口服固體制劑片劑生產(chǎn)工藝及技術(shù)要點(diǎn)解析

1、2013/06,1,口服固體制劑（片劑）生產(chǎn)工藝及技術(shù)要點(diǎn)解析,西南藥業(yè)股份有限公司 陳 彪 二O一五年四月,2024/3/20,2,主要內(nèi)容,口服固體制劑（片劑）的工藝流程處方設(shè)計(jì)思路解析關(guān)鍵生產(chǎn)工藝技術(shù)要點(diǎn)生產(chǎn)中常見(jiàn)問(wèn)題解析,2024/3/20,3,一、概述,口服固體制劑主要指片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、滴丸劑等，占國(guó)內(nèi)外藥典收載的品種數(shù)60%以上，是一類(lèi)很重要的劑型。片劑劑量準(zhǔn)確、攜帶使用方便、質(zhì)量穩(wěn)定，使用最廣泛，其

2、工藝特點(diǎn)基本囊括口服固體制劑的各方面，本講座以片劑為主進(jìn)行講解，供國(guó)內(nèi)從事此類(lèi)劑型的制劑研發(fā)、生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量管理人員參考。,2024/3/20,4,主要片劑及質(zhì)量要點(diǎn),普通片：外觀、崩解、脆碎度、重差、溶出度包衣片：外觀（色澤、光潔度）、重差、溶出度速釋片（分散片、口崩片）：分散均勻性緩、控釋片：釋放度（零級(jí)、Higuchi、一級(jí)）腸溶片 pH1.2不崩， pH6.8全崩咀嚼片：硬度（適中）與口感(清涼感、無(wú)砂礫感）泡騰片：

3、枸櫞酸+碳酸氫鈉（發(fā)泡量，5分鐘崩）含片：崩解時(shí)限（10分鐘內(nèi)不全部崩解）,2024/3/20,5,2024/3/20,6,基本生產(chǎn)工藝流程,物料預(yù)處理,制粒干燥,濕法制粒,干法制粒,一步/噴霧制粒,熔融制粒,,,,壓 片,普通、高速壓片,直接壓片,多層壓片,,包衣,,糖包衣,薄膜包衣,,內(nèi)包裝,,,塑料瓶,鋁塑/雙鋁,,混合,2024/3/20,7,要點(diǎn)：?真空管道輸送，密閉無(wú)粉塵污染 ?自循環(huán)負(fù)壓稱量單元?設(shè)備自帶除塵裝置

4、 ?產(chǎn)塵間前室設(shè)計(jì)和壓差保護(hù)。缺點(diǎn)：多品種生產(chǎn)，管道清潔（CIP)要求高,符合GMP的生產(chǎn)工藝流程,上料系統(tǒng),,分料系統(tǒng),制粒系統(tǒng),,管道/容器,真空上料,,干燥整粒系統(tǒng),黏合劑泵入,,混合系統(tǒng),,壓片系統(tǒng),,包裝系統(tǒng),分級(jí)/高位整粒,2024/3/20,8,二、處方設(shè)計(jì)思路解析,（一）普通片劑1.性質(zhì)穩(wěn)定、塑性好：淀粉（玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉）、MS（硬脂酸鎂）、CMS-Na(羧甲基淀粉鈉）2.穩(wěn)定差、疏水性：穩(wěn)定劑（酸、抗氧

5、劑）、乳糖、纖維素類(lèi)（L-HPC、PVP、微晶纖維素）3.難溶性藥物：纖維素類(lèi)崩解劑（ L-HPC、PVP、PVPPXL-10、ADS）、增溶劑（K12、Tween80）4.大劑量與小劑量:片重不一樣（大少、小多）,2024/3/20,9,處方配比與比例,主藥填充劑（60-80%)崩解劑（內(nèi)加，必要時(shí)5-10%）穩(wěn)定劑、矯味劑粘合劑（淀粉漿5-20%、HPMC2-4%、CMC 2-5%、PVP 2-10%）崩解劑 （外加，

6、5%以內(nèi)）潤(rùn)滑劑：滑石粉3%、MS0.5%、預(yù)膠化淀粉PEG,2024/3/20,10,設(shè)計(jì)與解決思路,脆碎度：水分、塑性（HMPC替代淀粉漿、預(yù)膠化淀粉替代部分淀粉、糖粉或乳糖引入）、顆粒度（破碎產(chǎn)生新表面能）、潤(rùn)滑劑、壓力）崩解時(shí)限：機(jī)制（毛細(xì)管、膨脹、產(chǎn)氣），水溶性藥物增加孔隙率、難溶性藥物增加膨脹作用（崩解劑）以及增溶作用。溶出度：一次崩解、二次溶出。增加L-HPC、表面活性劑、主藥微粉化能促進(jìn)二次崩解溶出；減少易形成膠團(tuán)

7、（直鏈玉米淀粉、糊精等）,2024/3/20,11,（二）緩、控釋片劑,骨架片、膜控片、滲透泵片骨架片1.親水凝膠骨架片：高粘度HMPC+主藥 濕法制粒（干法制粒、直接壓片） 2.溶蝕性骨架片：生物降解材料（硬脂酸、十八醇）+主藥 熔融制粒（或濕法制粒）3.不溶性骨架片：EC、丙烯酸樹(shù)脂+主藥 濕法制粒，骨架材料一般以粘合劑形式加入,2024/3/20,12,設(shè)計(jì)與解決思路,釋放度1.偏慢：凝膠片HMPC粘度過(guò)大、制粒時(shí)間過(guò)長(zhǎng)

8、；壓力大；不溶性片主藥溶解性差（需增溶或加入致孔劑）；溶蝕片壓力過(guò)大2.偏快：凝膠片粘度小、主藥制粒未被骨架充分包裹；不溶性骨架片孔道多（親水材料）；壓力小3.不均勻：制粒不充分、粒度不均勻、壓片塞沖、片差不好,2024/3/20,13,（三）速釋片,分散片：3分鐘內(nèi)崩解；口崩片：60秒口感：粉末包衣、環(huán)糊精包合、矯味劑（阿斯帕坦、谷氨酸鈉）干法制粒、直接壓片超級(jí)崩解劑：膨速王、交聯(lián)PVP、交聯(lián)羧甲基纖維素防潮性包裝,202

9、4/3/20,14,設(shè)計(jì)與解決思路,水分控制：環(huán)境溫濕度、原料、輔料自身水分（如微晶纖維素8%水分）烘干粒度控制：粒度均勻、最好在20-40目普通壓片設(shè)備生產(chǎn)的改良工藝 1.原料制粒、輔料制粒烘干 2.粒度原輔料均勻一致 3.等量稀釋法,2024/3/20,15,三、關(guān)鍵生產(chǎn)工藝技術(shù)要點(diǎn),（一）粉粹、過(guò)篩生產(chǎn)工藝 原料的預(yù)處理包括粉粹和過(guò)篩。目的破壞晶型（脆碎度）、增加表面積（溶出度）、減小粒徑（均勻性）。 粉粹設(shè)備：

10、撞擊式粉粹機(jī)、球磨機(jī)、氣流粉粹機(jī) 篩分設(shè)備：手工篩、振動(dòng)篩,2024/3/20,16,球磨機(jī),,依靠圓球自筒內(nèi)一定高度呈拋物線落下撞擊物料，及物料、球、壁之間的研磨及滾壓作用，實(shí)現(xiàn)粉碎。,2024/3/20,17,萬(wàn)能磨粉機(jī),物料受撞擊和劈裂而粉粹（旋錘、鋼齒),2024/3/20,18,水平圓盤(pán)式氣流磨,壓縮空氣通過(guò)噴嘴，把壓強(qiáng)能轉(zhuǎn)換成速度能，產(chǎn)生高速氣流，使通過(guò)加料噴射器粉碎室的粉體物料顆粒，互相激烈碰撞、摩擦及粉碎室內(nèi)腔表面碰撞

11、，從而達(dá)到超微粉碎的目的。,2024/3/20,19,流化床式氣流粉碎機(jī),2024/3/20,20,高效振動(dòng)篩粉機(jī),,2024/3/20,21,技術(shù)要點(diǎn),要求上游供應(yīng)商（原料）粒度符合要求，這樣可以避免后續(xù)交叉粉塵污染，100目以上（質(zhì)量協(xié)議）。特殊物料的處理：易熔化的原料用水冷式（硬脂酸）、高速氣流粉粹機(jī)；貴重、超微粉用球磨機(jī)。篩分：手工篩，微量物料的分散（等量稀釋法） 振動(dòng)篩,物料除雜，顆粒分級(jí)工序監(jiān)

12、控要點(diǎn):細(xì)度（100目以上）、異物（目檢無(wú)黑雜點(diǎn)）、重量。,2024/3/20,22,(二）制粒、干燥、總混,制粒：原輔料與粘合劑混合制成一定粒徑的顆粒的過(guò)程。顆粒壓片成片劑，顆粒灌裝膠囊成硬膠囊劑，顆粒直接裝袋成顆粒劑。制粒目的：?消除粉末之間的空氣 ?增加壓片原料的流動(dòng)性、可壓性 ?消除相對(duì)密度差異大的原輔料分層現(xiàn)象 ?降低在壓片過(guò)程中的細(xì)粉飛揚(yáng),2024/3/20,23,,分類(lèi)?濕法制粒：物料+粘合劑—濕顆?！稍?

13、干法制粒：熱敏物料—滾壓成片—破碎制粒?一步制粒：物料流化+粘合劑霧滴—干燥—成粒?噴霧制粒：物料+粘合劑成（50-60%）溶液- 噴霧干燥?熔融制粒：物料+低熔點(diǎn)基質(zhì)—熔融—驟冷（薄片）（40?C)—制粒（不干燥）-固體分散技術(shù),2024/3/20,24,濕法制粒,1.經(jīng)典法：槽型混合機(jī)+粘合劑---制軟材---搖擺式顆粒機(jī)制粒---干燥（靜態(tài)廂式干燥）或（振動(dòng)沸騰床）。,2024/3/20,25,,技術(shù)要點(diǎn)：?混合：干粉混合

14、10‘，粘合劑加入10‘以上，翻滾成浪，緊握成團(tuán)不黏手、兩指能輕裂開(kāi)。?制粒：篩網(wǎng)10-16目，片重0.1g以下用16目，0.3g以上用12目。尼龍篩、鍍鋅鐵絲網(wǎng)。顆粒率：60%以下，顆粒結(jié)實(shí)度（手搖）?質(zhì)控要點(diǎn)：粒度、黑點(diǎn)（油點(diǎn)）、水分（快速水分儀，緊握成團(tuán)、松開(kāi)即散）,2024/3/20,26,2.高速濕法制粒,攪拌槳,,切割槳,,2024/3/20,27,高速濕法造粒,?攪拌（低速、高速）-混合，切割（低速、高速）--制粒：快

15、速（2-5分鐘）、均勻、結(jié)實(shí)?密閉操作：真空上料、泵液、出料經(jīng)管道真空入干燥器?終點(diǎn)控制：時(shí)間法、電流值法、經(jīng)驗(yàn)手感法?技術(shù)要點(diǎn)： ?粉料混合：攪拌高速，制粒：切割低速 ?清理鍋壁：避免反復(fù)制粒、結(jié)塊 ?分次加入、冷漿加入、出鍋加入 ?砂狀顆粒（高端輔料）、微小團(tuán)塊顆粒（老三樣） ?高質(zhì)量顆粒：20-80目之間，呈正態(tài)分布,2024/3/20,28,3.沸騰（流化）干燥：,,1,,,,,,,,,,,2024/3

16、/20,29,,?過(guò)濾的熱空氣經(jīng)底部篩網(wǎng)進(jìn)入，與干燥物料接觸，濕空氣（水分）經(jīng)濾袋過(guò)濾排出，整個(gè)干燥器形成一個(gè)負(fù)壓，物料成沸騰狀態(tài)，干燥效率高，成分不易遷移。?技術(shù)要點(diǎn)：?濾袋完整性、氣室密封性?進(jìn)風(fēng)溫度、物料溫度、出風(fēng)溫度?低溫干燥（冷風(fēng)5分鐘，低溫干燥、吹冷5分鐘）?終點(diǎn)判斷：干燥時(shí)間法、水分法、出風(fēng)溫度法,2024/3/20,30,4.一步制粒,,,上筒，除塵裝置,,中筒，擴(kuò)展室,,下筒 錐形物料槽,2024/3/20,

17、31,流動(dòng)床制粒三種方式,A 頂噴法用于普通流化床制粒包衣機(jī) B 底噴法用于Wurster氣流懸浮柱C 切線噴法用于旋轉(zhuǎn)流動(dòng)床包衣機(jī)／制粒機(jī),2024/3/20,32,,?上、中、下三個(gè)筒體組成，上筒裝有捕集除塵裝置，通過(guò)氣缸往復(fù)運(yùn)動(dòng)實(shí)現(xiàn)振動(dòng)除塵；下筒為錐形物料槽，槽壁有一定角度，保證物料流化狀態(tài)很強(qiáng)烈；中筒為擴(kuò)展室，比料槽大得多，流化要弱些。物料由于重力作用和向上氣流作用在物料槽和擴(kuò)展室往復(fù)運(yùn)動(dòng)，顆粒懸浮在熱干燥空氣中，受熱均勻

18、、干燥率高。?噴嘴：擴(kuò)展室有多個(gè)噴嘴口，調(diào)節(jié)噴嘴高度，噴霧效果、霧化面積（物料運(yùn)動(dòng)密集區(qū)扇形面積），噴嘴堵塞（保護(hù)區(qū)、氣頂）,2024/3/20,33,?噴嘴：先用水調(diào)節(jié)霧化效果、扇面范圍、流量、噴霧壓力、泵頻率、噴槍高度、微調(diào)風(fēng)門(mén)大小。 ?粘合劑：淀粉漿5-8%、HPMC（2%）混漿、PVP乙醇液（5-10%）、糖漿（1.28,60%）?預(yù)制粒：先濕法制粒成疏松細(xì)小顆粒，在一步制粒機(jī)中干燥，再噴霧，這樣可促進(jìn)一步制粒生產(chǎn)效率，成

19、粒快。?隨時(shí)觀察流化狀態(tài)、顆粒率、及時(shí)調(diào)整參數(shù)?高質(zhì)量的顆粒率：20-80目之間，呈正態(tài)分布,一步制粒技術(shù)要點(diǎn),2024/3/20,34,1.熱空氣經(jīng)頂部分配器螺旋狀均勻進(jìn)入干燥室2.料液（物料粘合劑液）經(jīng)頂部高速離心霧化器噴霧成極細(xì)霧滴，與熱空氣并流接觸在極短時(shí)間內(nèi)干燥成品。成品連續(xù)地由干燥塔底部和旋風(fēng)分離器中輸出，廢氣由引風(fēng)機(jī)排空。,5.噴霧制粒,2024/3/20,35,技術(shù)要點(diǎn),含濕量（50-60%）甚至90%，數(shù)秒干燥

20、霧滴大小應(yīng)均勻，否則小顆粒過(guò)度干燥變質(zhì)特別適合熱不敏性物料，中藥浸膏。噴霧乳糖、預(yù)膠化淀粉，顆粒球狀。,2024/3/20,36,6.熔融制粒,?基質(zhì)（十八醇熔程55-60?C）與主藥加熱熔融成液態(tài)。?充分?jǐn)嚢?、混合、包裹?通冷卻水，攪拌驟冷。?凝固點(diǎn)以下（低于5-10 ?C），快速制粒、趁熱整粒。?陰涼處保存、冷透，加入潤(rùn)滑劑。,2024/3/20,37,技術(shù)要點(diǎn),?基質(zhì)應(yīng)與主藥充分熔融、崁合，特別是對(duì)于骨架緩釋片，釋放

21、均勻（一般10-15分鐘）。?冷媒冷卻應(yīng)攪拌，否則應(yīng)在鍋壁結(jié)塊。?冷卻應(yīng)驟冷，形成多個(gè)膠態(tài)晶核（防止藥物析出結(jié)晶）。?制粒溫度要恰當(dāng)：最佳40-45?C,軟材成團(tuán)不粘手，快速搖擺機(jī)制粒，趁熱手工整粒。?顆粒應(yīng)在低溫（15 ?C）冷干透，否則釋放度偏快，MS應(yīng)冷后加入，否則易熔化壓片塞沖。,2024/3/20,38,7.干法制粒,,2024/3/20,39,對(duì)濕熱敏感藥物，采用干法制粒（藥物與輔料混合（脫氣）壓制成片、塊，再粉粹成

22、粒壓片，加入潤(rùn)滑劑，否則易粘附造成反復(fù)壓制影響質(zhì)量）。產(chǎn)量?。?lt;100kg)，同比高機(jī)300-400kg（小片）；對(duì)輔料選擇高（粘合性、親水性），干法成型機(jī)理：結(jié)晶水、塑性、表面能轉(zhuǎn)化國(guó)外工藝大量應(yīng)用，國(guó)內(nèi)應(yīng)用較少（原因：成本、產(chǎn)量、輔料穩(wěn)定性）,干法制粒,2024/3/20,40,,大片法：這種方法實(shí)際也是干法制粒的一種，用于返工和偏差處理。直接壓片：?藥物劑量大、本身晶型有良好可壓性和流動(dòng)性，阿司匹林、VC?藥物劑量

23、小，輔料具有良好可壓性和流動(dòng)性：噴霧乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、HPLC、L-HPC、二氧化硅、磷酸氫鈣等。骨架片/國(guó)外應(yīng)用多,2024/3/20,41,整粒,搖擺機(jī)整粒：傳統(tǒng)快速整粒機(jī)：高效、快速、破碎力強(qiáng)、無(wú)黑點(diǎn)不銹鋼篩網(wǎng)：1.5mm-3.0mm少量多次，密閉操作,2024/3/20,42,總混,干顆粒（粉料）與外加輔料混合成質(zhì)量均一的顆粒?？偦煲饬x?顆粒率更均勻（各小批）含量更均勻（RSD<5%)?外加物料（崩

24、解劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑）均勻分散?常用設(shè)備：V型、多維（二、三）、雙錐混合機(jī)總混機(jī)理：對(duì)流、擴(kuò)散、剪切,2024/3/20,43,,V型,二維,三維,雙錐,多向,雙錐,2024/3/20,44,總混技術(shù)要點(diǎn),微量輔料：等量遞加分散后加入（K12、液狀石蠟）少量輔料：分桶加入、隔斷加入、中間加入混合時(shí)間：10-30分鐘 ?崩解溶出敏感?？偦鞎r(shí)間（加入MS）宜短，2-5分鐘。或者先用親水性輔料與MS預(yù)混合 ?體積：總體積的60%-

25、70%（預(yù)留交流空間），以藥物密度0.5計(jì)算，0.5*0.6*V=允許混合量（kg） ?轉(zhuǎn)速：轉(zhuǎn)速(驗(yàn)證轉(zhuǎn)速）適宜，量多速低,2024/3/20,45,制粒、總混質(zhì)控要點(diǎn),均勻性：粉料混合（＋）、制?；旌希?＋＋ ）、總混（ ＋＋＋ ）。對(duì)均勻度品種，推薦高速濕法制粒，必要時(shí)溶劑法流動(dòng)性：顆粒堆密度、水分、顆粒率物料溫度：低共熔（分開(kāi)制粒、低溫干燥）出鍋冷風(fēng)干燥的重要性：粘沖、澀沖黑雜點(diǎn)：制粒機(jī)、進(jìn)風(fēng)系統(tǒng)、整粒機(jī)、總混機(jī)、容器

26、桶、管道粘合劑：淀粉漿（溫度、濃度沖漿法）、纖維素類(lèi)（充分溶脹、攪拌分散、濃度）、樹(shù)脂或EC（24小時(shí)溶脹）,2024/3/20,46,（三）壓片,單沖壓片機(jī)：研發(fā)、試制旋轉(zhuǎn)式低速壓片機(jī)高速壓片機(jī)特殊壓片機(jī)?多層壓片機(jī)?包芯片（滴丸+片層）?異形片（環(huán)型、囊型）,,多沖雙向壓片,2024/3/20,47,單沖壓片機(jī)花籃式壓片機(jī),單向壓片、僅上沖加壓、下沖不動(dòng),,,上沖,,下沖,,2024/3/20,48,2024/3/2

27、0,49,沖模、沖頭,2024/3/20,50,旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī),,2024/3/20,51,下壓輪,,上壓輪,充填軌道,壓片機(jī)工作原理,2024/3/20,52,高速壓片機(jī),,2024/3/20,53,高速壓片機(jī)結(jié)構(gòu)特點(diǎn),,生產(chǎn)中的65-沖高速壓片機(jī),2024/3/20,54,高速壓片機(jī),強(qiáng)制加料器,加料器,花盤(pán),,2024/3/20,55,高速壓片機(jī)控制系統(tǒng)參數(shù)設(shè)置,,2024/3/20,56,高速壓片機(jī)壓力數(shù)字圖和柱狀圖,,2024/

28、3/20,57,高速壓片機(jī)特點(diǎn)小結(jié),強(qiáng)制加料器：上料均勻下拉填充軌道：充填均勻二次加壓：預(yù)壓和主壓，受壓均勻自動(dòng)檢測(cè)和控制系統(tǒng)：參數(shù)設(shè)置、自動(dòng)剔廢、顯示和打印除塵裝置：一個(gè)在中模上方的加料器旁，另一個(gè)在下層轉(zhuǎn)盤(pán)的上方潤(rùn)滑系統(tǒng)：微機(jī)控制產(chǎn)量高、質(zhì)量好,2024/3/20,58,壓片技術(shù)要點(diǎn),顆粒均勻，細(xì)粉率少是壓片基本條件壓力與成型：除塵與片面外觀機(jī)速：片差、脆碎度纖維素輔料與壓片機(jī)溫度（密封性）,2024/3/20,

29、59,常見(jiàn)壓片問(wèn)題解析,松片（泡片）：沖頭長(zhǎng)短不一、梭斗不好、機(jī)速快、受壓不夠、細(xì)粉率高、顆粒過(guò)干裂片：沖模糙、沖頭卷邊、壓力過(guò)大、顆粒率過(guò)低或過(guò)高、水分不足或過(guò)高、顆粒粗細(xì)不均、潤(rùn)滑劑過(guò)多、原料彈性強(qiáng)粘沖：沖頭生銹或粗糙、卷邊、刻字太深凹度大、沖頭受潮、RH高、水分高、共熔、潤(rùn)滑不夠塞沖：細(xì)粉率高、潤(rùn)滑劑不夠、沖頭油垢、顆粒熔化、顆粒水分高,2024/3/20,60,,毛邊（邊緣不光亮）：內(nèi)模圈粗糙、中模損傷或破裂、壓力過(guò)小、水

30、分過(guò)高、潤(rùn)滑劑少、潤(rùn)滑劑選擇不當(dāng)（如MS比滑石粉好）細(xì)粉過(guò)多飛邊：中模中心孔變大、中模磨損成喇叭口、水分高、顆粒吸潮、RH高、揮發(fā)油過(guò)多崩解緩慢：沖頭長(zhǎng)短不一、壓力過(guò)大、處方設(shè)計(jì)不合理、低共熔、糊化（糊精、預(yù)膠淀粉）、疏水性輔料過(guò)多、混合不均勻重差不合格：沖頭長(zhǎng)短不一、顆粒流動(dòng)性不好、機(jī)速過(guò)快、顆粒粗細(xì)不均、潤(rùn)滑劑不夠、細(xì)分太多振動(dòng)分層,2024/3/20,61,（四）包衣,糖包衣：傳統(tǒng)方法，成本低，效率低（24h)。薄膜包衣：

31、主流方法，成本較高，效率高(4h）。1.糖包衣：方法：干法包衣、濕法包衣材料：糖漿（1.28-1.32），滑石粉、明膠、糊精、碳酸鈣、色素、蟲(chóng)白蠟隔離層（1-2層）—粉衣層（15-18）--糖衣層（10-15）--色衣層（20）,2024/3/20,62,糖衣鍋,,2024/3/20,63,糖包衣技術(shù)要點(diǎn),濕法：勻漿要充分，撒粉盡可能少；干法：勻漿均勻，撒粉要多濕法：糖漿：滑石粉：明膠=2:1:0.04一般產(chǎn)品：明膠；溶出產(chǎn)

32、品：糊精、碳酸鈣水分：層層干燥、特別是粉衣層15-20分鐘/層糖衣層：微細(xì)結(jié)晶（片面細(xì)白霜為干燥標(biāo)準(zhǔn)）8分鐘；色糖漿要由濃到淡（1.34-1.28），溫度逐漸至室溫。停鍋：最后一次糖漿勻漿后停鍋、間歇翻動(dòng)數(shù)次，冷硬感，停鍋60分鐘。蟲(chóng)白蠟細(xì)度（60目），聚乙二醇低溫干燥：硅膠柜或去濕干燥機(jī)干燥12小時(shí),2024/3/20,64,質(zhì)控要點(diǎn),花斑：粉衣不平整、色糖漿用量不足或糖漿過(guò)濃（分布不均）、色衣時(shí)溫度高未及干燥、停鍋時(shí)間短糖

33、衣潮濕就打光（加入蠟粉過(guò)多）、未干燥（片面干處吸色糖多，濕處色糖少）、轉(zhuǎn)化糖過(guò)高（煮沸太久）打不光亮：白蠟含粘性油脂、轉(zhuǎn)化糖過(guò)高（粘附蠟粉）、蠟粉過(guò)多、糖衣片太濕就打光裂開(kāi)：為干燥，水分內(nèi)浸、轉(zhuǎn)化糖過(guò)少（脆）、片溫過(guò)高糖衣失水、冷干溫度過(guò)高成團(tuán)、雙片：素片頂裂、糖漿過(guò)濃、勻漿過(guò)短即干燥凹凸不平：糖漿過(guò)濃或鍋溫過(guò)高、用量不足勻漿不夠、用量過(guò)多多余糖漿析出結(jié)晶、滑石粉過(guò)多、糖漿稍微均漿即干燥,2024/3/20,65,薄膜包衣,包衣

34、溶劑：有機(jī)溶劑包衣和全水包衣分類(lèi)：胃溶包衣、腸溶包衣、緩控釋包衣包衣材料1.HPMC（15cp-50cp):胃溶2.腸溶：CAP（鄰苯二甲酸醋酸纖維素）、HPMCP、聚丙烯酸樹(shù)脂（羅姆公司EudragitL、S型，國(guó)產(chǎn)II\III）3.緩控釋：EC、聚丙烯酸樹(shù)脂RS-100,2024/3/20,66,包衣材料2,增塑劑：增加塑性（柔韌性），降低彈性系數(shù)（水溶性丙二醇、聚乙二醇，脂溶性鄰苯二甲酸酯）著色劑和遮蓋劑：色錠、氧化鐵

35、、鈦白粉抗黏劑：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂，降低粘度增加細(xì)度（1-3%）包衣液設(shè)計(jì)思路：增加固含量（減少水分），降低粘度、增加膜強(qiáng)度、降低彈性系數(shù)（附著力增加）,2024/3/20,67,,高效包衣鍋,流化床包衣機(jī),2024/3/20,68,包衣工藝要點(diǎn),包衣液（醇性）：乙醇濃度80-85%，固含量6%；全水性：10-15%。配制應(yīng)渦流攪拌45分鐘、充分溶脹素片脆碎度<0.2%，外觀（無(wú)飛邊、粘沖、缺角），素片中無(wú)顆粒（10

36、目過(guò)篩）噴槍系統(tǒng)：有氣槍，壓縮空氣5kg以上，相鄰噴槍扇面相交于片床上，無(wú)重疊交叉，霧化均勻，無(wú)堵塞、片床溫度（40-45?C,全水50?C)，溫度均勻后開(kāi)始包衣轉(zhuǎn)速、流量、霧化壓力、干燥溫度、負(fù)壓調(diào)節(jié)：干燥溫度高于聚合物成膜溫度、霧化成膜與溶劑蒸發(fā)平衡包衣3-6小時(shí)，停止包衣固化（60 ?C ）1小時(shí)。,2024/3/20,69,包衣質(zhì)控要點(diǎn),色澤不均勻：水溶性色素遷移、增塑劑帶動(dòng)色素遷移、色素分布不均勻橋接：膜材料彈性系數(shù)

37、高、膜干燥過(guò)程中產(chǎn)生回縮力邊緣破碎、缺角：片芯膨脹、膜強(qiáng)度不夠、增塑劑多粘結(jié)：噴液流量過(guò)大來(lái)不及干燥、粘結(jié)處薄膜本身破裂表面粗糙：噴霧干燥---包衣表面暗而粗糙，沖痕粒有粉末，這是降低霧化壓力/進(jìn)風(fēng)溫度；桔皮樣粗糙---包衣片表面光亮且粗糙，霧化壓力不夠，不能將包衣液分散細(xì)粒片與片色差：轉(zhuǎn)速過(guò)低、色素遮蓋性不強(qiáng),2024/3/20,70,內(nèi)包裝,塑料瓶包裝：PVC、PP、PE鋁塑包裝：雙鋁、PVC、PVDC/PVC、鋁袋要點(diǎn)

38、1.密封性試驗(yàn)2.密封蓋設(shè)計(jì)（咀嚼片），R角（鋁塑包裝）3.PVC、鋁箔、瓶子厚度與防潮性4.計(jì)數(shù)：成像法、激光計(jì)數(shù)、稱重法,2024/3/20,71,四、片劑生產(chǎn)中常見(jiàn)問(wèn)題解析,1.水溶性藥物崩解時(shí)限的解決思路水溶性藥物（如劑量大）在水中崩解以溶解方式，緩慢，對(duì)崩解劑不敏感，崩解時(shí)限不合格。 解決思路：用粘性很強(qiáng)的粘合劑（糊精漿20%）制粒，顆粒結(jié)實(shí)，壓片后產(chǎn)生多種較大孔隙，藥物通過(guò)毛細(xì)管作用吸水，崩解較快。,2024/

39、3/20,72,,2.崩解時(shí)限的解決思路（低端藥物）（1）粘性強(qiáng)：吐溫80（加入粘合劑、液狀石蠟（臨出鍋加入）（2）難溶性藥物：十二烷基硫酸鈉（0.5%）、2%CMS-Na、引入親水性潤(rùn)滑劑（3）崩解劑內(nèi)加：臨出鍋加入崩解劑短暫分散1分鐘（4）微量超級(jí)崩解劑（5）顆粒整粒（篩頭子）、壓力降低,2024/3/20,73,3.脆碎度解決思路,原料磨粉、破壞片狀、層狀晶體，增加表面積引入親水性黏性輔料：預(yù)膠化淀粉、L-HPC適當(dāng)

40、顆粒水分（根據(jù)品種而定）增加顆粒結(jié)實(shí)度、顆粒率崩解劑內(nèi)加，如微晶纖維素外加太多流動(dòng)性不好改變粘合劑：HPMC替代淀粉漿、提高濃度增大壓力，降低機(jī)速二氧化硅的引入,2024/3/20,74,4.均勻度解決思路,濕法制粒混合均勻、顆粒正態(tài)分布、總混均勻溶劑法、等量稀釋法良好的片差和重差控制合適的片重，A值降低排除壓片設(shè)備的影響：不同設(shè)備壓制同批,2024/3/20,75,5.溶出度解決思路,二次崩解：親水性高分子纖維素L-

41、HPC、HPMC、乳糖、預(yù)膠化淀粉、PVP。超級(jí)崩解劑的入：交聯(lián)PVP、交聯(lián)羧甲基纖維素原料微粉化、超微粉水分控制，包括內(nèi)包材的防潮選擇顆粒、壓力碳酸鈣的引入疏水性輔料及潤(rùn)滑劑的稀釋包材的影響：包材防潮性不夠、膠團(tuán)形成；膠囊影響,2024/3/20,76,6.釋放度解決思路,釋放度慢：致孔劑/崩解劑引入、增溶劑的引入（Tween80）、壓力過(guò)大、包衣影響釋放度快：骨架崁合不夠（制粒攪拌短）、壓力不夠、崩解輔料過(guò)多、緩釋材