藥品生產管理

1、第六章 藥品生產管理,韓昆,主要內容,藥品生產、藥品生產企業(yè)藥品生產企業(yè)的自身管理藥品生產監(jiān)督管理質量、質量管理、ISO9000藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）藥品生產企業(yè)GMP認證新版GMP主要內容介紹,基本要求,了解：ISO9000質量和質量管理的術語質量管理的發(fā)展歷程熟悉：藥品生產、藥品生產企業(yè)的概念藥品生產企業(yè)管理藥品生產許可證管理、委托生產管理GMP與ISO9000的比較掌握：藥品生產企業(yè)的開辦條件

2、、申請與審批程序GMP概述和特點中國GMP主要內容GMP認證管理,一、藥品生產,（一）藥品生產的概念和分類概念：將原料按照一定工藝加工或制備成符合國家標準的供醫(yī)療用的藥品的過程。包括原料藥的生產制劑的生產,化學藥品 生物制品中藥、天然藥物,,片劑、膠囊、注射劑、口服液、氣霧劑、貼劑等無菌和非無菌藥品 最終滅菌和非最終滅菌,藥品生產,（二）藥品生產特點產品標準化、管理規(guī)范化品種規(guī)格多、更新?lián)Q代快藥品生產的復

3、雜性和綜合性原輔料投入多，三廢產出多機械化、自動化程度要求高，儀器設備材質、精度要求高環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生、人員衛(wèi)生要求嚴格按照階段性生產方式組織生產,藥品生產企業(yè),概念：生產藥品的專營企業(yè)或者兼營企業(yè)。一般稱“藥廠”、“制藥公司”。,藥品生產企業(yè)的分類,工業(yè)企業(yè)、技術密集型企業(yè)、法人企業(yè)國有、集體、私營、股份制、合資、外商獨資；特大、大、中、小；單廠、多廠、聯(lián)合化學藥品、中藥飲片、中藥制劑、生化制藥、生物制品、醫(yī)用衛(wèi)生材

4、料處方藥、非處方藥仿制藥、專利藥,藥品生產企業(yè)的特征,知識密集型資本密集型流程型制造行業(yè)企業(yè)兼并重組趨勢明顯社會和經濟效益協(xié)調性機會與風險并存質量管理與環(huán)保相結合多品種分批生產訂單生產和以銷定產,管理13.1,生產37.7,研究15.4,營業(yè)34.5,日本制藥工業(yè)從業(yè)人員,二、藥品生產企業(yè)的自身管理,行業(yè)準入管理：《藥品生產許可證》《營業(yè)執(zhí)照》產品注冊管理：批準文號行業(yè)認證管理：GMP認證證書物料使用管理：符合

5、藥用要求生產行為管理：按批準工藝生產藥品包裝管理：包裝盒、說明書、標簽藥品檢驗管理：批出廠檢驗藥品銷售管理：《藥品流通監(jiān)督管理辦法》藥品廣告管理：《藥品廣告審查辦法》藥品召回管理：《藥品召回管理辦法》,三、藥品生產監(jiān)督管理,相關的法律、法規(guī)和藥品標準法律：《藥品管理法》《價格法》《廣告法》《專利法》。。。藥事管理行政法規(guī)：《藥品管理法實施條例》《麻醉藥品和精神藥品管理條例》、《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》《放射性藥品管理辦

6、法》《中藥品種保護條例》藥事管理部門規(guī)章：GLP、GCP、《藥品注冊管理辦法》《藥品特別審批程序》《藥品生產監(jiān)督管理辦法》GMP、GAP、《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》《藥用輔料生產質量管理規(guī)范》《藥品流通監(jiān)督管理辦法》GSP《藥品廣告審查辦法》《互聯(lián)網藥品信息服務管理辦法》《處方管理辦法》《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》《藥品召回管理辦法》《中華人民共和國藥典》、局（部）頒標準、注冊

7、標準,藥品生產企業(yè)開辦條件,符合國家制定的藥品行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產業(yè)政策，防止重復建設，防治環(huán)境污染具有依法經過資格認定的藥學技術人員、工程技術人員及相應的技術工人，企業(yè)法定代表人或者企業(yè)負責人、質量負責人無《藥品管理法》第76條規(guī)定的情形具有與其藥品生產相適應的廠房、設施和衛(wèi)生環(huán)境具有能對所生產藥品進行質量管理和質量檢驗的機構、人員以及必要的儀器設備具有保證藥品質量的規(guī)章制度,藥品生產企業(yè)開辦程序,藥品生產企業(yè)合法資質“一證一照”

8、,《藥品生產許可證》管理,基本作用載明內容變更與換發(fā),（1）《藥品生產許可證》基本作用,《藥品生產許可證》是獲得藥品生產資格的法定憑證，是向工商行政管理部門登記注冊《營業(yè)執(zhí)照》的法定憑證，無《藥品生產許可證》不得生產藥品。《藥品生產許可證》分正本和副本，正本、副本具有同等法律效力,,（2）《藥品生產許可證》載明內容,編號、企業(yè)名稱、法定代表人、企業(yè)負責人、企業(yè)類型、注冊地址、生產地址、生產范圍、發(fā)證機關、發(fā)證日期、有效期限等項目，

9、其中許可事項：企業(yè)負責人、生產范圍、生產地址登記事項：企業(yè)名稱、法定代表人、注冊地址、企業(yè)類型等項目，應當與《營業(yè)執(zhí)照》中載明的相關內容一致生產地址按照藥品實際生產地址填寫許可證編號和生產范圍按照CFDA規(guī)定的方法和類別填寫,《藥品生產許可證》編號方法,省漢字簡稱+大寫字母+小寫字母+年號+ 4位數(shù)字順序號大寫字母為生產企業(yè)類別代碼，按H、Z、S、T、Y、Q、F、J、C、X順序填寫；小寫字母為原料藥、制劑代碼，按a、b順序填寫

10、。 對每個生產企業(yè)，填寫一個類別代碼及相應原料藥或制劑代碼后，再填寫另一個類別代碼及相應原料藥或制劑代碼。,《藥品生產許可證》編碼代碼釋義,大寫字母代碼 H：化學藥、Z：中成藥、S：生物制品、T: 體外診斷試劑、Y：中藥飲片、Q：醫(yī)用氧等、F: 藥用輔料、J: 空心膠囊、C: 特殊藥品、X: 其他（如中藥提取物，中藥配方顆粒等小寫字母代碼 a: 原料藥、b：制劑舉例：遼HabZab20050001,《藥品生產許可證》生產范圍,

11、按《中國藥典》制劑通則及國家藥品標準填寫大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑、凍干粉針劑、片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑（蜜丸、水蜜丸、水丸、濃縮丸、微丸、糊丸、蠟丸）、滴丸劑、干混懸劑、混懸劑、合劑、口服液、口服溶液劑、乳劑、糖漿劑、酒劑、酊劑、茶劑、露劑、搽劑、洗劑、栓劑、涂劑、軟膏劑、乳膏劑、眼膏劑、凝膠劑、透皮貼劑、巴布膏劑、橡膠膏劑、膏藥、錠劑、流浸膏劑、浸膏劑、煎膏劑（膏滋）、膠劑、膜劑、滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑

12、、氣霧劑、噴霧劑、鼻噴劑、甘油劑、海綿劑、進口藥品分包裝（注明劑型）,（3）變更與換發(fā),省局負責，國家局備案變更分為許可事項變更和登記事項變更許可事項變更是指企業(yè)負責人、生產范圍、生產地址的變更；應當在原許可事項發(fā)生變更30日前，向原發(fā)證機關提出變更申請。未經批準，不得擅自變更許可事項。登記事項變更是指企業(yè)名稱、法定代表人、注冊地址、企業(yè)類型等；應在工商行政管理部門核準變更后再申請許可證變更。有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續(xù)生

13、產藥品的，持證企業(yè)應當在許可證有效期屆滿前６個月，按照規(guī)定申請換發(fā)《藥品生產許可證》。,藥品生產許可相關法律責任,未取得《藥品生產許可證》而生產藥品的偽造、變造、買賣、出租、出借《藥品生產許可證》提供虛假的證明、文件資料樣品或者采取其他欺騙手段取得《藥品生產許可證》變更藥品生產許可事項，應當辦理變更登記手續(xù)而未辦理的,（1）未取得生產許可證而生產藥品的,第七十三條　　未取得《藥品生產許可證》、《藥品經營許可證》或者《醫(yī)療機構制劑許

14、可證》生產藥品、經營藥品的，依法予以取締，沒收違法生產、銷售的藥品和違法所得，并處違法生產、銷售的藥品（包括已售出的和未售出的藥品）貨值金額二倍以上五倍以下的罰款；構成犯罪的，依法追究刑事責任。,（2）偽造、變造、買賣、出租、出借《藥品生產許可證》,第八十二條　　偽造、變造、買賣、出租、出借許可證或者藥品批準證明文件的，沒收違法所得，并處違法所得一倍以上三倍以下的罰款；沒有違法所得的，處二萬元以上十萬元以下的罰款；情節(jié)嚴重的，并吊銷賣方

15、、出租方、出借方的《藥品生產許可證》、《藥品經營許可證》、《醫(yī)療機構制劑許可證》或者撤銷藥品批準證明文件；構成犯罪的，依法追究刑事責任。,（3）提供虛假的證明、文件資料樣品或者采取其他欺騙手段取得《藥品生產許可證》,第八十三條　　違反本法規(guī)定，提供虛假的證明、文件資料樣品或者采取其他欺騙手段取得《藥品生產許可證》、《藥品經營許可證》、《醫(yī)療機構制劑許可證》或者藥品批準證明文件的，吊銷《藥品生產許可證》、《藥品經營許可證》、《醫(yī)療機構制劑

16、許可證》或者撤銷藥品批準證明文件，五年內不受理其申請，并處一萬元以上三萬元以下的罰款。,（4）變更藥品生產許可事項，應當辦理變更登記手續(xù)而未辦理的,《實施條例》第七十四條 藥品生產企業(yè)、藥品經營企業(yè)和醫(yī)療機構變更藥品生產經營許可事項，應當辦理變更登記手續(xù)而未辦理的，由原發(fā)證部門給予警告，責令限期補辦變更登記手續(xù)；逾期不補辦的，宣布其《藥品生產許可證》、《藥品經營許可證》和《醫(yī)療機構制劑許可證》無效；仍從事藥品生產經營活動的，依照《藥品管

17、理法》第七十三條的規(guī)定給予處罰。,委托生產,有批準文號的企業(yè)委托其他藥品生產企業(yè)生產該藥品品種的行為。血液制品、疫苗制品等不得委托生產。委托方應當是取得該藥品批準文號的藥品生產企業(yè)受托方應當是持有與生產該藥品的生產條件相適應的《藥品生產質量管理規(guī)范》認證證書的藥品生產企業(yè)批準文號不變，質量和銷售由委托方負責。,委托生產監(jiān)管審批,（一）審批部門國家局或省局受理審批注射劑、生物制品（不含疫苗、血液制品）和跨省委托生產由國家局受理

18、審批其他報雙方省局審批，國家局備案（二）委托生產的申請和審批頒發(fā)《藥品委托生產批件》，有效期2年，且不超過注冊批件規(guī)定的有效期限；有效期滿前30日辦理延期手續(xù)；終止委托方應辦理注銷手續(xù)；接受跨國委托生產的應在簽署合同后30日內報省局備案，所加工藥品不得在境內銷售使用，省局報國家局備案。,藥品生產企業(yè)的監(jiān)督檢查機構,國家局、省局、市局、縣局監(jiān)管檔案：藥品生產許可、生產監(jiān)督檢查、產品質量監(jiān)督抽查、不良行為記錄、投訴舉報個人和組

19、織舉報,監(jiān)督檢查內容,企業(yè)執(zhí)行法律、法規(guī)情況；藥品生產許可證換發(fā)的現(xiàn)場檢查GMP跟蹤檢查日常監(jiān)督檢查,四、質量、質量管理和ISO9000,質量的定義：ISO9000：2000中 定義：一組固有特性滿足要求的程度。ISO8402中定義：反映實體滿足明確或隱含需要能力的特性總和。產品、過程或服務滿足規(guī)定要求（或需要）的特性和特性總和。需要：包括適用性、安全性、可用性、可靠性和經濟性等方面。產品質量、工作（服務）質量、工序質量

20、質量管理（quality management）：是指確定質量方針、目標和職責，并通過質量體系中的質量策劃、質量控制、質量保證和質量改進來使其實現(xiàn)的所有管理職能的全部活動,質量策劃：致力于制定質量目標，并規(guī)定必要的運行過程和相關資源以實現(xiàn)質量目標，包括產品策劃、質量管理體系策劃、質量改進策劃等。質量保證（QA）：為確保產品、過程或服務的質量所必須的全部有計劃、有組織的活動。也可以說是為了提供信任表明實體能夠滿足質量要求，而在質量體系

21、中實施并根據(jù)需要進行證實的全部有計劃和有系統(tǒng)的活動。質量保證是質量管理體系的一部分，包含GMP以及GMP之外的其他因素。質量控制（QC）：為達到質量要求所采取的作業(yè)技術和活動稱為質量控制。是GMP的一部分，包括相應的組織機構、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗等，確保物料或產品在放行前完成必要的檢驗，確認其質量符合要求。,31,質量管理相關術語,質量改進：質量管理的一部分，致力于增加滿足質量要求的能力。質量要求可以是多方面的，如有效性、效率、可追

22、溯性。包括了對產品本身質量的改進和對質量管理體系及各項質量活動的改進。質量管理體系（QMS）：ISO9001:2005標準定義為“在質量方面指揮和控制組織的管理體系”，通常包括制定質量方針、目標以及質量策劃、質量控制、質量保證和質量改進等活動。實現(xiàn)質量管理的方針目標，有效地開展各項質量管理活動，必須建立相應的管理體系，這個體系就叫質量管理體系。,32,質量管理相關術語,質量檢驗時代20世紀初~20世紀40年代100%非破壞性檢驗

23、弱點：事后檢驗無法起到事先預防的作用；對于破壞性試驗或大批量生產是不可能的。統(tǒng)計質量控制（SQC）階段20世紀40~60年代運用數(shù)理統(tǒng)計方法進行質量控制，包括頻率分布的應用、主要趨勢和離散的度量、控制圖、回歸分析、顯著性檢驗等。缺點：過分強調統(tǒng)計方法，忽視組織管理，主要依靠專家和技術人員，難以調動全員參與質量管理的積極性。,質量管理發(fā)展歷程,33,全面質量管理（TQM）階段20世紀60年代至今“系統(tǒng)工程”，全員、全公司、全過

24、程的管理其內涵是以質量為中心，以全員參與為基礎，目的在于通過讓顧客滿意和本組織所有者、員工、供方、合作伙伴和社會等相關方受益而使組織達到長期成功的一種管理途徑。ISO 9000、6σ、美國波多里奇獎、歐洲質量獎特點：為用戶服務全面管理以預防為主用數(shù)據(jù)說話缺點：宣傳、培訓、管理成本較高。,質量管理發(fā)展歷程,34,ISO9001：2008《質量管理體系 要求》中提到的八項原則：（1）以顧客為關注焦點；（2）領導作用；（

25、3）全員參與；（4）過程方法；（5）管理的系統(tǒng)方法；（6）持續(xù)改進；（7）基于事實的決策方法；（8）與供方互利的關系。,35,質量管理體系的基礎,36,制藥企業(yè)的質量管理體系,核心是實施GMP不同的國家和地區(qū)實施不同的GMP，制藥企業(yè)的QMS必須持續(xù)地滿足不斷變化的法規(guī)環(huán)境和業(yè)務環(huán)境、顧客對質量的期望和要求的變化、技術和標準的發(fā)展，包括GMP本身的發(fā)展。構建制藥企業(yè)QMS時應考慮以下原則：綜合考慮和整合世界主要國家和地區(qū)

26、的GMP最新要求和發(fā)展趨勢；覆蓋各個相關部門，實現(xiàn)對藥品生產全過程的控制；建立書面文件以規(guī)范藥品生產全過程的活動；有適當?shù)呐嘤柡陀涗洠_保員工理解所從事崗位的要求；應包含對QMS的定期審核制度，以實現(xiàn)持續(xù)改進；建立糾偏和預防措施（CAPA）,37,制藥企業(yè)質量體系的組成,38,制藥企業(yè)質量管理體系要素,年度產品質量回顧審計/自檢批號控制和批生產記錄校驗維護變更控制不良反應和投訴物料管理外包服務廠房、設施和設備

27、管理偏差調查和處理實驗室管理生產及包裝操作,包材管理質量管理政策和流程缺陷產品的處理產品放行產品召回返工流程退貨處理穩(wěn)定性考察技術轉移人員及培訓驗證倉儲及運輸污染控制,五、藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）,Good Manufacturing Practice，GMP GMP是在藥品生產全過程實施質量管理，保證生產出優(yōu)質藥品的一整套系統(tǒng)、科學的管理規(guī)范，是藥品生產和質量管理的基本準則。GMP是國際貿易藥

28、品質量簽證體制（Certification Scheme in the Quality of Pharmaceutical Moving in International Commerce）不可分割的一部分，是世界藥品市場的準入證,GMP的產生與發(fā)展,1962年之前，樣品檢驗結果是判定藥品質量的唯一法定依據(jù)，按要求檢驗合格即判合格，反之則判為不合格。但美國FDA發(fā)現(xiàn)，被抽檢樣品的結果不能真實的反映藥品實際質量狀況，不合格的藥品可能通過檢

29、驗出廠，危機患者的健康而不受制裁。FDA官員發(fā)現(xiàn)，藥品質量保證的立足點不在檢驗上，而是在藥品生產的全過程。1962年由FDA制定并由美國國會1963年發(fā)布世界第一部GMP,GMP的產生與發(fā)展,美 國1963年 美國FDA制定GMP1964年 開始實施1972年 美國規(guī)定，凡是向美國輸出藥品的制藥企業(yè)以及在美國境內生產藥品的外商都要向美國FDA登記、批準，要求制藥企業(yè)符合美國GMP1979年 頒布修正，1987年

30、 又頒布了第三版1991年 發(fā)布原料藥GMP1996年 修訂2008年 修訂,GMP的產生與發(fā)展,世界衛(wèi)生組織（WHO）1969年，WHO在第22屆世界衛(wèi)生大會上通過“關于藥品生產質量管理規(guī)范”條文,并建議會員國采用1975年11月，正式頒布GMP1977年，將GMP確定為WHO法規(guī)現(xiàn)行WH0的GMP為1992年修訂版。新版增加不少內容,它不僅適用于制藥廠,也適用于醫(yī)院制劑室。,GMP的產生與發(fā)展,歐洲共同體（EEC

31、）1970年，為了解決歐洲自由貿易聯(lián)盟國家之間藥品貿易中的非關稅壁壘,促進會員國之間的藥品貿易,于1970年簽定了“互相承認質量檢查的協(xié)定”，成立了藥品檢查協(xié)定組織(簡稱PIC)。通過相互培訓藥品質量監(jiān)督員,相互檢查制藥廠,導致相互信任,從而消除壁壘,促進貿易。1992年，公布了歐共體新版GMP（EU-GMP）1995年，成立了藥品檢查合作計劃（PIC/S）組織2003年10月，歐盟委員會頒布了歐盟GMP及19個附件，均強制執(zhí)行

32、；2008年2月，頒布修訂稿，增加質量風險管理要求,GMP的產生與發(fā)展,英國的GMP:因書面為橙色,逐漸被稱為《橙色指南》1971年發(fā)行第一版,1977年發(fā)行第二版,1983年發(fā)行第三版1992年歐共體GMP取代了英國的GMP 英國GMP具有以下特點: ①影響面大; ②為GMP書寫提供了新模式; ③內容全面。東南亞國家聯(lián)盟（ASEAN） 1989年 ASEAN出版GMP指南,GMP的產生

33、與發(fā)展,日本1973年日本制藥工業(yè)協(xié)會提出行業(yè)GMP1974年9月厚生省頒布了GMP，進行指導推行1979年藥事法修訂后，GMP已作為一個法規(guī)執(zhí)行1980年開始實施1988年制定了原料藥GMP，1990年正式實施GMP內容包括硬件和軟件2部分：《關于藥廠建筑物及設施條例》、《關于藥品生產及質量管理條例》厚生省藥務局每年都出版GMP解說,進行具體指導由生產許可認證體制改為上市批準體制,中國GMP發(fā)展,,,,,,,,,,,,

34、,1998,1992,1988,1984,1982,,中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了我國第一部行業(yè)性GMP,國家醫(yī)藥管理局制定了我國第一部由政府部門頒布的GMP,衛(wèi)生部頒布了我國第一部法定的GMP,衛(wèi)生部修訂了GMP,國家藥品監(jiān)督管理局再次修訂了GMP,2010年修訂版，2011年3月開始實施,GMP分類及特點,（一）從適用范圍角度分類,GMP分類,,國際性質的《GMP》,國家權力機構頒布的《GMP》,工業(yè)組織制定的《GMP》,GMP分類與特

35、點,（二）按性質分類,GMP分類與特點,（三）GMP的特點 1.僅指明了要求的目標，而沒有列出如何達到這些目標的解決辦法 2.有時效性的,需定期或不定期修訂，新版GMP頒發(fā)后，前版GMP即廢止 3.藥品生產和質量管理的法律責任 4.生產過程的全面質量管理 5. 生產藥品符合法定標準，保證藥品質量均一 6.防止藥品生產中的混淆、差錯和交叉污染,GMP與ISO9000的比較,1、GMP與ISO9000的相同點

36、 GMP與ISO9000的目的都是保證產品質量，確保產品質量達到一定要求； ①通過對產品質量因素實施控制來達到確保產品質量的目的； ②強調從事后把關變?yōu)轭A防為主，實施工序控制，變管結果為管因素； ③對生產的質量管理的基本要求，而且標準是隨著科學技術的生產的發(fā)展而不斷發(fā)展和完善的。,GMP與ISO9000的比較,2、GMP與ISO9000的不同點 （1）性質不同：絕大多數(shù)國家或地區(qū)的GMP具有法律效力，而ISO9000則

37、是推薦性的技術標準。 （2）適用范圍不同：ISO9000標準適用于各行各業(yè)，而GMP只適用于藥品生產企業(yè)。,六、藥品生產企業(yè)GMP認證,,質量認證是對產品質量、企業(yè)質量保證能力實施第三方評價的一種活動，可分為產品質量認證和質量體系認證兩類；GMP認證是國家依法監(jiān)督檢查的一種制度，是國際貿易藥品質量認證體制的重要內容，是確保藥品安全、有效、質量均一的管理手段,GMP認證管理的主要內容,,1．認證的種類和標準 認證對象是藥品

38、生產企業(yè)（車間）、藥品。 認證標準的依據(jù)是GMP、中國藥典和局頒藥品標準。,GMP認證管理的主要內容,2.認證機構CFDA負責全國藥品GMP認證工作；負責對藥品GMP檢查員的培訓、考核和聘任；負責國際藥品貿易中藥品GMP認證工作。CFDA審核查驗中心：承辦藥品GMP認證的具體工作。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門：負責本轄區(qū)（注、放、生）藥品生產企業(yè)《GMP》認證的資料初審，其他制劑藥品GMP認證及日常監(jiān)督管理、跟蹤檢查

39、工作。,1、申請認證 申請認證企業(yè)向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門提出認證申請，填寫《藥品GMP認證申請書》，并按規(guī)定項目提交資料。2、資料審查 初審、形式審查和技術審查,GMP認證的申請與審查,GMP認證的申請與審查,3、現(xiàn)場檢查CFDA審核查驗中心（注、放、生）和省級藥品監(jiān)督管理部門按藥品GMP認證權限范圍，分別制定現(xiàn)場檢查方案，隨機選派藥品GMP認證檢查員，組織實施現(xiàn)場檢查。現(xiàn)場檢查實行組長負責制，一般3-5天,4

40、、審批發(fā)證 檢查組將現(xiàn)場檢查報告、不合格項目、檢查員記錄、有異議問題的意見及相關證據(jù)材料報藥監(jiān)局審批，對認證合格的企業(yè),頒發(fā)《藥品GMP證書》，并予公告。 對不符合標準的, 責令企業(yè)限期改正。限期改正時限為6個月。,GMP認證的申請與審查,5、證書《藥品GMP證書》有效期5年，期滿前6個月，按規(guī)定重新申請藥品GMP認證。新開辦企業(yè)（車間）的證書有效期為1年，期滿復查合格后發(fā)有效期5年的證書。,GMP認證的申請與審查,

41、GMP認證后的跟蹤檢查,飛行檢查有因檢查隨機檢查,七、2011版GMP主要內容介紹,2010版GMP,修訂的目的：98版GMP自1999年頒布實施已經整整12年。發(fā)展至今逐漸暴露出一些不足，如：強調藥企的硬件建設，對軟件管理特別是人員的要求涉及很少；處罰力度較輕，難以起到真正的規(guī)范制約作用等；此外，缺乏完整的質量管理體系要求，對質量風險管理、變更控制、偏差處理、糾正和預防措施、超標結果調查都缺乏明確的要求。修訂的指導原則是：滿足監(jiān)

42、管的現(xiàn)實需要，提升藥品生產企業(yè)的國際競爭力，與WHO等國際藥品生產質量管理規(guī)范接軌，以推動我國藥品今后走向國際市場。修訂的重點在于：細化軟件要求，使我國的GMP 更為系統(tǒng)、科學和全面，并對98 版GMP 中的一些原則性要求予以細化，使其更具有可操作性，并盡可能避免歧義。,63,63,98版GMP框架,64,64,98版GMP與國外GMP的差距,中外GMP篇幅比較,上述表中數(shù)據(jù)足以說明，我國GMP在管理各個方面的要求闡述不夠詳細，軟件不

43、足，顯而易見,65,65,98版GMP與國外GMP的差距,66,66,98版GMP與國外GMP的差距,,無菌藥品生產廠房的潔凈度要求偏低,67,67,新版GMP的框架,,,,,68,68,2010版GMP修訂的主要內容,GMP基本要求五個附錄無菌藥品生物制品 中藥制劑 原料藥血液制品（新增）修訂重點GMP基本要求、無菌藥品附錄 三個附錄不修訂中藥飲片 放射性藥品 醫(yī)用氣體,2010版

44、GMP修訂的主要內容,與98版GMP相比，2010版GMP要求企業(yè)建立全面的質量保證系統(tǒng)和質量風險管理體系；對委托生產和委托檢驗也提出了明確要求；新增加了質量授權人、質量風險管理、產品質量回顧分析、持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃、供應商的審計和批準等內容，要求每一個企業(yè)都有一個質量授權人，對企業(yè)最終產品放行負責。另外還增加了變更控制、偏差處理、超標調查、糾正和預防措施等內容。新版本在技術要求水準上基本相當于WH0和歐盟GMP標準，但在具體條款上也

45、結合我國國情作了相應的調整。GMP 基本要求、無菌藥品附錄是新版GMP的重中之重，血液制品附錄是新版GMP新增加的附錄。,2010版GMP的實施,自2011年3月1日起，凡新建藥品生產企業(yè)、藥品生產企業(yè)新建（改、擴建）車間均應符合2010年版GMP的要求?，F(xiàn)有藥品生產企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產，應在2013年12月31日前達到2010年版GMP的要求。其他類別藥品的生產均應在2015年12月31日前達到2010年版

46、GMP的要求。未達到《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求的企業(yè)（車間），在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產藥品。,,中華人民共和國衛(wèi)生部 令第 79 號 　　《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》已于2010年10月19日經衛(wèi)生部部務會議審議通過，現(xiàn)予以發(fā)布，自2011年3月1日起施行。 部長　　陳竺,

47、概況,共十四章，三百一十三條,總則,第一條　為規(guī)范藥品生產質量管理，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》，制定本規(guī)范。第二條　企業(yè)應當建立藥品質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素，包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。第三條　本規(guī)范作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)

48、穩(wěn)定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。第四條　企業(yè)應當嚴格執(zhí)行本規(guī)范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。,實施GMP的目的,74,保證藥品質量防止生產中的污染、混淆、交叉污染和人為差錯的產生。,污染、混淆和人為差錯,哪些方面的因素能夠造成污染和差錯？,1、人員,GMP在第2章的標準要求：第二十九條　所有人員都應當接受衛(wèi)生要求的培訓，企業(yè)應當建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對藥品生產造成污染的風險。第三十條　人員衛(wèi)

49、生操作規(guī)程應當包括與健康、衛(wèi)生習慣及人員著裝相關的內容。生產區(qū)和質量控制區(qū)的人員應當正確理解相關的人員衛(wèi)生操作規(guī)程。企業(yè)應當采取措施確保人員衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí)行。第三十一條　企業(yè)應當對人員健康進行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產人員上崗前應當接受健康檢查，以后每年至少進行一次健康檢查。第三十二條　企業(yè)應當采取適當措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產。,第三十三條　參觀人員和未經培訓

50、的人員不得進入生產區(qū)和質量控制區(qū)，特殊情況確需進入的，應當事先對個人衛(wèi)生、更衣等事項進行指導。第三十四條　任何進入生產區(qū)的人員均應當按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應當與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應。第三十五條　進入潔凈生產區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。第三十六條　生產區(qū)、倉儲區(qū)應當禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個人用藥品等非生產用物品。第三十七條　操作人員應當避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的

51、包裝材料和設備表面。,防止人員對藥品生產造成污染的GMP基本要求歸納為：,接受培訓建立衛(wèi)生管理制度每年進行健康檢查、建立健康檔案規(guī)范員工在生產區(qū)的行為要求等,2、機器,GMP在第5章的標準要求：,原　則　　第七十一條　設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應當盡可能降低產生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。　　第七十二條　應當建立設備使用、清潔、維護和維修的操作規(guī)

52、程，并保存相應的操作記錄。　　第七十三條　應當建立并保存設備采購、安裝、確認的文件和記錄。,對設備衛(wèi)生要求：,第七十四條　生產設備不得對藥品質量產生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產設備表面應當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質。 第七十六條　應當選擇適當?shù)那逑础⑶鍧嵲O備，并防止這類設備成為污染源。第七十七條　設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染，應當盡可能使用食用級

53、或級別相當?shù)臐櫥?。第八十四條　應當按照詳細規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產設備?！　∩a設備清潔的操作規(guī)程應當規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標識的方法、保護已清潔設備在使用前免受污染的方法、已清潔設備最長的保存時限、使用前檢查設備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對各類設備進行清潔。,防止機器對藥品生產造成污染的GMP基本要求歸納為：,設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合要

54、求符合要求的清洗、清潔設備符合要求的潤滑劑、冷卻劑等規(guī)范設備的清潔消毒方法,3、料,分類：藥品生產的 原料 輔料 包裝材料 介質（如水、空氣）,防止物料對藥品生產造成污染的GMP基本要求歸納為：,設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合要求符合要求的清洗、清潔設備符合要求的潤滑劑、冷卻劑等規(guī)范設備的清潔消毒方法,4、法（文件體系）,GMP概念中的文件是指一切涉及生產質量管理全過程使用的書面

55、標準、程序和實施過程中產生的結果的記錄；文件是一個產品每天的一部分“If not document, it could not be done!”“If it is not documented, it is not done!!”是質量保證體系必不可少的基本部分是GMP的要求，是安全措施,文件是……,為管理和操作提供詳細指導，明確管理職責和工作職責；保證活動的全過程按照書面規(guī)定進行；減少因口頭交流而產生差錯的風險；真

56、實反映執(zhí)行情況，為監(jiān)督檢查管理提供依據(jù)；接受現(xiàn)場檢查和審計的必要支持；對員工進行培訓的教材；便于追蹤調查；質量改進的原始依據(jù)。,GMP文件的意義,85,GMP文件體系架構,86,文件系統(tǒng)分類,1、質量手冊：是對質量體系作概括表述、闡述及指導質量體系實踐的主要文件，是企業(yè)質量管理和質量保證活動應長期遵循的綱領性文件。2、技術性文件：工藝規(guī)程、質量標準、檢驗方法、驗證方案、中控標準、標準操作規(guī)程等。3、管理性文件：質量管理、生產

57、管理、工程設備管理、物料管理、衛(wèi)生管理、驗證管理、人員管理、銷售管理等。4、記錄性文件：各種帳、表、卡、單、證、牌和批生產記錄、批檢驗記錄等,制定嚴格的文件管理體系，規(guī)范藥品生產所有活動的行為準則，保證藥品生產所有活動不對藥品生產造成污染和差錯。 其中衛(wèi)生管理文件是防止污染的核心部分,衛(wèi)生管理文件包括：人員、設備設施、環(huán)境等衛(wèi)生管理制度設備設施清潔消毒標準操作規(guī)程(SOP)生產場地清潔消毒SOP生產用空氣及公用介質

58、清潔消毒SOP以及所有清潔衛(wèi)生活動相關記錄措施等等。,5、環(huán)（環(huán)境）,GMP在第4章中防止污染和差錯的原則要求：,廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。,廠房所處的環(huán)境應當能夠最大限度地降低物料或產品遭受污染的風險。 應當有整潔的生產環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦攲λ幤返纳a造成污染；生產、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應當合理，不得

59、互相妨礙；廠區(qū)和廠房內的人、物流走向應當合理。應當對廠房進行適當維護，并確保維修活動不影響藥品的質量。應當按照詳細的書面操作規(guī)程對廠房進行清潔或必要的消毒。廠房、設施的設計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。應當采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設備、物料、產品造成污染。應當采取適當措施，防止未經批準人員的進入。生產、貯存和質量控制區(qū)不應當作為非本區(qū)工作人員的直接通道。,生產區(qū)：,為降低污染和交叉污染的風

60、險，廠房、生產設施和設備應當根據(jù)所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用。分為：,一般生產區(qū)潔凈生產區(qū)：內表面（墻壁、地面、天棚）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒。 倉儲區(qū) ：應當有足夠的空間，確保有序存放待驗、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品等各類物料和產品。 質量控制區(qū) ：質量控制實驗室通常應當與生產區(qū)分開

61、。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。 輔助區(qū) ：輔助區(qū)（休息間、衛(wèi)生間、維修間等 ）設置不應當對生產區(qū)、倉儲區(qū)和質量控制區(qū)造成不良影響。,藥品生產過程控制管理要點,1、盡量將藥品在能防止污染和差錯的密閉系統(tǒng)中進行。避免在露出環(huán)境中進行。（采取封閉管路、凈化生產區(qū)等）2、盡量把生產環(huán)境的衛(wèi)生情況控制能最大限度地能保證衛(wèi)生要求（使用凈化設施）3、盡量能把藥品生產的關鍵工藝點嚴格控制。4、盡量使用能控制質量的生產介

62、質（如水、純化水、壓縮空氣等）,94,94,6、新版GMP新理念介紹,實施GMP的目的質量管理體系質量風險管理持續(xù)穩(wěn)定持續(xù)改進與無菌藥品相關的新要求實施GMP應基于科學和風險,95,95,6、新版GMP新理念介紹,實施GMP的目的確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出合格的藥品適用于預定用途符合注冊批準要求和質量標準最大限度減少藥品生產過程中的風險 污染交叉污染混淆和差錯,96,96,6、新版GMP新理念介紹,質量管理體系質量

63、責任明確具體企業(yè)負責人生產管理負責人質量管理負責人質量受權人質量管理的要求全面細與注冊要求、藥典、上市后監(jiān)管要求的聯(lián)系緊密將安全性、有效性和質量可控的監(jiān)管要求貫徹始終,97,97,6、新版GMP新理念介紹,質量風險管理定義 在整個產品生命周期內，對藥品質量風險評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程質量風險管理的原則應根據(jù)科學知識對質量風險進行評估，評估應與最終保護患者的目標相關聯(lián)質量風險管理過程的深入程度、形式

64、和文件，應與風險的級別相適應,98,98,質量風險管理質量風險管理適用的范圍可應用于藥品質量的不同領域原料藥制劑生物制品生物技術產品涉及整個生命周期研發(fā)生產銷售現(xiàn)場檢查和資料提交/審核過程（包括藥品、生物制品和生物技術產品的原料、溶劑、輔料、包裝和標簽的使用）,6、新版GMP新理念介紹,99,99,風險要素,6、新版GMP新理念介紹,100,100,風險及可檢測性的相關性,6、新版GMP新理念介紹,101,101,

65、,,,,,,,,,,,,,,,啟動質量風險管理程序,風險識別,風險分析,風險評估,風險減小,風險接受,質量風險過程結果/輸出,審核事件,風險溝通,風險管理工具,,風險評估,,風險控制,,風險審核,不可接受,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,典型質量風險管理程序圖,6、新版GMP新理念介紹,102,102,開

66、發(fā) 生產 發(fā)運 患者,,好的風險管理能確保產品的高質量,識別 并 控制 潛在的質量問題,通過:,質量風險管理,6、新版GMP新理念介紹,103,103,質量風險管理風險管理的方法基本風險管理簡易辦法（流程圖，檢查表等）失敗模式和影響分析（FMEA：Failure Mode Effects Analysis）失敗模式、影響及危害

67、性分析（FMECA：Failure Mode, Effects and Criticality Analysis）故障樹形圖分析（FTA：Fault Tree Analysis）危害分析和關鍵控制點（HACCP：Hazard Analysis and Critical Control Points）危害的可操作性分析（HAZOP：Hazard Operability Analysis）基礎危害分析（PHA：Preliminary

68、 Hazard Analysis）風險排序和過濾輔助統(tǒng)計工具,6、新版GMP新理念介紹,104,104,質量風險管理風險管理的方法基本的簡化風險管理法流程圖核查表繪制工藝圖因果分析圖（又稱魚骨圖）,6、新版GMP新理念介紹,105,105,質量風險管理風險管理的方法失敗模式和影響分析評估工藝可能的失敗模式及其對結果和/或產品性能可能的影響總結主要的失敗模式導致這類失效的因素失敗可能的影響一旦確定了失敗的模式