甲狀腺相關性眼病

1、甲狀腺相關性眼病,,病例摘要,男性，63歲，2016-8-24住院主訴：眼脹、復視1個月 現(xiàn)病史：1月前出現(xiàn)雙眼發(fā)脹伴眼瞼腫脹、左眼復視、視力下降，無眼球疼痛、紅腫、流淚、活動障礙等，無怕熱、多汗、心悸、手抖、易饑、大便次數(shù)增多、消瘦等不適，先就診外院眼科未見異常，后內(nèi)分泌科查TSH<0.01uIU/ml,FT3、FT4、TT3、TT4均高，TRab陽性，予賽治15mg/日。飲食睡眠可、大便2次/日，偶有不成形，體重未見明顯變

2、化,,病例摘要,既往高血壓病史5年、高脂血癥病史5年、5年前發(fā)現(xiàn)血糖高未注意 否認吸煙、飲酒史查體：T36.2、BP140/70mmHg，皮膚潮，眼瞼腫脹、左眼瞼裂增寬、少瞬，甲狀腺未及腫大、質(zhì)軟、無壓痛、未及血管雜音。心率80次/分，律齊。肺腹查體未見異常輔助檢查：甲狀腺B超：甲狀腺彌漫性病變伴結節(jié)（左葉多發(fā)） 甲狀腺同位素掃描：雙葉甲狀腺腫大、攝锝功能增強，左葉甲狀腺中

3、 下部一“溫結節(jié)” 糖化血紅蛋白6.98%,,甲狀腺功能亢進癥高血壓病高脂血癥甲狀腺結節(jié)糖尿?。?診斷：,病例分享,,？,討論,該患者是否可診斷：TAO？是否可用激素？如何用？預后？,甲狀腺相關性眼病（TAO）,是一種由多種甲狀腺疾病所致的眼部損害甲狀腺相關眼病命名較為混亂：有Graves眼?。℅O）、甲狀腺眼病、內(nèi)分泌眼病、浸潤性突眼等TAO絕大部分由

4、Graves?。?7%）引起，但其他甲狀腺疾病如橋本甲狀腺炎和甲狀腺功能正常者亦可導致TAO 故命名為甲狀腺相關性眼病(TAO) 更為確切,流行病學,對于總體人群而言，TAO的發(fā)病率為：每年每10萬人中有19人發(fā)病，男女比例為3：16未出現(xiàn)眼征的Graves病患者，25%會出現(xiàn)TAO，若加上已出現(xiàn)眼征的GD患者，比例將達到40%TAO在老年人及男性中更容易發(fā)展到嚴重狀態(tài)，其原因尚不清楚，可能與吸煙這一危險因素相關在種族差異上，歐

5、洲人比亞洲人更易患TAO,TAO發(fā)病機制,細胞免疫為主：TSHR、CD40等激活T淋巴細胞體液免疫參與：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黃素蛋白Fp等抗原刺激B細胞產(chǎn)生抗體其他致病因子：如C/EBP及PPARγ途徑等，正向調(diào)控脂肪細胞分化增殖危險因素：遺傳因素、年齡、吸煙等，吸煙者TAO發(fā)病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，復視增加3.1倍，療效顯著降低,細胞免疫途徑,眼眶后組織高表達TSHR,,T淋巴細胞,細胞因子,成

6、纖維細胞,脂肪細胞,球后軟組織炎癥,球后脂肪浸潤,球后眼外肌水腫,浸潤眼眶,氨基葡聚糖,TAO,,,,,,,,,,釋放,識別,刺激,轉(zhuǎn)化,分泌,體液免疫途徑,TAO發(fā)病機制,吸煙是TAO最重要的一個可改善的危險因素可能機制： 1.吸煙可導致氧化應激狀態(tài),刺激眼部纖維母細胞增殖 2.低氧可刺激眼眶成纖維細胞增殖并產(chǎn)生氨基葡聚糖 3.尼古丁和焦油可使成纖維細胞增強HLA-II型分子表達

7、 4.香煙提取物可增加氨基葡聚糖產(chǎn)生及脂肪生成,,根據(jù)甲狀腺功能臨床分型功能正常型功能亢進型 95%功能低下型,TAO臨床分型,,廣泛累及眼眶軟組織（眼外肌、脂肪、淚腺）表現(xiàn)為突眼、眼瞼退縮、球結膜水腫，眶周水腫和眼球運動障礙等嚴重時會導致暴露性角膜炎、復視、及視神經(jīng)受壓等居致盲性眼眶疾病之首,TAO臨床表現(xiàn),,,,,,,,,,角膜外露,,,Courtesy of Dr. Petros Perros,由于TAO嚴重程

8、度不同，與其治療密切相關，常用TAO的嚴重程度及活動度來評價病情：嚴重程度評估即EUGOGO評估標準眼部病變的臨床活動性評分，即CAS評分,TAO病情嚴重度評估標準（EUGOGO,2016）,EUGOGO評估標準：①輕度GO：對患者日常生活影響很小，不需免疫抑制劑或手術治療 通常有≥1種以下表現(xiàn)：輕微眼瞼攣縮（＜2 mm），輕度軟組織參與，突 眼度＜3 mm，沒有或間歇復視和角膜曝露②中度至重度GO：未威脅視力，對日常生活

9、有影響，需要免疫抑制劑（活動性）或手術干預（靜止期） 通常有≥2種以下表現(xiàn)：眼瞼退縮≥2 mm，中度或重度軟組織受累，眼球突出或≥3 mm，穩(wěn)定或間歇性復視③威脅視力的GO（非常嚴重GO）：患者有甲狀腺功能障礙性視神經(jīng)病變和/或角膜破裂,,TAO（CAS）活動性分級：,1.自發(fā)性眼球后疼痛感2.眼球運動時伴有疼痛3.眼瞼充血4.眼瞼水腫5.球結膜充血6.球結膜水腫7.眼阜水腫以上各點各1分，共7分， CAS評分 ≧

10、3 為TAO活動。積分越高，活動度越高。,TAO輔助檢查,實驗室檢查：甲狀腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH甲狀腺自身抗體：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌自身抗體（EMAb、G2SAb）TRH興奮試驗T3抑制試驗,（二）影像學檢查：眼科A超：精確地測量眼肌的厚度眼科B超：形象和準確地顯示病變的位置、形態(tài)、邊界等，較準確地判斷病變的組織結構眼眶CT：顯示眶內(nèi)軟組織和眼眶骨性結構眼眶MRI：觀察眼眶結構形態(tài)

11、學改變，評判眼病活動度核素掃描：99mTc-Octreotide SPECT 眼眶斷層顯像，可以評判眼病活動度,TAO輔助檢查,TAO診斷,90%以上TAO患者伴有GD，根據(jù)甲狀腺功能亢進病史及眼部的臨床表現(xiàn)，一般較易診斷。甲亢的典型癥狀有怕熱、心悸、手顫、情緒激動、體重下降、脛前水腫等。眼部典型特征有上瞼退縮、下落遲緩、眼瞼腫脹、疼痛、單眼或雙眼突出、眼球活動受限及復視等。不典型的病例需通過相應的實驗室檢查、影像學檢查及其他檢

12、查，可進行判斷。,TAO診斷,參照Bartley的TAO診斷標準若患者出現(xiàn)眼瞼退縮，只要合并以下體征或檢查證據(jù)之一，即可做出TAO診斷。甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水平升高，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度≥20mm，雙眼球凸度相差＞2mm；眼外肌受累，眼球活動受限，CT發(fā)現(xiàn)眼外肌增大；視神經(jīng)功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺、視野異常，無法用其他病變解釋。,TAO診斷,參照Bartley的T

13、AO診斷標準若缺乏眼瞼退縮，要診斷TAO，患者除需具備甲狀腺功能異常外，還應有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累或視神經(jīng)功能障礙，并排除其他眼病引起的類似體征。,TAO治療方法,高危因素 研究發(fā)現(xiàn)，吸煙導致重度GO患者明顯增加，免疫抑制劑治療療效顯著降低，戒煙后療效改善 131I治療眼病發(fā)病率及惡化危險增加 因此，指南推薦GO患者應戒煙，如有需要尋求相關專家?guī)椭ㄍ扑]4，強推薦）,TAO治療方法,

14、甲狀腺功能異常的處理 大量證據(jù)顯示，甲亢和甲減對GO病情均有不良影響 抗甲狀腺藥物和手術治療不影響GO病程 同位素治療對GO發(fā)病或惡化有較小但明確影響，尤其是吸煙或重癥甲亢患者，糖皮質(zhì)激素治療有預防作用,TAO治療方法,甲狀腺功能異常的處理 指南推薦，所有GO患者需維持穩(wěn)定的甲狀腺功能正常狀態(tài)（推薦5，強推薦） GO發(fā)病或惡化高?；颊?，選擇同位素治療甲亢時聯(lián)合應用強的松0.3~0.5 m

15、g/kg bid 低?；颊咄扑]低劑量激素；非活動性、不伴有吸煙等高危因素患者，不需激素聯(lián)合治療（推薦6，強推薦）,TAO治療方法,局部治療的全程使用 眼表炎癥和干眼是GO的常見癥狀，所有眼部不適體征均可導致干眼，淚腺障礙和淚液滲透壓升高加重干眼，嚴重影響生活質(zhì)量 研究證實人工淚液全程使用具有良好的保護作用，夜間凝膠使用保護暴露的角膜,TAO治療方法,局部治療的全程使用 指南推薦，所有GO患者

16、評估眼表疾病情況，全程使用無防腐劑并具有滲透壓保護作用的人工淚液。如有角膜暴露，夜間加用保護作用更強的凝膠或軟膏（推薦7，強推薦，低質(zhì)量）,TAO治療方法,輕度GO的處理 大多數(shù)輕度GO只需要定期觀察隨訪，糾正甲狀腺功能，局部處理；偶有癥狀嚴重者，歸為中重度GO，予以相應治療?；钚匝踉黾訁⑴cGO的發(fā)病，硒作為原料可在體內(nèi)合成幾種硒蛋白，對維持細胞的氧化還原狀態(tài)具有重要作用,TAO治療方法,輕度GO的處理 指南推薦，輕度

17、GO予以局部治療和一般措施來控制危險因素 若對生活質(zhì)量影響較大，活動性GO予以免疫抑制治療，非活動性GO采用康復手術（推薦8，強推薦，中等質(zhì)量）；早期輕度GO給予6個月療程的硒劑治療，具有改善眼部癥狀、提高生活質(zhì)量，并防止GO惡化的效果（推薦9，強推薦，中等質(zhì)量）,TAO治療方法,中重度活動性GO的處理 一線治療 已有研究證實，靜脈注射大劑量糖皮質(zhì)激素治療GO療效明顯優(yōu)于安慰劑，與口服激素相比，療效和耐受

18、有明顯優(yōu)勢 指南推薦，一線治療為大劑量靜脈滴注糖皮質(zhì)激素，該療法應在能安全管理嚴重不良反應事件中心進行（推薦10，強推薦，高質(zhì)量）,TAO治療方法,中重度活動性GO的處理 一線治療 靜脈滴注糖皮質(zhì)激素累積劑量不應超過8.0 g，伴有未控制的病毒性肝炎、嚴重肝功能不全、嚴重心血管疾病或精神疾病的GO患者禁用 伴有糖尿病和高血壓的GO患者應在開始治療前得到很好的控制（推薦11，強推

19、薦，低質(zhì)量）；,TAO治療方法,中重度活動性GO的處理 一線治療 甲潑尼龍序貫治療方式，0.5 g/周X6周，隨后0.25 g/周X6周（4.5 g累積劑量） 對于非常嚴重的患者，可使用更高劑量方案，0.75 g/周X6周，隨后0.5 g/周X6周（7.5 g累積劑量）（推薦12，強推薦，高質(zhì)量）,TAO治療方法,中重度活動性GO的處理 一線治療 激素的不良反應個體化差異較大，在推薦劑量范圍內(nèi)

20、可出現(xiàn)嚴重不良反應。關于激素停止治療的指征，指南建議臨床醫(yī)生應觀察激素治療療效和不良反應，當不良反應大于獲益，終止激素治療，采用其他治療方式或密切觀察隨訪（推薦13，弱推薦，低質(zhì)量）,TAO治療方法,二線治療 當激素治療出現(xiàn)療效不佳，或拒絕接受激素治療的情況時，有證據(jù)可選擇治療方式包括： ①若患者耐受激素治療，給予第2療程的激素治療 ②球后放療，療效可能優(yōu)于或與激素治療相當

21、 ③有研究證實，口服激素聯(lián)合環(huán)孢霉素療效優(yōu)于單藥治療 ④小樣本研究顯示，立妥西單抗治療GO具有一定療效 ⑤嚴密觀察病情變化指南推薦共同決策作為適當方法，選擇二線治療中度至重度GO（推薦14，強推薦，低質(zhì)量）,TAO治療方法,糖皮質(zhì)激素治療 * 主要作用機制： 抗炎、免疫抑制作用； 抑制眼眶成纖維細胞的增殖； 抑制GAG的合成和釋放。對

22、TAO治療： 1.迅速改善眼眶軟組織炎性病變的癥狀和體征如疼痛、充血和水腫等，迅速使視神經(jīng)病變好轉(zhuǎn)。 2.對眼外肌病變及眼球突出的療效緩慢，相對較差。,TAO治療方法,中重度非活動性GO的處理 指南建議，GO患者在眼部癥狀和生活質(zhì)量明顯改善，非活動狀態(tài)至少6個月后，可行擇期眼部手術 如果需要行多個手術治療，應先行眼眶減壓術，再做斜視糾正手術和眼瞼手術（推薦15，弱推薦，低質(zhì)量）,TAO治療方法,威脅視

23、力的GO處理 威脅視力的GO包括甲狀腺相關眼病視神經(jīng)病變（DON）、嚴重的角膜暴露或角膜破裂。眼球半脫位可引起DON和角膜穿孔。脈絡膜皺褶可導致永久的視物變形 指南推薦，嚴重的角膜暴露應盡快行手術治療，以免發(fā)展為角膜破裂；角膜破裂應立即行急診手術（推薦16，強推薦，中等質(zhì)量）,TAO治療方法,威脅視力的GO處理 DON立即給予超大劑量靜脈激素（甲強龍500~1000 mg，連續(xù)3天或第1周隔日），如果2周

24、治療改善不明顯，行急診減壓術 新發(fā)脈絡膜褶皺和眼球半脫位應盡快行眶減壓術。如果DON已解決或2周后明顯好轉(zhuǎn)，啟動前述的中重度活動性GO的一線治療（推薦17，強推薦，中等質(zhì)量）。,TAO的自然病程,TAO與所有自身免疫性疾病一樣可自發(fā)緩解或加重。活動期進入靜止期，眼征趨于好轉(zhuǎn)，但難于完全恢復正常?；顒悠冢o止期的間期個體間有差別，為數(shù)月至5年。,進一步實 驗 室 檢 查,治療,診斷：TAO診斷明確（中重度TAO、CAS評分大

25、于3分）治療：1.低鹽低脂低碘糖尿病飲食 2.降壓、降糖 3.賽治12.5mg1次/日 4.500mg甲強龍沖擊 5.補鈣、保肝、保護胃黏膜等對癥支持治療 2016-9-2出院,結語,TAO 是一種器官特異性的自身免疫性疾病，發(fā)病機制復雜，涉及遺傳、環(huán)境及免疫紊亂等因素，是內(nèi)分泌系統(tǒng)較難控制的疾病之一，嚴重