雷沙吉蘭透皮貼片與口服片劑的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)比較研究.pdf

1、目的：比較研究雷沙吉蘭（Rasagiline）透皮貼片與雷沙吉蘭口服片劑的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)特征，為制定雷沙吉蘭透皮貼片臨床用藥方案提供依據(jù)。
　　方法：⑴建立液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）法測(cè)定人血漿中雷沙吉蘭的濃度。選用Xterra?RP18（4.6×100 mm，3.5μm）色譜柱，流動(dòng)相由乙腈與含0.01％甲酸的20 mmoL·L-1醋酸銨水溶液組成，梯度洗脫，流速為1mL·min-1。采用電噴霧離子源，以多反應(yīng)監(jiān)測(cè)方

2、式進(jìn)行正離子檢測(cè),雷沙吉蘭和內(nèi)標(biāo)司來(lái)吉蘭（Selegiline）的檢測(cè)離子對(duì)分別為：m/z172.2→117.1和m/z188.2→119.2。采用乙腈直接沉淀蛋白對(duì)樣品進(jìn)行預(yù)處理。⑵雷沙吉蘭透皮貼片人體藥動(dòng)學(xué)（PK）及藥效學(xué)(PD)試驗(yàn)給藥時(shí)間和采血時(shí)間的探索。采用隨機(jī)、開(kāi)放、平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，6名男性健康受試者隨機(jī)分為2組，每組3人。第1組受試者肩部外貼1.25 mg雷沙吉蘭透皮貼片24 h；第2組受試者肩部外貼1.25 mg雷沙吉蘭透

3、皮貼片48 h。于給藥前和給藥后不同時(shí)間點(diǎn)采集血樣，用于測(cè)定雷沙吉蘭血藥濃度及血小板MAO-B的活性。⑶雷沙吉蘭透皮貼片與口服片劑在健康人體的藥動(dòng)學(xué)比較研究。采用隨機(jī)、開(kāi)放、平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，20名男性健康受試者隨機(jī)分為2組，每組10人，分別給予甲磺酸雷沙吉蘭片1 mg和雷沙吉蘭透皮貼片1.25 mg，于給藥前后不同時(shí)間點(diǎn)采集血漿樣本。兩試驗(yàn)組在單次給藥兩周后繼續(xù)進(jìn)行多次給藥試驗(yàn)。應(yīng)用DAS3.2.3軟件估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，SPSS17.0對(duì)藥

4、動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。⑷雷沙吉蘭透皮貼片與口服片劑在健康人體的藥效學(xué)比較研究。在藥動(dòng)學(xué)研究的同時(shí)，于給藥前后不同時(shí)間點(diǎn)采集血樣，用于血小板中MAO-B活性的測(cè)定。以給藥前血小板MAO-B的活性為基值，計(jì)算給藥后不同時(shí)間點(diǎn)血小板中MAO-B活性的抑制率，并以此作為藥效學(xué)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，估算主要的藥效學(xué)參數(shù)，并對(duì)藥效學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　結(jié)果：①建立的LC-MS/MS法能準(zhǔn)確測(cè)定人血漿中雷沙吉蘭的濃度。內(nèi)源性物質(zhì)不干擾待測(cè)物和內(nèi)標(biāo)的測(cè)

5、定，血漿中雷沙吉蘭的濃度在0.01~15 ng·mL-1范圍內(nèi)線(xiàn)性良好，最低定量限為0.01ng·mL-1。②健康受試者肩部外貼1.25 mg雷沙吉蘭透皮貼片24h和48h的試驗(yàn)結(jié)果顯示：相同劑量不同給藥時(shí)間主要藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)參數(shù)均無(wú)顯著性差異，并結(jié)合透皮貼片的釋藥特點(diǎn)，后期試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)給藥時(shí)間為48h。根據(jù)兩組受試者血藥濃度和血小板MAO-B活性恢復(fù)至基線(xiàn)的時(shí)間，設(shè)計(jì)PK血樣采集至48 h，PD血樣采集至312h。③雷沙吉蘭透皮貼片與

6、口服片劑的藥動(dòng)學(xué)比較結(jié)果顯示：口服1mg甲磺酸雷沙吉蘭片，連續(xù)5次給藥（給藥間隔為24h）和肩部外貼1.25mg透皮貼片，連續(xù)3次給藥（給藥間隔為72h）血藥濃度均可達(dá)穩(wěn)態(tài)水平，且有蓄積。與片劑相比，雷沙吉蘭透皮貼片血藥濃度相對(duì)恒定，波動(dòng)度較小，t1/2延長(zhǎng)，生物利用度顯著提高。④雷沙吉蘭透皮貼片與口服片劑的藥效學(xué)比較結(jié)果顯示：雷沙吉蘭對(duì)血小板MAO-B活性的抑制作用滯后于血藥濃度的變化?？诜?mg甲磺酸雷沙吉蘭片，連續(xù)5次給藥（給藥間

7、隔為24h）和肩部外貼1.25mg透皮貼片，連續(xù)3次給藥（給藥間隔為72h）對(duì)血小板MAO-B活性的抑制率均可達(dá)穩(wěn)態(tài)水平，且抑制程度均顯著高于單次給藥。1mg片劑穩(wěn)態(tài)最大抑制率Imax為（90.4±4.7）%，穩(wěn)態(tài)坪抑制率Iav為（87.0±6.2）%，80%有效抑制率的維持時(shí)間是48h。1.25mg透皮貼片穩(wěn)態(tài)時(shí)，最大抑制率Imax為（94.3±2.5）%，穩(wěn)態(tài)坪抑制率Iav為（92.0±3.6）%，80%有效抑制率的維持時(shí)間是72h