糖尿病治療進(jìn)展及與心血管疾病的關(guān)聯(lián)—阜外醫(yī)院李光偉

1、糖尿病治療進(jìn)展及與心血管疾病的關(guān)聯(lián),內(nèi)分泌心血管病中心 李光偉,目 錄,2013年9月4號(hào)JAMA :中國糖尿病患病率11.6%,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院寧光教授牽頭，在161個(gè)監(jiān)測(cè)縣（區(qū)）和新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)的農(nóng)二師開展，采用嚴(yán)格的多階段隨機(jī)抽樣設(shè)計(jì)和質(zhì)量控制措施，收集了98658人的慢性病主要危險(xiǎn)因素、發(fā)現(xiàn)成年人群的糖尿病總體患病率估計(jì)為11.6%，診斷率只有3.4%；男性發(fā)病率為12.1%，女性為11.0%只有25.8%接受了治療，而

2、接受治療的患者中只有39.7%的人的血糖得到了適當(dāng)?shù)目刂啤３赡耆说奶悄虿∏捌诨疾÷蕿?0.1%：男性為52.1%，女性為48.1%。,心血管疾病是導(dǎo)致2型糖尿病患者過早死亡的主要原因,1. de Marco R, et al. Cause-specific mortality in type 2 diabetes. The Verona Diabetes Study. Diabetes Care. 1999;22(5):756-61

3、2. 中國2型糖尿病防治指南2010.,一項(xiàng)2型糖尿病患者死亡原因研究：心血管疾病導(dǎo)致的死亡占全因死亡的40.4%糖尿病使發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)性增加2-4倍，使大血管病變更嚴(yán)重、更廣泛、預(yù)后更差、發(fā)病年齡更早65%的糖尿病患者死于冠心病，糖尿病患者腦卒中的死亡率是非糖尿病患者的3倍在65歲以上的糖尿病患者中，大約13%有腦卒中病史，明顯高于非糖尿病人群心血管疾病是引起2型糖尿病患者死亡最重要的原因之一,Mortality of

4、 NGT，IGT and DM (1986-2009),Incidence of Stroke and MI in NGT,IGT and New-DM (1986-2009),,,血糖水平升高對(duì)心梗危險(xiǎn)增加超過腦卒中,多項(xiàng)指南明確T2DM患者存在CV風(fēng)險(xiǎn),心血管疾病是2型糖尿病的主要致殘和致死原因4,國家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組III(NCEP ATP III) 指南: T2DM列為MI同等的心

5、血管疾病風(fēng)險(xiǎn)1,美國心臟病協(xié)會(huì)(AHA)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)心血管疾病預(yù)防指南: 糖尿病患者與既往CHD患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)2,3,MI:心肌梗死CHD:冠心病,,,Pearson, T. AHA Primary CVD Prevention Guidelines. Circulation. 2002;106:388-391Perk, ESC CVD Prevention Guidelines. Eur Heart J 2

6、012: 33;1635-1701.Smith SC.AHA Secondary CV Prevention Guidelines. 2011;124: 2458-2473中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南2010,2013美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)指南中，重視糖尿病患者的全面管理-注重CVD風(fēng)險(xiǎn)因素的控制,,,血糖,CVD風(fēng)險(xiǎn)因素(血壓、血脂),人類降糖藥與心血管風(fēng)險(xiǎn)的探索,,2004年,ProACTIVE

7、研究：吡咯列酮組 vs 安慰劑 無心血管獲益；心衰發(fā)生率增加,ADVANCE研究：強(qiáng)化治療組(格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)的降糖方案) vs 標(biāo)準(zhǔn)治療組(無格列齊特緩釋片的其他降糖方案)；大血管事件無明顯獲益；僅為血管事件獲益（腎臟病變）ACCORD研究：強(qiáng)化治療組vs 標(biāo)準(zhǔn)治療組心血管風(fēng)險(xiǎn)未減少；死亡率增加,2008年,UKPDS研究：二甲雙胍vs.傳統(tǒng)治療 (如, 單獨(dú)飲食控制) 復(fù)合大血管事件，MI和全因死亡明顯獲益；卒中和周圍血

8、管疾病無明顯獲益二甲雙胍vs.強(qiáng)化治療(如, 磺脲類和胰島素)心血管事件無明顯獲益,VADT研究：強(qiáng)化治療組 vs 標(biāo)準(zhǔn)治療組大血管事件無差別,2009年,2012年,ORIGIN研究：甘精胰島素組 vs 標(biāo)準(zhǔn)治療組Cv事件發(fā)生率沒有明顯差異,Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335–342The ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med 2008;35

9、8:2560-72.The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med 2008;358:2545­59.Holman. UKPDS 10-Year follow-up. N Engl J Med. 2008;359:1577-1589.Hanefeld M. on behalf of the ORIGIN

10、 Trial Investigators. Diabet Med. 2012.27 (2) 175-80.,UKPDS: P=0.052—留給內(nèi)分泌醫(yī)生的遺憾！,UKPDS=UK Prospective Diabetes Study.UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.,心梗患者 (%),隨訪（年）,,,,,,,,,,,3020100,03691215,風(fēng)險(xiǎn)降

11、低 16%(95% CI: 0%-29%),P=0.052,傳統(tǒng)治療,強(qiáng)化治療,,,,,強(qiáng)化降糖是否可獲得心血管收益？,血糖控制越來越嚴(yán)格UKPDS -7.0%ADVANCE-6.5%ACCORD - 6.0%,新的探索—更低的血糖 --出乎意料的艱難,,VADT研究的嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn),*表示既無意識(shí)障礙也無意識(shí)喪失的低血糖，有些患者則兩者皆有。,,CV死亡率,,低血糖HbA1cHDL

12、AgePrior Event,Hazard Ratio(CL) 4.042(1.449,11.276)1.213(1.038,1.417)0.699(0.536,0.910)2.090(1.518,2.877)3.116(1.744,5.567),P Value0.010.020.01<0.01<0.01,,,,0 2 4 6 8 10

13、 12,,,,,,ACCORD 用藥、低血糖和體重增加,目 錄,HbA1c作為降糖藥批準(zhǔn)上市的有效性終點(diǎn)研究對(duì)象：CVD一般設(shè)定為研究的排除標(biāo)準(zhǔn)少數(shù)患者合并腎臟疾病初治糖尿病患者或者病程相對(duì)短心血管風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估依據(jù)研究者報(bào)道的不良事件非中立，非盲法非計(jì)劃性的分析以往的回顧性Meta分析就是依據(jù)該方法所獲得數(shù)據(jù)安全性數(shù)據(jù)一般來源于3000-5000例樣本，且大多是非對(duì)照的長期數(shù)據(jù),降糖藥物上市審批改進(jìn)

14、 2008 New Guidance之前,Parks, M. Clinical Perspectives on FDA Guidance for Industry: Diabetes Mellitus – Evaluating CV Risk in New Anti- diabetic Therapies to Treat T2DM Available at: http:

15、//www.fda.gov/downloads/Drugs/NewsEvents/UCM209087.pdf,在2/3期試驗(yàn)建立獨(dú)立委員會(huì)以盲法前瞻性地判定心血管事件研究終點(diǎn)納入主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）,可包括因ACS入院、急診血運(yùn)重建等其他終點(diǎn) 試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施應(yīng)符合未來薈萃分析的要求納入心血管風(fēng)險(xiǎn)較高的患者（包括疾病相對(duì)晚期、高齡、有一定程度腎功能障礙的患者）對(duì)照試驗(yàn)的觀察時(shí)間應(yīng)超過通常的3-6個(gè)

16、月，以獲得遠(yuǎn)期心血管風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)（例如最短觀察2年）。,降糖藥物上市審批改進(jìn) 2008 New Guidance,U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Guida

17、nce for Industry Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.

18、pdf,研究準(zhǔn)備階段,研究結(jié)束,2009年FDA要求申報(bào)方提交新藥的重要心血管事件發(fā)生率以評(píng)估預(yù)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比。 利用 2/3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析 設(shè)計(jì)大型研究評(píng)估安全性,,,降糖藥物上市審批改進(jìn) 2008 New Guidance,U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Admin

19、istration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Guidance for Industry Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes http://www.fda.gov/downloads/Dru

20、gs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf,EMA、 FDA因CV風(fēng)險(xiǎn)增加暫停某些藥物上市許可,歐盟藥品管理局(EMA)暫停羅格列酮的上市許可，數(shù)據(jù)證實(shí)該藥心血管風(fēng)險(xiǎn)增加1美國藥監(jiān)局(FDA)嚴(yán)格限制羅格列酮的使用，來回應(yīng)羅格列酮增加CV事件數(shù)據(jù)(如心臟病發(fā)作或卒中)2吡格列酮和羅格列酮禁用于III級(jí)、IV級(jí)充血性心力衰竭3,EMA pres

21、s release, 2010 FDA press release, 2010Rodbard HW. et al. Endocr Pract. 2009;15: 540-559,FDA要求T2DM治療藥物進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)審查,US Food and Drug Administration.http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformatio

22、n/Guidances/ucm071627.pdf. Accessed December 19, 2008.,降糖藥物研究的現(xiàn)狀:血糖水平替代終點(diǎn)強(qiáng)化降糖增加死亡風(fēng)險(xiǎn)?缺少長期的安全性數(shù)據(jù)對(duì)于在規(guī)劃階段的新臨床研究建議包括：2/3期臨床研究需要對(duì)心血管死亡，MI以及 卒中進(jìn)行系統(tǒng)分析所有事件需要通過獨(dú)立評(píng)審確認(rèn),目 錄,胰島素問世后各種降糖藥物相繼出現(xiàn)—糖尿病治療繁盛時(shí)期的到來,1956,,1970s,Late

23、1990s,1990s,1997,2004,2006,磺脲類,雙胍類,糖苷酶抑制劑,噻唑烷二酮,格列奈類,GLP-1受體激動(dòng)劑,DPP-4抑制劑,,,,,,,CHF:充血性心力衰竭CVD:心血管疾病,,AACE2013 對(duì)今后SU的應(yīng)用影響,口服降糖藥應(yīng)用是科學(xué)還是藝術(shù)?‘是科學(xué)，更是藝術(shù)?’ Silvio E. Inzucchi MD

24、 Yale University School of Medicine，USA,難治性高血糖,難在何處?,難! 肥胖---刀槍不入難! 低血糖---CVD 風(fēng)險(xiǎn)+用藥進(jìn)退兩難難! 天天面對(duì)老年病人---并發(fā)癥視為畏途 心臟病合并糖尿病者可能上述&

25、#39;三難'齊備,低血糖‘無處不在， 無時(shí)不有’,也許離你十萬八千里 若不用降血糖藥最多離你兩星期 初次SU或胰島素低血糖----糖尿病糖尿病治療中難以避免副產(chǎn)品 后果可能非常嚴(yán)重，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過高血糖,,,考來維侖,α糖苷酶抑制劑,胰島素±其他藥物,= 較少的不良事件 或可能獲益,單藥治療*,就診時(shí) A1c < 7.5%,就診時(shí) A1c ≥ 7.5%,就診時(shí) A

26、1c > 9.0%,無癥狀,有癥狀,疾病的進(jìn)展,* 所列藥物順序?yàn)橛盟幫扑]等級(jí)次序* * 基于臨床3期試驗(yàn)的數(shù)據(jù),圖例,二甲雙胍GLP-1 受體激動(dòng)劑DPP4-抑制劑α糖苷酶抑制劑SGLT-2 **TZDSU/GLN若治療3個(gè)月后A1c>6.5%，加用第二種藥物（兩藥聯(lián)合治療）,兩藥聯(lián)合治療*GLP-1 受體激動(dòng)劑,若3個(gè)月未能達(dá)標(biāo)，則胰島素強(qiáng)化治療,三藥聯(lián)合治療*

27、,AACE血糖控制流程圖 SU….. 的 ! 號(hào),生活方式干預(yù)(包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重),DPP4-抑制劑,TZD** SGLT-2基礎(chǔ)胰島素,二甲雙胍或其他一線藥物,SU/GLN,快速釋放型溴隱亭,若3個(gè)月后仍未能達(dá)標(biāo)，則三藥聯(lián)合治療,二甲雙胍或其他一線藥物,考來維侖,α糖苷酶抑制,GLP-1 受體激動(dòng)劑,TZD** SGLT-2基礎(chǔ)胰島素,快速釋放型溴隱亭,二線藥物,DPP4-抑制

28、劑,SU/GLN,兩藥聯(lián)合治療,三藥聯(lián)合治療,或,加藥或胰島素強(qiáng)化治療,= 謹(jǐn)慎使用,,,,2013美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)指南選擇降糖治療時(shí)需要考慮的因素,Attributes of medications that affect their choice include: risk of inducing hypoglycemia, risk of weight gain, ease of use, cost, and

29、 safety impact of kidney, heart, or liver disease.,選擇降糖藥物選擇考慮的因素包括：低血糖風(fēng)險(xiǎn)體重增加風(fēng)險(xiǎn)使用方便性價(jià)格安全性(腎臟、心臟、肝臟疾病),New AACE Algorithm Addresses All Aspects of Type 2 Diabetes,For patients under 7.5% at entry, monotherapy can incl

30、ude 1 of 7 of the currently available drugs. However, those that are considered safer and therefore more desirable are (in order of preference) metformin, a glucagonlike peptide-1 (GLP-1) receptor agonist, a dipeptid

31、yl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor, or an alpha-glucosidase inhibitor. Medications to be used with caution include sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors, thiazolidinediones, and sulfonylureas.,,,

32、考來維侖,α糖苷酶抑制劑,胰島素±其他藥物,= 較少的不良事件 或可能獲益,單藥治療*,就診時(shí) A1c < 7.5%,就診時(shí) A1c ≥ 7.5%,就診時(shí) A1c > 9.0%,無癥狀,有癥狀,疾病的進(jìn)展,* 所列藥物順序?yàn)橛盟幫扑]等級(jí)次序* * 基于臨床3期試驗(yàn)的數(shù)據(jù),圖例,二甲雙胍GLP-1 受體激動(dòng)劑DPP4-抑制劑α糖苷酶抑制劑SGLT-2 **

33、TZDSU/GLN若治療3個(gè)月后A1c>6.5%，加用第二種藥物（兩藥聯(lián)合治療）,兩藥聯(lián)合治療*GLP-1 受體激動(dòng)劑,若3個(gè)月未能達(dá)標(biāo)，則胰島素強(qiáng)化治療,三藥聯(lián)合治療*,AACE血糖控制流程圖 SU….. 的 ! 號(hào),生活方式干預(yù)(包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重),DPP4-抑制劑,TZD** SGLT-2基礎(chǔ)胰島素,二甲雙胍或其他一線藥物,SU/GLN,快速釋放型溴隱亭,若3

34、個(gè)月后仍未能達(dá)標(biāo)，則三藥聯(lián)合治療,二甲雙胍或其他一線藥物,考來維侖,α糖苷酶抑制,GLP-1 受體激動(dòng)劑,TZD** SGLT-2基礎(chǔ)胰島素,快速釋放型溴隱亭,二線藥物,DPP4-抑制劑,SU/GLN,兩藥聯(lián)合治療,三藥聯(lián)合治療,或,加藥或胰島素強(qiáng)化治療,= 謹(jǐn)慎使用,New AACE Algorithm Addresses All Aspects of Type 2 Diabetes,A separate algorith

35、m addresses insulin treatment specifically, another new feature. what to do when basal insulin fails, the new thinking is that it may be preferable to add an incretin [GLP-1 agonist or DPP-4 inhibitor] rather th

36、an prandial insulin, although both options are listed in the algorithm. When you add the prandial insulin, you get a lot more hypoglycemia and a lot more weight gain.,,,考來維侖,α糖苷酶抑制劑,胰島素±其他藥物,= 較少的不良事件 或可能獲益

37、,單藥治療*,就診時(shí) A1c < 7.5%,就診時(shí) A1c ≥ 7.5%,就診時(shí) A1c > 9.0%,無癥狀,有癥狀,疾病的進(jìn)展,* 所列藥物順序?yàn)橛盟幫扑]等級(jí)次序* * 基于臨床3期試驗(yàn)的數(shù)據(jù),圖例,二甲雙胍GLP-1 受體激動(dòng)劑DPP4-抑制劑α糖苷酶抑制劑SGLT-2 **TZDSU/GLN若治療3個(gè)月后A1c>6.5%，加用第二種藥物（兩藥聯(lián)合治

38、療）,兩藥聯(lián)合治療*GLP-1 受體激動(dòng)劑,若3個(gè)月未能達(dá)標(biāo)，則胰島素強(qiáng)化治療,三藥聯(lián)合治療*,AACE血糖控制流程圖 SU….. 的 ! 號(hào),生活方式干預(yù)(包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重),DPP4-抑制劑,TZD** SGLT-2基礎(chǔ)胰島素,二甲雙胍或其他一線藥物,SU/GLN,快速釋放型溴隱亭,若3個(gè)月后仍未能達(dá)標(biāo)，則三藥聯(lián)合治療,二甲雙胍或其他一線藥物,考來維侖,α糖苷酶抑制,GL

39、P-1 受體激動(dòng)劑,TZD** SGLT-2基礎(chǔ)胰島素,快速釋放型溴隱亭,二線藥物,DPP4-抑制劑,SU/GLN,兩藥聯(lián)合治療,三藥聯(lián)合治療,或,加藥或胰島素強(qiáng)化治療,= 謹(jǐn)慎使用,New AACE Algorithm Addresses All Aspects of Type 2 Diabetes,,關(guān)注的焦點(diǎn)低血糖體重增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),達(dá)標(biāo)是硬道理 安全作前提,Garber AJ, et al. Endocr Pr

40、act. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.,低血糖和肥胖是需要認(rèn)真對(duì)付的,醫(yī)生和患者都?jí)粝胗幸惶炷苷业揭粋€(gè)既能有效降血糖不誘發(fā)低血糖又能減肥的藥物,,GLP - 1 glucose dependent insulin and glucagon secretion,Glucose,Glucagon,When blood sugar level to normal, glucagon levels that p

41、icks up.,When blood sugar level to normal, insulin level is down.,*P<0.05T2DM patients （N=10）,mmol/L,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,250,200,150,100,50,mg/dL,pmol/L,250,200,150,100,50,40,30,20,10,0,mU/L,injection,time,,,pmol/

42、L,20,15,10,5,0,60,120,180,240,,pmol/L,20,15,10,5,Insulin,2.5,0,0,0,0,0,From: Nauck MA et al. 1993; Diabetologia. Therefore the 41-744. All rights reserved © 1993 Springer - Verlag.,–30,,15,,,,,Continuous exenatide e

43、xposure: HbA1C reduction due to significant reductions in both FPG and PPG,*p<0.05.Drucker DJ, et al. Lancet 2008;372:1240–50; Data on file, Amylin Pharmaceuticals, LLC.,PPG,HbA1C,Byetta 10 μg,Bydureon 2 mg,,,*,,–1.5

44、,–1.9,–123,–95,*,,*,,,,FPG,–25,–42,Δ Hb A1c (%),GLP-1降低體重的作用機(jī)制,Holst. Physiol Rev 2007;87:1409–39,GLP-1, 胰高糖素樣肽-1,胃排空,胃酸分泌,飽食感,飽食信號(hào),能量攝入,胃腸道,中樞神經(jīng)系統(tǒng),胰島素抵抗--- ß細(xì)胞功能衰竭的源頭,,Insulin deficiency,Hyper-Insulinemia,Retinopat

45、hyNephropathyNeuropathyDKA…,Blood Pressure Obesity Hyper-TG Low-HDL Hyper-glycemia(IGT),Metabolic Syndrome,DM,Insulin ResistanceObesity,CVD,,,,,,,百泌達(dá)治療82周持續(xù)降糖減重,AMIGO研究中接受艾塞那肽治療的314名患者進(jìn)入52周的開放非對(duì)照延長研究，總共82周?；?/p>

46、者繼續(xù)原磺脲和/或二甲雙胍的治療。,Blonde L,et al. Diabetes Obes Metab. 2006 Jul;8(4):436-47.,DPP4酶抑制劑針對(duì)糖尿病雙激素紊亂發(fā)病機(jī)制,43,,,DPP4酶抑制劑在指南中的地位明顯提升,ADA-EASD共識(shí),2009,2010,中國2型糖尿病防治指南,ADA-EASD聲明,2012,2013,AACE,僅用于特定 患者,,,,二線備選,二線選擇,一線首選,歷年指南中

47、對(duì)于DPP4酶抑制劑的推薦,DPP4酶抑制劑潛在的心血管安全作用機(jī)制,Fadini CP, et al. Vascular Pharmacology. 2011;55:10-16.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,PTH:甲狀腺素；GLP-1:胰高糖素樣肽-1；Akt:絲氨酸；SDF-1α:基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α；NPY:神經(jīng)肽Y；SP:P物質(zhì)；eNOs:內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶；MCP-1：內(nèi)皮型-甲狀腺激素；E

48、PC:內(nèi)皮祖細(xì)胞氧化氮合酶；IL-6:白細(xì)胞介素- 6；TNF-α:腫瘤壞死因子-α；ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；BNPs:心房利鈉肽,,,考來維侖,α糖苷酶抑制劑,胰島素±其他藥物,= 較少的不良事件 或可能獲益,單藥治療*,就診時(shí) A1c < 7.5%,就診時(shí) A1c ≥ 7.5%,就診時(shí) A1c > 9.0%,無癥狀,有癥狀,疾病的進(jìn)展,* 所列藥物順序?yàn)橛盟幫扑]等級(jí)

49、次序* * 基于臨床3期試驗(yàn)的數(shù)據(jù),圖例,二甲雙胍GLP-1 受體激動(dòng)劑DPP4-抑制劑α糖苷酶抑制劑SGLT-2 **TZDSU/GLN若治療3個(gè)月后A1c>6.5%，加用第二種藥物（兩藥聯(lián)合治療）,兩藥聯(lián)合治療*GLP-1 受體激動(dòng)劑,若3個(gè)月未能達(dá)標(biāo)，則胰島素強(qiáng)化治療,三藥聯(lián)合治療*,根據(jù)血糖水平?jīng)Q定治療方案------高度個(gè)體化治療的典范,生活方式干預(yù)(包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重),

50、DPP4-抑制劑,TZD** SGLT-2基礎(chǔ)胰島素,二甲雙胍或其他一線藥物,SU/GLN,快速釋放型溴隱亭,若3個(gè)月后仍未能達(dá)標(biāo)，則三藥聯(lián)合治療,二甲雙胍或其他一線藥物,考來維侖,α糖苷酶抑制,GLP-1 受體激動(dòng)劑,TZD** SGLT-2基礎(chǔ)胰島素,快速釋放型溴隱亭,二線藥物,DPP4-抑制劑,SU/GLN,兩藥聯(lián)合治療,三藥聯(lián)合治療,或,加藥或胰島素強(qiáng)化治療,= 謹(jǐn)慎使用,AACE發(fā)布的2013指南,本次AA

51、CE發(fā)布的指南特色: 降糖目標(biāo)和減少心血管疾病的目標(biāo)捆綁在一起。 在選擇糖尿病藥物時(shí)，在有效降糖的前提下，需要同時(shí)兼顧降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的考慮，優(yōu)先選擇有益于減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的藥物。,降糖治療策略的革新性轉(zhuǎn)變,幾項(xiàng)公認(rèn)的大型臨床研究均未證明嚴(yán)格血糖控制可以減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和死亡率,甚至有研究表明還增加了死亡。 總結(jié)分析：降糖治療同時(shí)伴有的低血糖和體重增加可能抵消或掩蓋了降糖治療帶來的好處。 其他原因（

52、如研究時(shí)間不夠長、研究的對(duì)象不合適等）導(dǎo)致嚴(yán)格血糖控制組增加死亡率，但是一致的看法是，減少低血糖和降低體重是降糖治療過程中兩項(xiàng)重要目標(biāo). “降糖”、“減重”和“防治低血糖”三位一體十分重要。,,指南將腸促胰素類藥物DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑的位置大大提前。 甚至在二甲雙胍和基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合治療失效時(shí)，將GLP-1受體激動(dòng)劑的位置提到先于多次胰島素注射的位置。 由于GLP-1受體激動(dòng)劑不產(chǎn)生低血糖且能夠減

53、重。,對(duì)減重、心血管治療的強(qiáng)調(diào)和重視,老齡化和肥胖是糖尿病的兩個(gè)發(fā)源地。如果不從根本解決這兩個(gè)問題，就無法改善糖尿病的心血管預(yù)后。 合并肥胖的糖尿病患者治療十分棘手，肥胖人群需要大劑量胰島素治療，可能同時(shí)使用3~5種降糖藥物。 如果有一種降糖藥物能夠有效減重，就能夠扭轉(zhuǎn)目前這種被動(dòng)的局面。 肥胖糖尿病病例降糖治療中伴有的醫(yī)源性高胰島素血癥也是造成動(dòng)脈硬化的原因。減重對(duì)于改善血脂、血壓以及胰島素水平均極其有益。,對(duì)減重、心血

54、管治療的強(qiáng)調(diào)和重視,AACE新指南不僅將糖尿病視為高血糖，同時(shí)其也視為心血管疾病，糖尿病治療也是心血管疾病的治療。 這種理念可以使糖尿病醫(yī)生認(rèn)清糖尿病的本質(zhì)以及糖尿病的最大危害，也有助于使心血管病醫(yī)生認(rèn)識(shí)到，在使用傳統(tǒng)降壓、降脂藥物控制心血管疾病的同時(shí)，降糖藥物也能夠改善心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。,,該指南理念上追求完美,實(shí)踐上有突破性的變革。 由于腸促胰素類藥物價(jià)格較貴，且在中國未納入醫(yī)保，所以并非所有患者能夠接受。 傳

55、統(tǒng)降糖藥物(盡管有低血糖風(fēng)險(xiǎn)，可增加體重)，但仍將被大部分患者所需，治療時(shí)需要謹(jǐn)慎使用、精細(xì)調(diào)節(jié)，更加個(gè)體化的治療。 新的治療理念并不排斥醫(yī)生熟悉的傳統(tǒng)治療方法。,糖尿病前期的管理,"'Obesity Management Can Be First-Line for Prediabetes'" "We now have medications approved that

56、produce 6% to 12% body weight loss. That's enough to reduce hyperglycemia and normalize the average prediabetic patient," -----Dr. Alan J. Garber,目 錄,DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)心血管終點(diǎn)繼續(xù)探索,同時(shí)9月2號(hào)在新英格蘭雜志在線發(fā)表

57、,SAVOR研究9月2號(hào)在ESC大會(huì)公布,,沙格列汀安慰劑特點(diǎn)(N = 8,280)(N = 8,212)年齡, 歲 – 均值 (SD)65.0 (8.5)65.0 (8.6) 年齡 ≥75 歲 - n (%)1169 (14.1)1161 (14.1)女性 - n (%)2768 (33.4)2687 (32.7)白種人- n (%) 6241 (75.4)6166 (75.1)西班牙人種- n

58、(%) 1778 (21.5)1763 (21.5)確診的動(dòng)脈粥樣硬化患者- n (%) 6494 (78.4)6465 (78.7)高血壓 - n (%) 6725 (81.2)6767 (82.4)血脂異常 - n (%) 5895 (71.2)5844 (71.2)既往心梗 - n (%) 3147 (38.0)3090 (37.6)既往心衰 - n (%) 1056 (12.8) 1

59、049 (12.8)既往冠脈血運(yùn)重建 - n (%) 3566 (43.1) 3557 (43.3),基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征,57,Yrs: years; SD: standard deviation; BMI: body-mass index Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684.,基線臨床特征2,58,IQR: 四分位數(shù)間距Sci

60、rica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684.,沙格列汀安慰劑 特征(N = 8,280)(N = 8,212)DM病程, 年 – 中位時(shí)間 (IQR) 10.3 (5.2-16.7)10.3 (5.3-16.6)HbA1c, % – 均值 (SD) 8.0 (1.4) 8.0 (1.4)HbA1c – n (SD) 80 kg – n

61、 (%) 5291 (63.9) 5265 (64.2),基線抗糖尿病和CV用藥情況,59,沙格列汀安慰劑(N = 8,280)(N = 8,212)抗糖尿病藥 Metformin5789 (69.9)5684 (69.2) SU 3352 (40.5) 3281 (40.0) TZD 513 (6.2) 465 (5.7) Insulin 3448 (

62、41.6) 3384 (41.2) None 343 (4.1) 392 (4.8)心血管藥物 Statin 6482 (78.3) 6435 (78.4) Aspirin 6249 (75.5) 6155 (75.0) ACEi 4435 (53.6) 4505 (54.9) ARB 2332 (28.2)2263 (27.6) β-Block

63、ers 5101 (61.6)5061 (61.6),ACEi:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑; ARB:血管緊張素受體阻斷劑; SU: 磺脲類; TZD: 噻唑烷二酮. Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684.,60,主要復(fù)合終點(diǎn) – 心血管死亡, 心肌梗死, 或卒中,*2年后的K-M事件發(fā)生率.HR: 危險(xiǎn)比; K-M: Kaplan-Meier; P

64、bo: 安慰劑; Saxa: 沙格列汀Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684.,Days,79838071,77617836,72677313,48554920,851847,安慰劑沙格列汀,82128280,(%),14,12,10,8,6,4,2,0,0,180,360,540,720,900,HR 1.00; 95% CI, 0.89–

65、1.12P<0.001 (非劣效性終點(diǎn))P=0.99 (優(yōu)效性終點(diǎn)),沙格列汀: 7.3%*率/100 人-年 – 3.7,安慰劑: 7.2%*率/100 人-年 – 3.7,,,次要終點(diǎn)結(jié)果-心血管死亡、心肌梗死、中風(fēng)、或心衰、不穩(wěn)定型心絞痛及冠脈血運(yùn)重建而導(dǎo)致的住院,*K-M 事件率2年后呈現(xiàn)。CV死亡，心肌梗死，卒中和HF 、UA、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建住院的復(fù)合終點(diǎn)。Scirica BM, et al. N Eng

66、l J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684.,Days,78437880,75027539,69266963,46024660,813817,安慰劑沙格列汀,82128280,14,12,10,8,6,4,2,0,0,180,360,540,720,900,,,HR 1.02; 95% CI 0.94-1.11P=0.66,沙格列汀: 12.8%*率/100 人-年 – 6.6,安慰劑: 1

67、2.4%*率/100 人-年 – 6.5,(%),,主要和次要終點(diǎn)匯總,62,*% = K-M event rate at 2 yrs ; rate = rate/100 person-yrsHF: 心衰; UA:不穩(wěn)定型心絞痛Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684.,各個(gè)預(yù)先設(shè)定的臨床終點(diǎn)發(fā)生率,次要終點(diǎn)：2年中位時(shí)間內(nèi)，沙格列汀與安慰劑治療的次

68、要復(fù)合終點(diǎn)（MACE+住院? ）風(fēng)險(xiǎn)并未增加（沙格列汀vs安慰劑：12.8% vs 12.4%; P<0.001 非劣效性比較；P=0.66 優(yōu)效性比較)沙格列汀治療，達(dá)到次要復(fù)合終點(diǎn)中的因心衰住院率較安慰劑高沙格列汀和安慰劑治療后因心衰引起的死亡率相同（沙格列?。?4,0.5%；安慰劑：40,0.5%）,*事件發(fā)生率為24個(gè)月Kaplan-Meier率? MACE（主要不良冠脈事件）+住院定義為：心肌梗死、缺血性卒中，

69、或CV死亡加上以下住院事件：心衰、冠脈重建或不穩(wěn)定心絞痛,微量白蛋白尿的變化,64,微量白蛋白尿惡化* a,微量白蛋白尿改善*,患者比例(%),患者比例(%),*白蛋白/肌酐比惡化、未改變、改善的患者數(shù)量和比例差異被定義為自基線的轉(zhuǎn)變(33.9 mg/mmol).?P<0.001 vs 安慰劑; ?P = 0.0058 vs 安慰劑.Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/N