內(nèi)科學ibd的診治進展王曉艷

1、炎癥性腸病的診治進展,湘雅三醫(yī)院消化內(nèi)科 王曉艷 教授,Case 1,ID/CC: A 21-year-old male presents with abdominal pain for 3 years. HPI: He also complain of diarrhea, fistula, weight loss, stricture and was admi

2、tted to hospital for 7 times. One year before he was diagnosed as Crohn’s Disease(A2, L3, B2p).PE: VS: fever (T:38.3), thin and pale (secondary to anemia); Heart and lung are normal; abdomen soft with right lower quadra

3、nt tenderness, visible peristalsis; Perianal fistula.Labs: ESR and CRP elevated. Blood routing, LFT, SPS are normal.Imaging: Colonoscope examination: Crohn’s Disease? Pathological examination: chronic inflamation in mu

4、cose and submucosa.,Case 1,Colonoscope examination,Case 1,CTE imagining,Record of management: 1 year agao, 5-ASA( 1 year) and corticosteroids (2 Mon.) were used, which can relieve the symptom. While after withdraw cort

5、icosteroids, the fever and abdominal pain became worse.4 months ago, IFX and azathioprine were used for the patient, and his symptoms had been relieved for 15 days to 20 days after IFX injection, then all the symptom wi

6、ll be worsen. Now he found the visible peristalsis occasionally, and the fistula haven’t be improved.,Question: What’s the further treatment for this patient?Can we draw a conclusion that the fistula hasn’t response t

7、o IFX? And how to cure the fistula? Can we use IFX every 2-3 weeks after IFX inducing treatment? If it can be done, could the patient get better effect after giving IFX every 2-3 weeks.,主要內(nèi)容,,概 述,炎癥性腸?。↖nflammatory Bo

8、wel Disease, IBD) ：病因不清的慢性腸道炎癥，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis, UC)和克羅恩（Crohn’s disease, CD)。,Increasing number of IBD Cases from 1989-2007,UC,CD,臨床表現(xiàn)：腹瀉、腹痛、便血、里急后重，全身及腸外表現(xiàn)結(jié)腸鏡：直腸開始向上，彌漫分布，連續(xù)病變粘膜活檢：病變主要累及粘膜層及粘膜下層,潰瘍性結(jié)腸炎（ UC

9、）,UC的臨床診斷,診斷要點：腹瀉、便血≥6周，結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)至少一項特征性改變（粘膜易脆、點狀出血、彌漫性炎性潰瘍）鋇餐檢查發(fā)現(xiàn)同樣征象?；顧z標本有特征性改變。排除表其他原因：結(jié)腸CD、缺血性腸病、放射性腸炎慢性血吸蟲、阿米巴等擬診+排除其他原因+腸粘膜活檢或手術(shù)切除標本病理學檢查有典型表現(xiàn)，可確診評估腸外表現(xiàn)及并發(fā)癥：關節(jié)、皮膚、眼和肝臟等,UC的臨床分型,1）初發(fā)型：指無既往史、首次發(fā)作。2）慢性復發(fā)型：發(fā)作與緩解期交替出

10、現(xiàn)。3）慢性持續(xù)型：癥狀持續(xù)存在，間以癥狀加重的急性發(fā)作。4）急性爆發(fā)型：癥狀嚴重，每日血便10次以上，辦全身中毒癥狀，可有中毒性巨結(jié)腸、穿孔及膿毒血癥。,UC的病變范圍,潰瘍性結(jié)腸炎病變范圍,分類 分布 結(jié)腸鏡下所見炎性病變累及最大范圍 E1 直腸 局限于直腸，未達乙狀結(jié)腸 E2 左半結(jié)腸 累及左半結(jié)腸（脾曲以遠） E3 廣泛結(jié)腸 廣泛病變累及脾曲以近乃至全結(jié)

11、腸,,,,嚴重度S0S1S2S3,臨床緩解輕度中度重度,定義無癥狀糞便≤4次/天（有/無血），無癥狀，炎癥標記如ESR正常糞便＞4次/天，伴輕度全身中毒癥狀血性糞便≥6次/天，心率≥90次/分，T≥37.5℃，Hb＜10.5g%，ESR≥30mm/h,蒙特利爾UC嚴重度分級,,,,,,,UC的活動性,評估潰瘍性結(jié)腸炎活動性的改良的Mayo評分系統(tǒng),注：a每位受試者作為自身對照，從而評價排便次數(shù)的異常程度；b每日出血

12、評分代表表1天中最嚴重出血情況；c醫(yī)師總體評價包括3項標準：受試者對于腹部不適的回饋、總體幸福感以及其他表現(xiàn)，如體檢發(fā)現(xiàn)和受試者表現(xiàn)狀態(tài)；評分≤2分且無單個分項評分>1分為；臨床緩解，3~5分為輕度活動，6~10分為中度活動，11~12分為重度活動；有效定義為評分相對于基線值的降幅≥30%及≥3分，而且便血的分項評分降幅≥1分或該分項評分為0分或1分,,UC的活動性的嚴重程度,,UC的Southerland疾病活動指數(shù)評分（DAI

13、）,病情分期,癥狀緩解：總分≤2分，輕度活動期：3-5分 中度活動期：6-10分， 重度活動期：11-12分,慢性活動性或頑固性UC指誘導或維持緩解治療失敗。 糖皮質(zhì)激素抵抗——潑尼松龍足量（0.75mg/kg·d）4周不緩解 糖皮質(zhì)激素依賴——潑尼松龍減量至10mg/d即無法控制發(fā)作（用藥3月不能減至10 mg/d以下）或停藥后3月復發(fā)者 免疫抑制劑抵抗——適量的AZA（2～2.5mg /kg

14、83;d）或6-MP（0.75～1mg /kg·d ），至少3月仍活躍或復發(fā)。 緩解糞便≤3次/日，無便血、急迫，內(nèi)鏡黏膜炎癥靜止 頑固性遠段結(jié)腸炎，應用6～8周，癥狀持續(xù)口服與局部激素,名詞術(shù)語的定義,活動性遠段UC： A，美沙拉秦局部應用1g/d聯(lián)合口服2-4g/d，為輕、中度病例有效的一線治療（A級）。 B，局部激素治療遜于美沙拉秦（A級）。 C，口服美沙拉秦與局

15、部美沙拉秦和激素無改善者，應口服潑尼松龍40mg/d（A級）。,UC的處理原則與方案,重度UC： A，靜脈激素可給氫化可的松400mg/d或甲基潑尼松龍60mg/d，給藥時間超過7～10天者并無益處（B級），更大劑量激素不增加療效（A級）。 B，皮下注射肝素，以降低血栓栓塞的危險性（B級）。 C，如有中毒性巨結(jié)腸證據(jù)應立即轉(zhuǎn)外科治療，有病情惡化應立即手術(shù)。 D，強化治療三天，若糞便

16、每天8次以上，C反應蛋白>45mg/L，85%的患者需要手術(shù)（B級）。 E，最初3天治療無改善，可考慮結(jié)腸切除或靜脈應用環(huán)孢素2mg/kg/d誘導緩解（B級）。,,UC,,重度或暴發(fā)型,,入院、支持治療、水鹽平衡、抗生素、輸血,,停用5-ASA、靜脈甲強龍或氫化可的松,5～7天改善,口服類固醇并漸減,,拯救治療IFX or 環(huán)孢素2～4mg/kg*d,,改善,,繼續(xù)口服不超過6個月并過度為AZA或6-MP,,結(jié)腸切除

17、,評估,是,,否,按輕中度治療,每日評估便次、便血、體征、,,T、Hb、WBC、Plt、CRP,是,否,否,是,重癥或暴發(fā)型UC的處理,,UC的自然史與外科手術(shù)指征,首次發(fā)作UC約10%手術(shù)25年UC30%手術(shù)手術(shù)指針：1）絕對指征：大出血、穿孔、癌變及高度疑癌變者2）相對指征：1）積極內(nèi)科治療無效的重度UC，伴中毒性巨結(jié)腸、靜脈用藥無效者；內(nèi)科治療療效欠佳和（或）藥物不良反應已嚴重影響生存質(zhì)量者,,臨床表現(xiàn)：腹痛、腹瀉、瘺管、

18、腹部腫塊、肛門 病變，全身及腸外表現(xiàn)結(jié)腸鏡：節(jié)段性、非對稱性粘膜炎癥、縱行或阿弗他潰瘍、鵝卵石樣改變，可有腸腔狹窄和腸壁僵硬等，跳躍式分布粘膜活檢：穿壁性炎癥,克羅恩?。–D),CD的臨床診斷,CD缺乏診斷的金標準，診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡、影像學和病理組織學進行綜合分析并隨訪觀察。,腹瀉、腹痛、體重減輕是克羅恩病的常見癥狀。如伴腸外表現(xiàn)或（及）肛周病變高度疑為本病。肛周膿腫和肛周瘺管可為少部分CD患者的首診表現(xiàn)，應予注

19、意。,克羅恩病的診斷標準,表4 世界衛(wèi)生組織推薦的克羅恩病診斷標準,,注：具有1、2、3者為疑診；再加上4、5、6三者之一可確診；具備第 4 項者，只要加上1、2、3三者之二亦可確診；a應用現(xiàn)代技術(shù)CT或磁共振腸道顯像檢查多可清楚顯示全壁炎而不必僅局限于發(fā)現(xiàn)狹窄,臨床類型：推薦按蒙特利爾CD表型分類法進行分型,* L4可與L1至L3同時存在；**B1隨時間推移可發(fā)展為B2或B3；***p為肛周病變，可與B1至B3同時存在；,疾病評估

20、,CD活動性的嚴重程度,Best CDAI 計算法,注：CDAI：克羅恩病活動指數(shù)；a血細胞比容正常值按國人標準；總分=各項分值之和， CDAI450分為重度,,CD的腸外表現(xiàn)及并發(fā)癥,關節(jié)痛、虹膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、阿弗他潰瘍、裂溝、新瘺管及膿腫。腸梗阻 腹腔膿腫 急性穿孔 大出血 癌變,與CD鑒別最困難的疾病是腸結(jié)核。腸道白塞病（Bechet’s disease, BD ）系統(tǒng)表現(xiàn)不典型者鑒別亦會相當困難。,對結(jié)腸炎癥

21、性腸病一時難以區(qū)分UC與CD，即僅有結(jié)腸病變，但內(nèi)鏡及活檢缺乏UC或CD的特征，臨床可診斷為IBD類型待定（inflammatory bowel disease unclassified，IBDU）。而未定型結(jié)腸炎（indeterminate colitis，IC）指結(jié)腸切除術(shù)后病理檢查仍然無法區(qū)分UC和CD者[8]。,鑒別診斷,,CD的治療,,,,治療有效,緩 解,深度緩解,,癥狀改善,無癥狀、實驗室指標正常,,,,生活質(zhì)量,住院

22、率,無需手術(shù),,,,,,,,內(nèi)鏡下正常組織學緩解,,,治療目標,臨床指標,預后轉(zhuǎn)歸,CD的治療,,輕度,,,中度,,,,重度,,,,,氨基水楊酸（結(jié)腸型）/美沙拉嗪（末端回腸及回結(jié)腸型）/布地奈德（回腸末端、回盲部及升結(jié)腸者）,首選激素,,無效/依賴時,,免疫抑制劑：AZA/6-MP/MTX,,無效/依賴時,,生物制劑：IFX,全身作用激素：注射/口服，IFX,手術(shù)治療，綜合治療,根據(jù)疾病活動嚴重程度及對治療反應選擇治療方案,輕度

23、活動性CD的治療氨基水楊酸類制劑：SASP或5-ASA制劑可用于結(jié)腸型，美沙拉秦可用于末段回腸型和回結(jié)腸型。布地奈德：病變局限在回腸末段、回盲部或升結(jié)腸者，可選布地奈德。對上述治療無效的輕度活動性CD病人視為中度活動性CD，按中度活動性CD處理。,中度活動性CD的治療 糖皮質(zhì)激素是治療的首選。 激素無效或激素依賴時加用硫嘌呤類藥物或甲氨蝶呤。英夫利西用于激素及上述免疫抑制劑治療無效或激素依賴者，或不能耐受上述藥物治療者,重

24、度活動性CD的治療 確定是否存在并發(fā)癥：強調(diào)通過細致檢查盡早發(fā)現(xiàn)并作相應處理。全身作用糖皮質(zhì)激素：口服或靜脈給藥，劑量為相當潑尼松0.75～1mg/kg/d。英夫利西：可在激素無效時應用，亦可一開始就應用。手術(shù)治療：激素治療無效者可考慮手術(shù)治療。手術(shù)指征和手術(shù)時機的掌握應從治療開始就與外科醫(yī)師密切配合共同商討。,根據(jù)對病情預后估計制定治療方案（降階治療或加速升階治療）,目前較為認同的預測〝病情難以控制〞高危因素包括：合并肛

25、周病變、廣泛性病變（累計病變累及腸段＞100cm）、食管胃十二指腸病變、發(fā)病年齡輕、首次發(fā)病即需要激素治療等?？紤]予早期積極治療：對于有2個或以上高危因素的患者；從已往治療經(jīng)過看，接受過激素治療而復發(fā)頻繁（一般指每年≥2次復發(fā)）者。所謂早期積極治療主要包括兩種選擇：一是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑（硫嘌呤類藥物或甲氨蝶呤）；或是直接予英夫利西（單獨用或與AZA聯(lián)用）。,上階梯VS下階梯治療的比較,,D’Haens G et al.

26、Lancet. 2008;371:660–667.,應用糖皮質(zhì)激素或生物制劑誘導緩解的CD病人往往需要繼續(xù)長期使用藥物，以維持撤離激素的臨床緩解。糖皮質(zhì)激素不應用于維持緩解。氨基水楊酸制劑對激素誘導緩解后維持緩解的療效未確定。硫嘌呤類藥物或甲氨蝶呤：AZA最常用 英夫利西：使用IFX誘導緩解后應以IFX維持治療免疫抑制劑維持治療期間復發(fā)者，改用IFX誘導緩解并繼以英夫利西維持治療。,藥物誘導緩解后的維持治療,激素的應用：

27、潑尼松0.75～1mg/Kg/d（其他類型全身作用糖皮質(zhì)激素的劑量按相當于上述潑尼松劑量折算），再增大劑量對提高療效不會有多大幫助，反會增加不良反應。達到癥狀完全緩解開始逐步減量，快速減量會導致早期復發(fā)。,治療藥物的使用方法,免疫抑制劑：AZA的目標劑量：歐洲共識意見推薦范圍是1.5～2.5mg/Kg/d。對此，我國尚未有共識。有認為，對于亞裔人種，劑量宜偏小，如1mg/Kg/d。推薦一個適合國人的目標劑量范圍亟待研究解決。

28、使用AZA維持撤離激素緩解有效的病人，療程不少于4年。嚴密監(jiān)測AZA的不良反應。 TPMT基因型檢查預測骨髓抑制的特異性很高，但敏感性低（尤其在漢人）。,英夫利西單抗：英夫利西使用方法為5mg/kg、靜脈滴注，在第0、2、6周給予作為誘導緩解；隨后每隔8周給予相同劑量作長程維持治療。 維持治療期間復發(fā)者，查找原因，如為劑量不足可增加劑量或縮短給藥間隔時間；如為抗體產(chǎn)生可換用阿達木（目前我國未批準）。 注意事項：禁忌癥和

29、不良反應詳見本學會于2011年制定的《英夫利西單抗治療克羅恩病的推薦方案》（中華消化雜志 2011；31（12）：822-824）。,Corticosteroid-Free CR at Week 26,Mucosal Healing at Week 26,Colombel JF et al. N Engl J Med. 2010;362:1383-1395,,AZA + placebo,,IFX + placebo,,IFX+ AZA,

30、IFX治療CD的臨床療效,SONIC Study,Clinical Remission at Week 54,Fistula Response at Week 54,,Placebo,,Infliximab,Sands BE, et al. N Engl J Med. 2004;350:876-885.Hanauer SB, et al. Lancet. 2002;359:1541-1549.,IFX促進粘膜愈合和瘺管閉合,ACCEN

31、T I and ACCENT II,Fistula Response,Complete Response,盡管相當部分CD病人最終難以避免手術(shù)治療，但術(shù)后復發(fā)率高，CD的治療仍以內(nèi)科治療為主。因此，內(nèi)科醫(yī)師應在CD治療全過程中慎重評估手術(shù)的價值和風險，并與外科醫(yī)師密切配合，力求在最合適的時間施行最有效的手術(shù)。,外科手術(shù)治療及術(shù)后復發(fā)的預防,腸梗阻：由纖維狹窄所致的腸梗阻視病變部位和范圍行腸段切除術(shù)或狹窄成形術(shù)。短段狹窄腸管（一般指

32、＜4cm）可行內(nèi)鏡下球囊擴張術(shù)。炎癥性狹窄引起的梗阻如藥物治療無效可考慮手術(shù)治療。,腹腔膿腫：先行經(jīng)皮膿腫引流及抗感染，必要時再行手術(shù)處理病變腸段。,外科手術(shù)時機： 需要手術(shù)的CD病人往往存在營養(yǎng)不良、合并感染，部分患者長期使用糖皮質(zhì)激素，因而存在巨大手術(shù)風險。內(nèi)科醫(yī)師對此應有足夠認識，以避免盲目的無效治療而貽誤手術(shù)時機、增加手術(shù)風險。而圍手術(shù)期的處理十分重要。,回結(jié)腸切除術(shù)后早期復發(fā)的高危因素包括：吸煙、肛周病變、穿透性疾病行為