腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理

1、腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理,第二十三章,福建醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系 楊漸,第一節(jié) 腎素-血管緊張素系統(tǒng),腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system, RAS）組成： 腎素 血管緊張素 (Ang) 血管緊張素受體（ AT-R）,血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ,,,,,,,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）,腎素,腎素－血管緊張素系統(tǒng),糜酶,,AT

2、1、AT2 、 AT3 、 AT4,,,生理病理,,組織RAS局部RAS,血管緊張素原,,,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）,腎素,腎素－血管緊張素系統(tǒng),糜酶,,AT1、AT2 -R,,,生理病理,,組織RAS局部RAS,血管緊張素Ⅰ,血管緊張素Ⅱ,,緩激肽、P物質(zhì)等,失活,Ang Ⅱ 作用,1.血管2.心臟3.腎,Ang Ⅱ 作用,1.血管1）調(diào)節(jié)血管張力和內(nèi)皮功能2）血管重塑,(+) AT1-R縮血管→BP↑抑制內(nèi)皮

3、細(xì)胞功能,(+) AT2-R舒血管→BP↓促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能抗血栓形成,(+) AT1-R促血管重構(gòu),(+) AT2-R抑制血管重構(gòu),高血壓動(dòng)脈粥樣硬化,血管重構(gòu),1989年，Baumbach等在研究高血壓的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，在其慢性病程中腦動(dòng)脈血管內(nèi)徑和外徑都減少，血管壁厚度與腔徑的比值增加，而血管壁的橫截面積不變，首次提出血管重構(gòu)的概念。血管重構(gòu)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，其內(nèi)容包括細(xì)胞的增殖、遷移、凋亡以及基質(zhì)成分合成、降解和重新排列

4、等過(guò)程。,Ang Ⅱ 作用,2.心臟1）正性肌力,自分泌 (+) AT1-R旁分泌 (+) 神經(jīng)末梢釋放NA,(+) AT1-R促心肌重構(gòu)(肥大、纖維化),(+) AT2-R抑制心臟重構(gòu)(誘導(dǎo)凋亡),2）心臟重塑,3）冠脈,(+) AT1-R；促神經(jīng)末梢釋放NA收縮,充血性心衰心肌梗死,Ang Ⅱ 作用,3. 腎1）促醛固酮釋放→水鈉潴留→BP↑2) 腎血流量、腎小球率過(guò)濾影響對(duì)Ang Ⅱ 敏感性：出球小A>入

5、球小A,高血壓腎損害,小結(jié),Ang Ⅱ是RAS重要活性物質(zhì)；AT1,AT2-R與心血管、腎生理病理過(guò)程相關(guān)；尤其AT1-R參與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。失血、失水——Ras（+）調(diào)節(jié)循環(huán)功能；有臨床意義的Ras過(guò)度激活——產(chǎn)生高血壓等的原因之一。,思考,如何治療Ang Ⅱ引起的病變？,,,,血管緊張素原,,,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）,腎素,腎素－血管緊張素系統(tǒng),糜酶,,AT1、AT2 -R,,,生理病理,,血管緊張素Ⅰ,

6、血管緊張素Ⅱ,,緩激肽、P物質(zhì)等,失活,腎素抑制藥,血管緊張素酶抑制藥(ACEI),糜酶抑制藥,AT1-R拮抗藥,第二節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）,卡托普利 第一個(gè) 1981年已批準(zhǔn)上市 至少有17種治療高血壓、CHF等心血管疾病的重要藥物。,(1)含巰基類：卡托普利 (2)含羧基類：依那普利 結(jié)合力強(qiáng)、效能高、種類多 (3)含磷酸基類：福辛普利,←ACE

7、←卡托普利,化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類,多為前藥,,血管緊張素原,,,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）,腎素,ACEI藥理作用,糜酶,,AT1、AT2 -R,,,生理病理,,組織RAS局部RAS,血管緊張素Ⅰ,血管緊張素Ⅱ,,緩激肽、P物質(zhì)等,失活,ACEI,,,,Ang Ⅱ 作用,1.血管1）調(diào)節(jié)血管張力和內(nèi)皮功能,(+) AT1-R縮血管→BP↑抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能,(+) AT2-R舒血管→BP↓促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能抗血栓形成,(+) AT1

8、-R促血管重構(gòu),(+) AT2-R抑制血管重構(gòu),2）血管重塑,,,Ang Ⅱ 作用,2.心臟1）正性肌力,自分泌 (+) AT1-R旁分泌 (+) 神經(jīng)末梢釋放NA,(+) AT1-R促心肌重構(gòu)(肥大、纖維化),(+) AT2-R抑制心臟重構(gòu)(誘導(dǎo)凋亡),2）心臟重塑,3）冠脈,(+) AT1-R；促神經(jīng)末梢釋放NA收縮,,,,Ang Ⅱ 作用,3. 腎1）促醛固酮釋放→水鈉潴留→BP↑2) 腎血流量、腎小球率過(guò)濾影響

9、對(duì)Ang Ⅱ 敏感性：出球小A>入球小A,,,,,**但在腎動(dòng)脈阻塞或腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎血管病患者，可能加重腎損傷,,血管緊張素原,,,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）,腎素,ACEI藥理作用,糜酶,,AT1、AT2 -R,,,生理病理,,組織RAS局部RAS,血管緊張素Ⅰ,血管緊張素 Ⅱ,,緩激肽、P物質(zhì)等,失活,ACEI,,,,,,激肽系統(tǒng),緩激肽 (+) B2-R,NO, PGI2,EDHF釋放↑舒張血管→BP↓抗血

10、小板聚集腎血流量↑,腎小球?yàn)V過(guò)率↑抑制水鈉重吸收→利尿心肌保護(hù)增敏胰島素受體,咳嗽，支氣管痙攣血管神經(jīng)性水腫低血糖,ACEI藥理作用,共同機(jī)制：(-) ACE⒈ 阻止Ang Ⅱ生成；⒉ 保存緩激肽活性。,藥理作用,1. 血管 1）舒張血管 AngII↓ BK↑ 2）保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 AngII↓ 能逆轉(zhuǎn)高血壓、心衰動(dòng)脈硬化與高血脂引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，恢復(fù)內(nèi)皮

11、細(xì)胞依賴性的血管舒張作用 3）抑制血管重構(gòu) AngII↓ BK↑,,2. 心臟 BK↑ 1）抑制心臟重構(gòu) 2）抗心肌缺血與心肌保護(hù) 抗心肌缺血、梗死，減輕缺血再灌注損傷，保護(hù)心肌對(duì)抗自由基損傷3. 血小板 抗血小板聚集 BK↑4. 胰島素受體 增敏胰島素受體 BK↑5. 腎 保護(hù)、損傷 AngII↓ BK↑,臨床應(yīng)用,1.高血壓

12、 伴有心衰或糖尿病、腎病的高血壓病人，ACEI作為首選。2.充血性心衰 療效>其他血管舒張藥與強(qiáng)心藥3.心肌梗死 改善血流動(dòng)力學(xué)和器官灌流4.糖尿病性腎病和其他腎病 不包括腎動(dòng)脈阻塞或硬化引起的雙側(cè)腎血管病,,血管緊張素原,,,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）,腎素,ACEI不良反應(yīng),糜酶,,AT1、AT2 -R,,,生理病理,,組織RAS局部RAS,血管緊張素Ⅰ,血管緊張素 Ⅱ,,緩激肽、P物質(zhì)等

13、,失活,ACEI,,,,,,輕微，耐受良好,,與AngⅡ↓有關(guān)的反應(yīng)： 首劑低血壓、高血鉀、急性腎功能損害（雙腎動(dòng)脈阻塞或硬化）與BK有關(guān)的反應(yīng)： 低血糖、干咳；血管神經(jīng)性水腫久用血鋅降低或含-SH結(jié)構(gòu)引起： 味覺(jué)及嗅覺(jué)障礙； 皮疹、粒細(xì)胞減少畸胎：胎兒肺、腎發(fā)育不全,可能低血壓引起羊水減少 。,常用ACEI,卡托普利1.口服吸收快，F(xiàn)=75%，食物影響其吸收，進(jìn)餐前1h服用2.活性藥，降壓作用起效快，有自由基清

14、除作用，對(duì)缺血再灌注損傷有保護(hù)作用3.高血壓、充血性心力衰竭、心梗、糖尿病性腎病,依那普利,1.口服易吸收，不受食物影響2.前藥，作用出現(xiàn)緩慢但維持時(shí)間較長(zhǎng)3.對(duì)ACE的抑制作用比卡托普利強(qiáng)10倍；降壓時(shí)主要降低外周阻力，對(duì)HR、心輸出量無(wú)明顯影響4.AR較少，輕微，不影響繼續(xù)治療,福辛普利,含磷酸基，前藥親脂性強(qiáng)，在心、腦分布較多，腎臟分布較少對(duì)心、腦ACE抑制作用強(qiáng)而持久肝+腎消除，肝腎功能減退者一般不需要減量；乳汁有

15、分泌，哺乳期禁用,常用ACEI,ACEI各藥特點(diǎn),第三節(jié) 血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥,AT1受體拮抗藥,,血管緊張素原,,,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）,腎素,ARB藥理作用,糜酶,,AT1、AT2 -R,,,生理病理,,組織RAS局部RAS,血管緊張素Ⅰ,血管緊張素 Ⅱ,,緩激肽、P物質(zhì)等,失活,,AT1-R拮抗藥,,,,Ang Ⅱ 作用,1.血管1）調(diào)節(jié)血管張力和內(nèi)皮功能,(+) AT1-R縮血管→BP↑抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能,(+)

16、AT2-R舒血管→BP↓促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能抗血栓形成,(+) AT1-R促血管重構(gòu),(+) AT2-R抑制血管重構(gòu),2）血管重塑,,,,,Ang Ⅱ 作用,2.心臟1）正性肌力,自分泌 (+) AT1-R旁分泌 (+) 神經(jīng)末梢釋放NA,(+) AT1-R促心肌重構(gòu)(肥大、纖維化),(+) AT2-R抑制心臟重構(gòu)(誘導(dǎo)凋亡),2）心臟重塑,3）冠脈,(+) AT1-R；促神經(jīng)末梢釋放NA收縮,,,,,Ang Ⅱ 作用,

17、3. 腎1）促醛固酮釋放→水鈉潴留→BP↑2) 腎血流量、腎小球率過(guò)濾影響對(duì)Ang Ⅱ 敏感性：出球小A>入球小A,,,,,注：雙腎動(dòng)脈阻塞或硬化 腎功能損害,ARB藥理作用及應(yīng)用,藥理作用(-) AT1-R2. 反饋性Ang Ⅱ↑ ，(+) AT2-R應(yīng)用：高血壓,AT1拮抗劑的藥理作用及臨床應(yīng)用,【藥理作用】 抑制AngⅡ介導(dǎo)的血管收縮、醛固酮釋放、NE釋放及心血管重構(gòu)，具有抗高血壓、抗心衰、保護(hù)靶器

18、官及利鈉作用等?！具m應(yīng)證】 高血壓，CHF， LVH，心肌梗死、腎臟保護(hù)等【不良反應(yīng)】 極少。輕微的頭痛、眩暈可自行緩解；大劑量偶見(jiàn)首劑低血壓、高血鉀；妊娠期、哺乳期禁用。停藥無(wú)反跳現(xiàn)象。,常用ARB,AT1-R阻斷劑,ARB與ACEI的區(qū)別 完全阻斷AngⅡ 不保留BK活性 反饋AngⅡ水平↑ 對(duì)胰島素?zé)o增敏作用,大綱要求,掌握血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥的代表藥、藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)； 掌握