線粒體遺傳

1、,第6章 線粒體遺傳病,本章主要內容：線粒體基因組，mtDNA特點，線粒體遺傳病。,線粒體是真核細胞內的重要細胞器，它是細胞的能量工廠，細胞產生能量的95 %來自線粒體中進行的氧化磷酸化。除了紅細胞外，人類所有體細胞都含有線粒體，其中多數細胞含有數以萬計的線粒體。,線粒體——“能量工廠”,光鏡下線粒體外型多樣，一般為顆粒狀，電鏡下的主要特征是雙層膜且有嵴。線粒體中分布著三羧酸循環(huán)系統(tǒng)和電子傳遞系統(tǒng)，是細胞氧化磷酸化反應產生ATP的場所

2、。此外，線粒體是核外唯一含有遺傳效應物質的細胞器。,Mitochondria Structure,線粒體遺傳病是由于mtDNA的突變所導致。有性生殖的方式決定了線粒體遺傳屬于母系遺傳。（細胞質遺傳）1987年首次提出線粒體病概念，目前已經發(fā)現100多種疾病與線粒體DNA突變有關。,線粒體電鏡照片,第一節(jié) 人類線粒體基因組,1981年，Anderson完成了人線粒體基因組全序列的測定。雙鏈，16569bp，其中一條為重連，一條為

3、輕連?；蚓幋a物各不相同。2種rRNA；22種tRNA；13種蛋白質。基因中不含非編碼序列，多數情況下，幾乎不含終止密碼，mRNA在特定區(qū)域加PolyA。轉錄與翻譯均在線粒體中進行。DNA不與組蛋白結合。,22個tRNA基因,,,2個rRNA基因,7個NADH脫氫酶亞單位的基因,3個細胞色素c氧化酶亞單位基因,2個ATP酶復合體 成分基因,1個細胞色素b基因,16569bp編碼37 個基因,13個mRNA基因線粒體氧化

4、磷酸有關的蛋白質,Mitochondrial DNA,第一節(jié) 人類線粒體基因組,線粒體DNA的復制,,,,,,D環(huán)復制機制,線粒體基因的轉錄,兩條鏈均有編碼功能雙向轉錄，L鏈順時針，H鏈逆時針形成多順反子轉錄產物遺傳密碼與核DNA有所不同,線粒體DNA的特點,1. 具有半自主性。(M染色體，25號染色體)；2. 基因排列緊密，無非編碼序列，2條DNA鏈均可轉錄；2. 部分遺傳密碼與核不同。3. 母系遺傳。（不符合經典遺

5、傳定律）。4. 在細胞分裂期間經過復制和分離5. 具有閾值效應。6. 突變率極高（比核基因高10-20倍，4個/1000bp）。7. 主要編碼與氧化磷酸化過程相關的酶系。,第二節(jié) 線粒體疾病的遺傳,母系遺傳(maternal inheritance)－母親傳給兒子和女兒，女兒繼續(xù)傳遞。,母系遺傳 受精卵的線粒體DNA主要來自卵細胞； 卵細胞線粒體DNA的傳遞具有遺傳瓶頸效應,遺傳瓶頸－卵細

6、胞形成過程中線粒體數量(10萬)急劇減少(2－100)的過程。這使得只有少數線粒體真正傳給后代，也是造成子代差異的原因。,第二節(jié) 線粒體疾病的遺傳,閾值與組織器官有關－中樞神經系統(tǒng)→骨骼肌→心臟→胰腺→腎→肝閾值與發(fā)育階段有關－新生兒無癥狀，成年人表現癥狀閾值與個體差異有關－不同人發(fā)病狀況具有差異,分裂旺盛的細胞表現出排斥突變型mtDNA趨勢，表現野生趨同現象。靜止細胞表現出突變mtDNA復制優(yōu)勢，導致突變積累。,多質性－

7、指多種中性突變mtDNA共存與組織細胞的現象。異質性－指野生型mtDNA與突變型共存與組織細胞的現象。閾值－能夠引起特定組織器官功能障礙的突變mtDNA的最少數量。,線粒體基因的突變,一、點突變二、大片段缺失和重復 8483－ 13459bp, 突變熱點三、線粒體DNA數量減少,線粒體DNA是裸露分子；易受氧化損傷；復制頻率高；修復能力弱,第二節(jié) 線粒體疾病的遺傳,常見線粒體遺傳病,1.Leber遺傳性視神

8、經病(LHON)(MIM 535000)主要癥狀為視神經壞死引起的急性無痛雙側性中央視力喪失。現已發(fā)現許多mtDNA突變與LHON有關。,與LHON病相關的mtDNA突變,第二節(jié) 線粒體疾病的遺傳,2.MELAS綜合癥（MIM 540000）又稱為線粒體肌病腦病伴乳酸中毒及中風樣發(fā)作綜合癥(MELAS)，其主要癥狀為：陣發(fā)性嘔吐，乳酸中毒，肌肉組織病變，約80%的患者是由于mtDNA3243A→G的突變引起。,3.MERRF綜合征

9、（MIM 545000)又稱為肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維病。是一種罕見的中樞神經系統(tǒng)及骨骼肌疾病，以肌陣攣性癲癇和小腦共濟失調為主要特征，伴有智能低下、聽力損失、脊神經退化等。大多數MERRF病例是由于mtDNA上tRNALys基因點突變（A8344G）引起。,第二節(jié) 線粒體疾病的遺傳,4.Kearns-Sayre綜合癥(KSS)(MIM 530000)又稱慢性進行性眼外肌麻痹。共同特征：①20歲以前發(fā)?。虎谶M行性的眼外肌麻痹；③色