藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)理論的簡(jiǎn)介

1、藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)理論的簡(jiǎn)介,——及部分抗菌藥的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),基本概念,PK/PD概念 PK即為藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics），PD為藥效學(xué)（pharmacodynamics），PK研究藥物濃度在體內(nèi)隨時(shí)間改變發(fā)生的變化，以及藥物分布的特點(diǎn)，PD研究藥物的作用機(jī)制與效能。為了更有效的進(jìn)行抗感染治療，將藥物的體內(nèi)過(guò)程與抗菌藥物藥效結(jié)合起來(lái)制定治療方案便是PK/PD參數(shù)的概念和意義。,基本概念,時(shí)間依賴性與濃度依賴

2、性 根據(jù)不同藥物濃度與該種藥物殺菌作用的關(guān)系的不同，而將抗生素分為時(shí)間依賴性與濃度依賴性兩大類，濃度依賴性抗生素的殺菌作用隨藥物濃度的增高而加大，而時(shí)間依賴性藥物的殺菌作用與藥物濃度關(guān)系并不密切,基本概念,重要的PK/PD參數(shù),抗生素的PK/PD分類,,,,,,,部分抗菌藥物的PK/PD特性及評(píng)價(jià)參數(shù),時(shí)間依賴性（PAE短或無(wú)）,濃度依賴性,時(shí)間依賴性（長(zhǎng)PAE),T>MICβ內(nèi)酰胺類 大環(huán)內(nèi)酯類（不

3、含阿奇霉素） 克林霉素 SMZ/TMP,Cmax/MIC;AUC0-24/MIC氨基糖苷類喹諾酮類甲硝唑,AUC0-24/MIC阿奇霉素萬(wàn)古霉素四環(huán)素替考拉寧,,合適的給藥劑量,恰當(dāng)?shù)慕o藥間隔,耳、腎毒性,依據(jù)PK/PD理論制定給藥方案,濃度依賴性抗生素——氨基糖苷類給藥方案的制定,慶大霉素的給藥方案,一日一次大劑量給藥 氨基糖苷類臨床有效率由Cmax/MIC決定，當(dāng)Cmax/MIC

4、>8～12時(shí)，臨床有效率>90%間隔24h給藥，減少細(xì)菌耐藥性 細(xì)菌曝露于氨基糖苷2h后出現(xiàn)適應(yīng)性耐藥，24h后敏感性逐步恢復(fù)，一日多次給藥，不能起到殺菌作用，卻使細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)。,,單次注射（單室模型）Vd=0.31L·Kg-1；每日給予7mg·Kg-1 ；MIC=2Cmax/MIC>10,慶大霉素的給藥方案,耳、腎毒性 實(shí)驗(yàn)證明，氨基糖苷類藥物對(duì)耳、

5、腎的毒性不取決于耳、腎細(xì)胞周圍藥物濃度的最高值，而在于其周圍藥物濃度超過(guò)中毒濃度的時(shí)間。Qd給藥比一日多次給藥相比更有利于藥物清除，減少了不良反應(yīng)。,喹諾酮類抗生素的給藥方案,我院兩種常用的喹諾酮藥物的用法及PK值,喹諾酮類抗生素的給藥方案,PK/PD療效預(yù)測(cè)指標(biāo)Cmax/MIC >8AUC0-24/MIC,對(duì)肺炎鏈球菌兩種喹諾酮不同用法下的PK/PD,喹諾酮類抗生素的給藥方案,喹諾酮類抗生素誘發(fā)耐藥的MPC和MSWMPC是

6、指防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度。以MPC為上界，以MIC為下界的濃度范圍為耐藥選擇窗MSW。,喹諾酮類抗生素的給藥方案,基于MIC控制感染，根據(jù)MPC和MSW阻斷第一步耐藥突變。通過(guò)使血漿藥物濃度迅速達(dá)峰，減少在MSW中的時(shí)間，并使其余治療時(shí)間血藥濃度在MPC之上。選擇MSW較窄的藥物。,對(duì)肺炎鏈球菌兩種喹諾酮不同用法下的PK/PD,喹諾酮類抗生素的給藥方案,不良反應(yīng)喹諾酮類藥物對(duì)中樞的不良反應(yīng)是濃度依

7、賴性的每日一次給藥毒性>一日多次給藥,,合適的給藥劑量,恰當(dāng)?shù)慕o藥間隔,用藥的經(jīng)濟(jì)性原則,依據(jù)PK/PD理論制定給藥方案,時(shí)間依賴性抗生素——β-內(nèi)酰胺類給藥方案的制定,頭孢呋辛的給藥方案,給藥濃度 β-內(nèi)酰胺類抗生素具有時(shí)間依賴性特征，Cmax/MIC>2～5與殺菌作用關(guān)系密切。給藥間隔,選擇適當(dāng)給藥間隔使 T>MIC >40%以取得理想的細(xì)菌清除率,β-內(nèi)酰胺類給藥方案的制定,給藥間隔,

8、,當(dāng)T>MIC >40%后，動(dòng)物死亡率不再降低,β-內(nèi)酰胺類給藥方案的制定,以頭孢呋辛不同給藥方案為例計(jì)算 T>MIC 頭孢呋辛 T1/2=1.5h Vd=0.19L·kg-1,不同給藥間隔對(duì)不同細(xì)菌的T>MIC %,,頭孢呋辛的給藥方案,頭孢呋辛的兩種不同給藥方案 以1500mg·d-1持續(xù)靜脈滴注給藥與750mg/Tid靜脈注射相比，兩種

9、給藥方案獲得的穩(wěn)態(tài)血藥濃度相似，總體治愈率相同，但日均費(fèi)用有明顯差異。 β-內(nèi)酰胺類抗生素的持續(xù)靜脈滴注更能體現(xiàn)用藥的經(jīng)濟(jì)學(xué)原則。,β-內(nèi)酰胺類給藥方案的制定,頭孢曲松的給藥方案頭孢曲松 T1/2=6.5~8.9h敏感菌的MIC對(duì)腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大活性。對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣腸桿菌、氟勞地枸櫞酸桿菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌、普魯威登菌屬和沙雷菌屬的MIC90介于0.12～0.25mg/L之間。對(duì)金黃色葡萄球菌的MI

10、C為2～4mg/L。,頭孢曲松的長(zhǎng)半衰期使Qd給藥后，全天的血藥濃度都高于MIC。,β-內(nèi)酰胺類給藥方案的制定,頭孢曲松的給藥方案頭孢曲松作為Ⅲ代頭孢，可以透過(guò)血腦屏障治療腦膜炎。,,,制定治療方案時(shí)應(yīng)根據(jù)藥物在感染灶的分布情況以及致病菌的種類選擇恰當(dāng)?shù)慕o藥間隔和劑量。,其他時(shí)間依賴性抗生素,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素及克拉霉素 由于該類抗生素體內(nèi)過(guò)程和作用機(jī)制的不同，需要綜合考慮C、T>MIC以及AUC的情況，一般

11、T>MIC的期望值在50%以上。阿奇霉素 阿奇霉素的情況與其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素亦不相同，它擁有很長(zhǎng)的PAE，理論上這使得它的評(píng)估參數(shù)成為AUC0-24/MIC 。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的表觀分布容積很大，它們的組織濃度通常高于血漿濃度，在分析時(shí)，應(yīng)注意以感染部位濃度為基礎(chǔ)。,阿奇霉素的半衰期和給藥方案,阿奇霉素有很長(zhǎng)的組織濃度半衰期，T1/2=48～72h 比較連續(xù)三天500mg/Qd與連續(xù)5天首劑50

12、0mg其后250mg/Qd，兩種給藥方案，體內(nèi)藥量的變化。 據(jù)lnX=-kt+lnX0 當(dāng)T1/2=72h時(shí)，則24h后 X=0.8X0 第一天：X=500mg 第二天：X=0.8×500mg=400mg；此時(shí)分別根據(jù)兩種方案給藥500mg、250mg 第三天：1.X=0.8×(400+500)mg=720mg

13、 2.X=0.8×(400+250)mg=650mg 再次分別給藥，依此類推，直至第十天。 十天中體內(nèi)藥量如下表：,阿奇霉素的半衰期和給藥方案,阿奇霉素每日一次，給藥3天或5天，都可以使藥物長(zhǎng)期維持理想濃度。,本圖顯示了在停藥4天時(shí)，體內(nèi)藥量仍維持初次給藥后的水平。另外，圖中Y軸為體內(nèi)藥量，由于阿奇霉素可被吞噬細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到被感染組織，所以即使血漿