達氟沙星在健康及鰻弧菌感染牙鲆體內(nèi)的藥動學(xué)和藥效學(xué)研究.pdf

1、達氟沙星是動物專用的氟喹諾酮類藥物，為探討其在水產(chǎn)養(yǎng)殖病害防治中的應(yīng)用，進行了達氟沙星在健康及鰻弧菌感染牙鲆體內(nèi)的藥動學(xué)和藥效學(xué)研究。 為建立一種簡單經(jīng)濟的藥代動力學(xué)模型，用鰻弧菌腹腔注射牙鲆進行人工感染實驗，并對感染牙鲆進行了血液生理生化指標(biāo)的測定，觀察描述了患病牙鲆的外觀癥狀及有關(guān)組織器官的病理變化。結(jié)果表明：(1)與健康魚相比，患病魚的紅細胞數(shù)、血紅蛋白、血小板數(shù)、Cl-、Na+等顯著下降，而白細胞數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)

2、、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌苷(Cr)、K+極顯著增加，說明牙鲆經(jīng)鰻弧菌感染后在藥物吸收、代謝等方面的生理功能受到嚴(yán)重損害；(2)患病魚的肝、腎、脾等組織細胞均發(fā)生實質(zhì)性病變；(3)牙鲆每千克體重腹腔注射鰻弧菌2.0×107～3.0×107cfu可復(fù)制出感染疾病模型。感染結(jié)果臨床癥狀明顯，解剖顯示病變典型，血液生化指標(biāo)反映肝腎內(nèi)臟發(fā)生病變，以上指標(biāo)表明疾病模型構(gòu)建成功，該模型復(fù)制的方法可靠且具有

3、可重復(fù)性。 牙鲆單劑量靜注(健康)和口灌(健康對照和鰻弧菌感染)達氟沙星，進行健康和鰻弧菌感染牙鲆藥代動力學(xué)和生物利用度的研究。藥物濃度用高效液相色譜法測定，數(shù)據(jù)采用MCP-KP自動化藥動學(xué)分析程序進行分析。結(jié)果表明：健康牙鲆靜脈注射達氟沙星(5mg·kg-1)，血藥經(jīng)時過程符合無吸收一室開放模型?？诠嘟o藥(10mg·kg-1)健康及感染牙鲆的血藥濃度與時間關(guān)系均符合一級吸收一室開放模型，肝臟和腎臟中藥物濃度與時間關(guān)系均符合一級

4、吸收二室開放模型。比較達氟沙星在牙鲆體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)，可以看出鰻弧菌感染導(dǎo)致牙鲆肝腎臟的tmax值由2.956、9.672h降至2.481、3.331h；AUC值由65.946、113.13mg·h-1·L-1降至45.815、85.072mg·h-1·L-1；V值由0.260、0.444L·kg-1降至0.190、0.335L·kg-1；Cl值由0.012、0.191mL·kg-1·h-1降至0.009、0.007mL·kg-1·

5、h-1，t1/2β值由25.272、31.343h增至81.578、114.478h。達氟沙星在健康牙鲆體內(nèi)的生物利用度為71.21％，而在感染牙鲆體內(nèi)僅有58.17％。疾病感染導(dǎo)致達氟沙星在牙鲆體內(nèi)的吸收、分布和消除均減慢，達峰時間延長，生物利用度降低。比較達氟沙星在健康和感染牙鲆體內(nèi)藥代動力學(xué)特征的差異，對于探討疾病對藥代動力學(xué)的影響機理和指導(dǎo)臨床合理用藥等具有一定的理論價值和實踐意義。 采用試管液體二倍稀釋法測得達氟沙星(

6、danofloxacin)對鰻弧菌的最小抑菌質(zhì)量濃度(MIC)為0.0625μg·mL-1，最小殺菌質(zhì)量濃度(MBC)為0.125μg·mL-1。臨床藥效試驗表明，達氟沙星以5、10、20mg·kg-1和恩諾沙星以10mg·kg-1口灌給藥，感染鰻弧菌牙鲆的死亡率分別為27.5％、7.5％、0、12.5％，治愈率分別為52.5％、87.5％、92.5％、85％，而感染不給藥組(陽性對照組)牙鲆的死亡率為52.5％、自愈率為32.5％。同