遺傳修飾因子影響線粒體耳聾的表型差異.pdf

1、聽力下降是一種常見的先天性疾病，在大約每1000個新生兒中就有一個聽力異常的患者。在兒章中，超過50％的耳聾患者有遺傳基礎或遺傳易感性，遺傳方式主要為染色體顯性遺傳、隱性遺傳、X染色體連鎖遺傳或線粒體遺傳。聽力下降可以由單基因突變引起，也可以由多基因突變共同起作用，同時還和氨基糖苷類抗生素的大劑量使用，噪音等外界環(huán)境有關。線粒體基因組的變異是母系遺傳藥物性耳聾的重要因素，常見的突變主要集中在12S rRNA和tRNASer（UCN）上，

2、包括常見的A1555G、C1494T、A7445G、7472insC、T7511C、T7510C等原發(fā)性突變，但是母系遺傳的耳聾家系中，同樣是攜帶上述突變的個體，有些在臨床上表現(xiàn)為聽力下降，有些則聽力正常。這就說明了線粒體基因組本身的突變無法形成一定的表型，還需要環(huán)境因素和其他的遺傳修飾因子，如線粒體單體型、核修飾基因的參與，為了比較全面的研究遺傳修飾因子在線粒體耳聾表型表達中的作用，我們的研究主要包括一下幾個部分： 第一部分線

3、粒體tRNAGlu A14693G變異對藥物性耳聾12S rRNA A1555G表型的影響 為了對線粒體耳聾的分子機制進行深入的研究，我們在浙江省范圍內(nèi)進行了大規(guī)模的耳聾流行病學的調(diào)查，共篩查1742例耳聾患者，以及449名正常對照發(fā)現(xiàn)一例同時攜帶12S rRNA A1555G和tRNAGlu A14693G變異的家系，該家系的外顯率很高，發(fā)病患者呈現(xiàn)母系遺傳，屬于東亞人群Y2單體型。在這些多態(tài)位點中，除了A1555G和A146

4、93G突變外，未發(fā)現(xiàn)其他有意義的位點。在這個家系中，未篩查到可能影響線粒體耳聾表型差異的核修飾基因的突變。說明tRNAGlu A14693G變異可能加劇由A1555G突變所造成的線粒體功能缺失，從而增加耳聾的外顯率。 第二部分核修飾基因TRMU和MTO1在線粒體耳聾表型表達中的作用 為了研究候選核修飾基因?qū)€粒體耳聾表型的影響，我們對浙江省范圍內(nèi)大規(guī)模篩查出的共129個攜帶A1555G突變的標本以及93例聽力正常人群標本

5、進行核修飾基因TRMU和MTO1的突變篩查，PCR擴增TRMU11個外顯子和MTO112個外顯子，測序，比對并鑒定突變情況，結果沒有發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)任何有意義的突變位點，提示核修飾基因在中國人群中尚無有意義的突變。 第三部分一個攜帶C1494T突變家系的分析 線粒體12S rRNA是非綜合癥耳聾的突變熱點區(qū)域。其中位于12S rRNA上高度保守的同質(zhì)性的C1494T突變是藥物性耳聾和非綜合癥型耳聾的重要原發(fā)性突變之一。我們在這里

6、報道一個母系遺傳的家系，臨床表現(xiàn)為雙側，重度耳聾，以及聽力曲線呈現(xiàn)多樣性。藥物致聾的外顯率（藥物性耳聾患者/所有母系成員）為28．2％，而非藥物致聾的外顯率（非藥物性耳聾患者/所有母系成員）為20．5％，線粒體全基因組序列測定發(fā)現(xiàn)該家系的母系成員攜帶12S rRNA C1494T突變，屬于東亞人群F1a1單體型。除C1494T這個致病性突變外，無其他有意義的rRNA，tRNA以及LHON有關的繼發(fā)突變位點，說明了線粒體單體型對耳聾表型沒