSCLC的治療標(biāo)準(zhǔn)Pfister et al. J Clin Oncol. 2004;22:330-353,,ECOG 1594: 研究設(shè)計(jì),,,,,,,分層:分期: IIIB vs IVPS: 0–1 vs 2體重降低: ?5% vs ?5%CNS 轉(zhuǎn)移: no vs yes,Arm A: 順鉑 + 泰素泰素: 135 mg/m2/24 h Day 1 順鉑: 75 mg/m2 day 2,q3wk,Arm D

4、: 卡鉑 + 泰素泰素: 225 mg/m2/3 h Day 1卡鉑: AUC 6 Day 1,Arm C: 順鉑 + 多西他賽多西他賽: 75 mg/m2 Day 1順鉑: 75 mg/m2 Day 1,Arm B: 順鉑 + 雙氟胞苷雙氟胞苷: 1000 mg/m2 Days 1, 8, 15順鉑: 100 mg/m2 Day 1,q4wk,,,q3wk,q3wk,Schiller JH, et al. Proc ASC

5、O 36th Annual Meeting. 2000;19:abstr 2.Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.,RANDOMIZE,E1594,TAX326 研究設(shè)計(jì),RANDOMIZE,分層因素: 疾病分期IIIB vs. IV和 區(qū)域US/Canada South AmericaEurope/LebanonIsra

6、elSouthAfrica/AustraliaNew Zealand,,,,Response assessment every 2 cycles,,,多西他賽 75mg/m2 IV 卡鉑 AUC 6 IV Q 3 wks,,去甲長春花堿 25mg/m2 IV D 1, 8, 15 & 22順鉑 100mg/m2 IV D 1Q 4 wks,多西他賽 75mg/m2 IV順鉑 75mg/m2 IV Q 3 wks,,v

7、s.,or,TAX 326 總生存,Fossella et al. J Clin.Oncol. 2003;21:3016-3024.,,,100,,80,,60,,40,,20,,0,Survival (%),,,,,,,,,,,,,,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,Time (months),,TC,VC,,,,,,100,,80,,60,,40,,20,,0,Survival (%),,0,P = .

8、657, adjustedlog-rank test,,TCb,VC,,,,1-y survival 46% vs 41% with VC2-y survival 21% vs 14% with VCMedian survival: 11.3 vs 10.1 mo,P = .044, adjusted log-rank test,1-y survival 38% vs 40% with VC2-y survival 18% vs

9、 14% with VC,«,RANDOMIZE,方案設(shè)計(jì),,,分層 前6個月體重降低: <5% vs ≥5% 疾病分期: 濕性IIIB, IV 是否腦轉(zhuǎn)移:,雙氟胞苷 1000 mg/m2 d 1,8泰素 200 mg/m2 d 1q 21 days,雙氟胞苷 1000 mg/m2 d 1,8卡鉑 AUC 5.5 d 1q 21 days,Arm A: 雙氟胞苷 + 卡

10、鉑,Arm B: 雙氟胞苷 + 泰素,Arm C: 泰素 + 卡鉑,泰素 225 mg/m2 d 1卡鉑 AUC 6.0 d 1q 21 days,,,非鉑方案,ASCO Abstract #7025,,Coalition Trial,生存結(jié)果,Arm 3,Arm 2,Arm 1,泰素 150 mg/m2 + 卡鉑 AUC=2 (連用 6周, 休2周), then

11、 泰素 100 mg/m2 + 卡鉑 AUC=2 (連用 6周, 休2周)*,泰素 100 mg/m2 + 卡鉑 AUC=2 (連用 3周, 休1周)*,泰素 100 mg/m2(連用 3周, 休1周) + 卡鉑 AUC=6 (d1 )*,SCHEMA,,,,,Belani et al, JCO 21:2933-39, 2003,泰素每周

12、方案聯(lián)合卡鉑初始化療后泰素每周方案維持治療晚期NSCLC–隨機(jī)II期臨床試驗(yàn),*泰素/卡鉑初始化療后取得 CR, PR or SD的患者隨機(jī)接受泰素 70 mg/m2/wk 維持治療或觀察,,療效/毒性 Arm 1  Arm 2 Arm 3中位生存時(shí)間 49 wks 31 wks 40 wks

13、 (p=0.077 vs 1) (p<0.45 vs 1) 中位 TTP 30 wks 21 wks 27 wks

14、 (p=0.01 vs 1) (p<0.73 vs 1) 1-年生存率 47% 31% 41% (p&

15、lt;0.01 vs 1) (p<0.20 vs 1) 中性粒細(xì)胞減少(grade 4) 22% 8% 19%血小板減少(grade 4) 5% 2% 1%神經(jīng)病變(grade 3) 5

16、% 3% 13% Belani et al, JCO 21:2933-39, 2003,,泰素每周方案聯(lián)合卡鉑初始化療后泰素每周方案維持治療晚期NSCLC–隨機(jī)II期臨床試驗(yàn),,STRATIFY,ECOG PS0&1 vs 2StageIIIB vs IV,RANDOMIZE,每周方案泰素 100 mg/m2/week x 3h卡鉑 AU

17、C=6 (連用 3周, 休1周,總共 4 周期)標(biāo)準(zhǔn)方案泰素 225 mg/m2 3h卡鉑 AUC= 6 day 1 (每 3 周重復(fù),總共 4 周期),TAXMEN 12 : 隨機(jī) III臨床試驗(yàn) 研究設(shè)計(jì),*維持治療 泰素 70 mg/m2/week連用 3周, 休1周直至疾病進(jìn)展,* 兩個治療組取得 CR/PR or SD的患者,,,Taxmen 12: Kaplan-Meier評估 患者生存,,,,,,,,,,

18、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,80,88,96,104,112,120,128,136,144,152,160,,Weekly,Sta

19、ndard,Proportion of Patients Who Survived,Time (Weeks),Taxmen 12: Kaplan-Meier評估 接受維持治療患者的生存,最后 泰素每周方案維持治療可明顯改善生存 (76.6 周 vs. 49.6 周, P = 0.016)---扮演什么角色?這個概念能通過應(yīng)用其它藥物得到驗(yàn)證嗎?,,轉(zhuǎn)移性肺癌,貝伐單抗 + 化療,靶向藥物聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌向前飛躍的

20、一大步,RANDOMIZE,入組標(biāo)準(zhǔn): 化療初治 Stage IIIB or IV 非鱗癌 ECOG PS 0-1 無腦轉(zhuǎn)移,卡鉑: AUC = 6紫杉醇: 200 mg/m2 Q 3 weeks,卡鉑: AUC = 6紫杉醇: 200 mg/m2rhuMAb VEGF: 15 mg/kgQ 3 weeks,ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF (貝伐單

21、抗) 聯(lián)合化療治療非鱗型 NSCLC,,Sandler: LBA, ASCO 05,樣本量 842例患者, 80% 置信檢測中位生存 25%的改善 ( 8 to 10 mos.),患者特征 (入組患者),,,,,,,,,,非血液學(xué)毒性,PC (% n) PCB (% n) ?Grade 3 ?Grade 3 p-value出血 3 (0.7) 19 (4.5)<.001咳血 1 (

22、0.2)8 (1.9)0.04CNS04 (1.0)0.03GI2 (0.5)5 (1.2)NSOther1 (0.2)4 (1.0)NS高血壓 3 (0.7)25 (6.0)<.001靜脈血栓13 (3.0)16 (3.8)NS動脈血栓4 (1.0)8 (1.9)NS,,,,,,,,6 mo. 1 yr33% 6%55%15%,,*p<0.0

23、001,Sandler: abstract # ASCO 05,ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF (貝伐單抗) 聯(lián)合化療治療非鱗型 NSCLC,,,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,,無進(jìn)展生存,Probability,,,PC,PCB,,,P < 0.0001,,,,,,,,,0,6,12,18,24,30,36,Months,,,,Medians: 4.5, 6

24、.4,MST 1y 2 yr 10.2 44% 17% 12.5 52% 22%,,Sandler: ASCO 05,ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF (貝伐單抗) 聯(lián)合化療治療非鱗型 NSCLC,,,根據(jù)性別分層的療效結(jié)果 (亞組分析),,,??chance,靶向治療聯(lián)合化療治療晚期 NSCLC一個飛躍但具有極大的含意

25、未回答問題貝伐單抗能和其他方案聯(lián)合應(yīng)用嗎?貝伐單抗的治療周期如何?貝伐單抗是否可用于二線治療?貝伐單抗的應(yīng)用是否應(yīng)僅局限于非鱗型且無腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者?未來的試驗(yàn)是否應(yīng)根據(jù)鱗癌和非鱗癌進(jìn)行不同的研究設(shè)計(jì)? 其它國家是否同意泰素/卡鉑+貝伐單抗是非鱗型患者治療的新標(biāo)準(zhǔn)? 歐洲正在進(jìn)行雙氟胞苷/順鉑+/-貝伐單抗的研究,信息: 含鉑或非鉑兩藥方案是具有較佳PS患者一線治療的標(biāo)準(zhǔn)Dilemmas: 誰將在較

26、佳PS患者中轉(zhuǎn)換應(yīng)用非鉑方案 !!!! 在選擇的非鱗癌患者中化療聯(lián)合貝伐單抗的療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療,,,轉(zhuǎn)移性肺癌,FDA 批準(zhǔn)的NSCLC二線治療選擇,,多西他賽,培美曲塞,Erlotinib,局部晚期無法切除NSCLC,綜合治療,Stage III NSCLC 生存改善1980’s-2000’s,,Stage III 無法切除疾病,泰素每周方案聯(lián)合卡鉑同步放化療 (+ 2-3 周期聯(lián)合化療或多西他賽)是美國目前治療III期

27、NSCLC的常規(guī)方案 在歐洲和加拿大序貫放化療仍然是治療標(biāo)準(zhǔn) 靶向藥物---Cetuximab, 吉非替尼和貝伐單抗等已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中評估聯(lián)合放療的療效,但數(shù)據(jù)不成熟,同步放化療是治療標(biāo)準(zhǔn),,SWOG 0023 初步結(jié)果:EP同步放化療? 多西他賽鞏固化療 ? 吉非替尼或安慰劑維持治療無法切除 Stage III NSCLC,CDDP 50 mg/2 d 1,8,29,36VP-16 50 mg/m2

28、d1-5, 29-33XRT 1.8- 2 Gy/d 61 Gy,多西他賽 75 mg/m2 x 3 cycles,,,,安慰劑,吉非替尼500 mg/day250 mg/day(5-1-03),計(jì)劃 840例患者: 入組 642 例患者 (80%),入組: 620 pts ? 574 pts (74%) ? 263 pts (64%),Kelly: abstr

29、act # ASCO 05,INT 0139 Update 潛在可切除 N2 Disease,,順鉑, 50 mg/m2 IVPB d1, 8, 29, 36足葉乙甙, 50 mg/m2 IVPB d1-5, 29-33胸部放療, 45 Gy (1.8 Gy/d), begin d1,評估無進(jìn)展,手術(shù)切除,繼續(xù)放療至 61 Gy (無中斷),鞏固化療順鉑+足葉乙甙X 2 cycles,,,,,誘導(dǎo)放化療,A

30、lbain KS et al,ASCO Abstract #7014,INT 0139 Update,,總生存,中位隨訪 81 月,根據(jù)病理淋巴結(jié)狀態(tài)分層的總生存,不手術(shù) (n=38),,,,病理 N0 (n=76),病理 N1-3, unknown (n=88),p < 0.0001,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,% Alive,0,25,50,75,100,,,,,,,,,,,,,,,,Months from

31、Randomization,0,20,40,60,80,100,120,,,,,,,,,INT 0139 Update,,,Months from Randomization,,比較肺切除術(shù)亞組和配對的放化療亞組的總生存,,MS3 yr OS5 yr OS,19 mos. 36% 22%,CT/RT/S,CT/RT,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,% Alive,0,25,50,75,100,,,,,,,,,,

32、,,0,12,24,36,48,60,,,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,,,,,,,,29 mos. 45% 24%,,,INT 0139 Update,,,,比較肺葉切除術(shù)亞組和配對的放化療亞組的總生存,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,% Alive,,0,,25,,50,,75,,100,,,,,,,,,,,,,Months from Randomization,,0,,12,,24,,36,,48,

33、,60,,,,,,,,,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,/,,,,,,,,,,MS,34 mos. 22 mos.,5 yr OS 36% 18%,CT/RT/S,CT/RT,,,,INT 0139 研究,Dilemmas:臨床數(shù)據(jù)顯示出一些亞組患者可從手術(shù)中獲益 手術(shù)因素: 亞組研究

34、數(shù)據(jù)顯示出在高度選擇的可行肺葉切除術(shù)的N2患者中具有生存優(yōu)勢 腫瘤因素: 淋巴結(jié)疾病的清掃可預(yù)測更長的生存 治療后PET的角色? 縱隔鏡再分期/VATS/EUS?.,局部晚期 N2 肺癌,,,N2 疾病患者考慮進(jìn)行手術(shù)需要多學(xué)科專家的決策,目前狀況: 基于4個隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果,術(shù)后輔助化療是可完全切除stage IB-III NSCLC 的治療標(biāo)準(zhǔn),早期肺癌,,ASCO 2003 IALT

35、 (Le Chavalier)ASCO 2003JLCRG (Kato)ASCO 2004JBR 10 (Winton)ASCO 2004CALGB (Strauss),疾病分期和輔助化療療效的相關(guān)性,,,,- 陽性,- 陰性,,- 未評估,計(jì)劃的 ECOG/Intergroup 試驗(yàn),pStage I-IIIA,RANDOMIZE,含鉑化療,含鉑化療+貝伐單抗: 15 mg/kg,,,早期肺癌,,

36、SWOG 9900,,,泰素 225 mg/m2卡鉑 AUC = 6X 3 cycles依從性 77%,手術(shù),RANDOMIZE,手術(shù),,Stage IB, II and IIIA (T3N1) N= 374/600,主要終點(diǎn): 與單純手術(shù)相比,新輔助化療使得中位生存提高33%,,Pisters K, et al,ASCO Abstract # 7012:,,無進(jìn)展生存,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HR

37、=0.80 [0.59-1.07], p=0.14,中位隨訪 31 mo,SWOG 9900,,,總生存,HR=0.84 [0.60-1.18], p=0.32,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

38、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,SWOG 9900,Median,1 yr,2 yr,新輔助化療,47 mo,82%,69%,對照,40 mo,79%,63%,中位隨訪 31 months,,早期肺癌,,2 年生存率,早期肺癌,Activated 4-00 ; N= 513/624,,,,,,,,,,手術(shù)切除,,,新輔助化療,卡鉑+,泰素,3 cycles,,,手術(shù)切除,,

39、,輔助化療卡鉑+泰素3 cycles,,,手術(shù)切除,,,臨床分期,IA(T>2cm),IIA-IIB, T3N1,,NATCH (泰素聯(lián)合卡鉑新輔助/輔助臨床研究),,未回答問題 化療方案的選擇 患者選擇 (老年和較差 PS?) Stage IA? 是否有一組患者不應(yīng)該接受化療? 新輔助治療顯示出明確的角色–或許其優(yōu)于輔助化療!,早期肺癌,,,GGCGGGCCAAACTGCTGGGTGCG

40、,,100,,EGFR 蛋白表達(dá) (免疫組化)EGFR 基因拷貝數(shù) (FISH)EGFR 突變狀態(tài),EGFR 抑制劑患者的選擇,EGFR 生物標(biāo)記研究結(jié)果的差異,研究患者的差異患者特征: all NSCLC, BAC患者數(shù)量: 結(jié)果差異: 緩解 或 生存應(yīng)用的方法學(xué)和陽性定義的差異IHC: 評分系統(tǒng)差異FISH: 陽性= 高多體性 + 擴(kuò)增 或 僅有擴(kuò)增突變: 所有突變均是被相同產(chǎn)生的嗎?孤立的生物標(biāo)記研

41、究 vs 多基因分子特征的預(yù)測基礎(chǔ),結(jié)論: “The jury is still out”,,Final Message,肺癌患者正生活的更長更好!,其它研發(fā)的新藥,SAHAPXD101GW570216GARFT InhibitorPARP InhibitorHSP 90 agentsSU 11248PTK 987PS-341CetuximabSU11248PTK787ZD6474AEE788AG01736