武大藥理學(xué)1209中樞第16抗癲抗驚藥

1、,,第十六章 抗癲癇藥和抗驚厥藥,李 穎Department of Pharmacology,Basic Medical School of Wuhan University,,Video,癲癇,（epilepsy）,多種原因,大腦局部神經(jīng)元異常高頻放電,周圍擴(kuò)散,,CNS功能失調(diào),原發(fā)性,繼發(fā)性,,腦瘤、腦寄生蟲、腦血管畸形、腦外傷,,,,,意識(shí),感覺,精神,運(yùn)動(dòng),自主神經(jīng),,,,,,,,,高頻放電,,,,,,,,

2、,,正常,癲癇,,驚厥,全身骨骼肌發(fā)生不自主的強(qiáng)烈收縮,（convulsion）,驚厥是多種疾病的共同癥狀,,第一節(jié) 抗癲癇藥,抗癲癇藥物發(fā)展史：,抗癲癇藥發(fā)展較慢，自1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥后，直到1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英。兩種傳統(tǒng)藥物一直應(yīng)用至今。1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近20余年，又合成了很多新的藥物，但仍停留在對(duì)癥治療水平。,,（antiepileptic drugs）,癲癇藥物治療的現(xiàn)況：,1. 發(fā)病機(jī)制不明，藥物只是減少或

3、阻止發(fā)作（對(duì)癥治療），雖難治愈但可有效控制（可治性疾病）。,2. 目前藥物作用機(jī)制多局限在增強(qiáng)GABA作用或干擾Na+、K+、Ca2+ 等離子通道→抑制異常放電或放電的擴(kuò)散。,,國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟1981年的分類,,局限性發(fā)作（ partial seizures）,全身性發(fā)作 （ generalized seizures）,癲癇（epilepsy）,,單純性（ simple partial seizures）,復(fù)合性（ comple

4、x partial seizures）,……,,強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作（tonic-clonic seizures ，大發(fā)作，grand mal),不能分類的發(fā)作（Unclassified Epileptic seizures）,失神性發(fā)作（absence seizures ，小發(fā)作，petit mal),肌陣攣性發(fā)作（ myoclonic seizures),癲癇持續(xù)狀態(tài)（ status epilepticus )……,主依

5、據(jù)有無意識(shí)障礙,,分類表及治療藥物,,（神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）,Major types of epilepsy (1981 ,ILAE),,局限性發(fā)作,全身性發(fā)作,癲癇,,單純性（ simple partial seizures）,復(fù)合性（ complex partial seizures）,,強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作（tonic-clonic seizures，大發(fā)作，grand mal),不能分類的發(fā)作,失神性發(fā)作（absence seizu

6、res ，小發(fā)作，petit mal),癲癇持續(xù)狀態(tài)（ status epilepticus ),肌陣攣性發(fā)作（ myoclonic seizures),Infantile spasms (hypsarrhythmia),,大發(fā)作持續(xù)時(shí)間>30min，或者短時(shí)間內(nèi)反復(fù)發(fā)作。,,,,第二節(jié) 常用抗癲癇藥物,苯妥英鈉(phenytoin sodium；大侖丁，dilantin)卡馬西平（Carbamazepine ，酰胺咪

7、嗪）苯巴比妥（Phenobarbital；魯米那，Luminal）撲米酮（primidone，撲癇酮，去氧苯比妥 ） 乙琥胺（ethosuximide）丙戊酸鈉（Sodium Valproate）地西泮（diazepam；安定，Valium）硝西泮(nitrazepam) 氯硝西泮（clonazepam）,,苯妥英鈉【藥理作用和臨床應(yīng)用】,1.抗癲癇2.治療外周神經(jīng)痛

8、3. 抗心律失常,大發(fā)作、局限性發(fā)作首選,小發(fā)作無效或加重,三叉神經(jīng)、坐骨神經(jīng)、舌咽神經(jīng)痛,室性心律失常，強(qiáng)心苷中毒首選,,與不能阻斷哺乳動(dòng)物丘腦T型鈣通道有關(guān),抗癲癇的作用特點(diǎn)：,1.不抑制病灶放電，但阻止放電擴(kuò)散；2.作用與抑制PTP有關(guān)。,強(qiáng)直后增強(qiáng)（PTP）：反復(fù)高頻電刺激（強(qiáng)直刺激） →突觸前纖維→突觸傳遞易化，單個(gè)刺激→突觸前神經(jīng)元→突觸后纖維反應(yīng)更加強(qiáng)烈,,-,,,【作用機(jī)制】,阻斷（電壓依賴性）鈉通道,,動(dòng)作

9、電位↓,,膜穩(wěn)定作用,阻斷（電壓依賴性）鈣通道（包括L、N和T型）,,抑制鈣調(diào)素激酶,抑制突觸傳遞,,抑制K+外流,,動(dòng)作電位時(shí)程和不應(yīng)期↑,誘導(dǎo)GABAA受體數(shù)↑,,GABA的突觸后抑制↑,高濃度,,抑制GABA再攝取,,,,,,突觸前：減少興奮性遞質(zhì)釋放,突觸后：減弱去極化,,,,,,磷脂酰肌醇信號(hào)通路,,,,,雙信使系統(tǒng),,,,,,,,,,,苯妥英鈉,,-,+,哺乳類腦神經(jīng)元突觸處鈣調(diào)素激酶十分豐富,,,,,,,,【體內(nèi)過程】

10、,口服吸收不規(guī)則，血藥濃度個(gè)體差異大；高血濃（>10μg/ml）時(shí)0級(jí)消除，低血濃時(shí)1級(jí)消除；能誘導(dǎo)肝藥酶，且肝藥酶代謝能力個(gè)體差異大。,TDM: therapeutic drug monitoring,,1→ 0級(jí)消除時(shí)t1/2延長(zhǎng)， 20h → 60h,此藥最好實(shí)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）,,,,,,【不良反應(yīng)】,1. 局部刺激 胃腸道反應(yīng)，靜脈炎（i.v.少用）。2. 齒齦增生 膠原代謝障礙，結(jié)締組織增生。3.

11、 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 小腦-前庭功能障礙（眼球震顫、眩暈、共濟(jì)失調(diào)等），大劑量精神錯(cuò)亂、昏迷。4. 血液系統(tǒng)反應(yīng) 巨幼細(xì)胞性貧血（干擾葉酸代謝），粒細(xì)胞↓，血小板↓，再障。5. 過敏反應(yīng) 皮疹、瘙癢。6. 其他反應(yīng)：肝損傷、致畸（妊娠禁用）、男性乳房增大、女性多毛、軟骨癥和佝僂病等。,,【藥物相互作用】,1. 競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白；2. 通過誘導(dǎo)肝藥酶。,使避孕藥、糖皮質(zhì)激素、雙香豆素等代謝加速。,如：磺胺、水楊酸,苯巴比妥促進(jìn)本藥

12、代謝，又與其競(jìng)爭(zhēng)滅活。,有些藥物多個(gè)因素都有，結(jié)果復(fù)雜。,,卡馬西平【藥理作用和臨床應(yīng)用】,1.抗癲癇2.治療外周神經(jīng)痛3. 抗躁狂癥4.治療尿崩癥,大發(fā)作、單純性局限性發(fā)作首選,小發(fā)作、復(fù)合性局限性發(fā)作等有效,療效優(yōu)于苯妥英鈉,鋰鹽無效者仍有效,,（ 增強(qiáng) ADH在腎小管的作用，刺激ADH分泌等 。）,【作用機(jī)制】,阻斷鈉通道,,動(dòng)作電位↓,增強(qiáng)GABA的突觸后抑制,抗癲癇的作用特點(diǎn)：,抑制病灶放電，也抑制病灶周圍神經(jīng)

13、元放電以阻止其擴(kuò)散。,,,,,,,,,,,,,【不良反應(yīng)】,頭昏、眩暈、手指震顫，共濟(jì)失調(diào)治療濃度與中毒濃度較接近，有條件時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血濃，調(diào)整劑量。 少發(fā)但嚴(yán)重的不良反應(yīng)有骨髓抑制（再障，粒細(xì)胞↓，血小板↓）、肝損傷。,,苯巴比妥【藥理作用和臨床應(yīng)用】,1.抗癲癇、抗驚厥2. 鎮(zhèn)靜催眠,對(duì)小發(fā)作基本無效,,仍在廣泛使用的原因：便宜，使用方便（比苯妥英鈉等、不用TDM），起效快，且治療劑量下不良反應(yīng)(毒性)相對(duì)較小，許多

14、發(fā)展中國(guó)家仍是首選。,,大發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)，已不作首選,【作用機(jī)制】,高濃度直接阻斷鈉和鈣通道,作用于GABAA受體以增強(qiáng)GABA的突觸后抑制,抗癲癇的作用特點(diǎn)：,抑制病灶放電，也抑制放電擴(kuò)散。,抑制突觸前膜Ca+攝取,神經(jīng)遞質(zhì)釋放↓,,鎮(zhèn)靜,催眠,抗驚厥、抗癲癇,麻醉,抗焦慮,昏迷呼吸抑制,dose,,連續(xù)使用鎮(zhèn)靜作用出現(xiàn)耐受但抗驚厥、抗癲癇作用持續(xù)（BZs無此效應(yīng)）。,,撲 米 酮【藥理作用和臨床應(yīng)用】,抗癲癇作用同苯巴比妥

15、。主要用于不能耐受苯妥英鈉或苯巴比妥的大發(fā)作，對(duì)小發(fā)作無效。,,缺點(diǎn)：價(jià)格貴。,,乙 琥 胺【藥理作用和臨床應(yīng)用】,小發(fā)作首選，對(duì)其他癲癇無效。,【作用機(jī)制】,抑制丘腦T型鈣通道,,抑制3Hz異常放電,【不良反應(yīng)】,少發(fā)但嚴(yán)重的不良反應(yīng)有再障，粒細(xì)胞↓,療效不及氯硝西泮但不良反應(yīng)相對(duì)較小，仍首選,丘腦T型鈣通道,,,,,bilaterally synchronous , 3 cycles/s,,,,丘腦T型鈣通道,,,,,bila

16、terally synchronous , 3 cycles/s,,,,丙戊酸鈉【藥理作用和臨床應(yīng)用】,廣譜，對(duì)各類癲癇有效。大發(fā)作合并小發(fā)作首選。,【作用機(jī)制】,也抑制丘腦T型鈣通道,,抑制3Hz異常放電,【不良反應(yīng)】,肝損傷發(fā)生頻率高（40%）,抑制GABA代謝，增強(qiáng)GABA合成,,不抑制病灶放電，但阻止放電擴(kuò)散,（抗躁狂癥）,苯二氮卓類,艸,地西泮——癲癇持續(xù)狀態(tài)首選（i.v.）,硝西泮——小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作,氯硝西泮——廣

17、譜，小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作，癲癇持續(xù)狀態(tài)（i.v.）,,（癲癇持續(xù)狀態(tài)，苯巴比妥已不作首選，而用戊巴比妥i.v.代替之控制強(qiáng)烈的驚厥）,小結(jié)1,,小結(jié)2,,小結(jié)3,,分類表及治療藥物,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,廣譜,,Major types of epilepsy(1981),,partial seizures,generalized seizures,epilepsy,,simple partial seizures

18、 (SPS, cortical focal epilepsy),complex partial seizures (CPS, temporal lobe epilepsy, psychomotor),simple partial or complex partial seizures secondarily generalized,,tonic-clonic seizures (GTC, major epilepsy, grand ma

19、l),Unclassified Epileptic seizures,absence seizures (minor epilepsy, petit mal),atonic seizures (akinetic epilepsy),status epilepticus,myoclonic seizures,Infantile spasms (hypsarrhythmia),,,Diazepam,Ethosuximide,Phenyto

20、in Carbamazepine,Valproic acid,+,,Phenytoin Carbamazepine,broad spectrum:,Carbamazepine,,,,,first choice:,Valproic acid /Sodium Valproate,,,,,Clonazepam,,,,,,Phenytoin,,抗癲癇藥物應(yīng)用原則及注意事項(xiàng),1. 根據(jù)發(fā)作類型合理選藥（表16-1）2. 長(zhǎng)期

21、、規(guī)律用藥 一般大發(fā)作減藥過程至少需要1年，失神性發(fā)作6個(gè)月，需終身用藥者，更要長(zhǎng)期規(guī)律服藥，以保證有效藥物濃度。3. 劑量個(gè)體化 有效劑量個(gè)體差異很大，一般先由小量開始，逐漸加量，直至完全控制發(fā)作而無毒性反應(yīng)為止。最好根據(jù)血藥濃度和臨床指征每隔1周調(diào)整一次劑量。4. 關(guān)于停藥換藥 不宜隨便更換藥物，如因藥物毒副作用需更換時(shí)，應(yīng)采取逐漸過渡的方法，在原藥基礎(chǔ)上加用新藥，而后逐漸減少原藥至完全停用，以免停藥過快使癥狀

22、復(fù)發(fā)，甚至惡化，導(dǎo)致癲癇持續(xù)狀態(tài)。5. 關(guān)于毒副作用 定期查血相和肝、腎功能等并及時(shí)處理。,,第三節(jié) 抗驚厥藥,,,苯二氮卓類,巴比妥類,水合氯醛,艸,硫酸鎂,硫酸鎂【藥理作用和臨床應(yīng)用】,【抗驚厥作用機(jī)制】,【不良反應(yīng)】,過量抑制呼吸中樞，且安全范圍小,Mg2+競(jìng)爭(zhēng)性拮抗Ca2+,抑制神經(jīng)末稍Ach等釋放。,（magnesium sulfate）,1．口服 導(dǎo)瀉利膽； 2．注射 抗驚厥、降壓，主要用于子癇，