膽堿酯酶復(fù)活藥或抑制藥

1、,第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥,膽堿酯酶（Cholinesterase，ChE） 真性膽堿酯酶 (乙酰膽堿酯酶， acetylcholinesterase，AChE) 假性膽堿酯酶(丁酰膽堿酯酶， Butyrylcholinesterase，B

2、ChE),,ChE,,,存在位置： 膽堿能神經(jīng)元 膽堿能神經(jīng)元突觸間隙、 骨胳肌的神經(jīng)效應(yīng)器接頭、 紅細(xì)胞;底物： ACh，活性高，1個酶分子水解6×105 ACh分子/ min。水解1分子ACh只需

3、 0.1 ms 醋甲膽堿（ Methacholine）,乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE),,假性膽堿酯酶 （Pseudocholinesterase),,存在位置： 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血漿、肝、腎、腸底物： 特異性低，可水解ACh，但速度慢 也可水解其他膽堿酯類 （琥珀膽堿，丁酰膽堿

4、，普魯卡因） 先天性缺少PChE的人，琥珀膽堿易中毒,陰離子部位：含谷氨酸殘基,陰離子部位,酯解部位,組氨酸咪唑環(huán):構(gòu)成堿性作用點,AChE分子表面有兩個能與ACh結(jié)合的活性部位,絲氨酸羥基:構(gòu)成酸性作用點,,,,,,① ACh季銨陽離子頭，以靜電引力與 酶的陰離子部位結(jié)合，酶酯解部位 絲氨酸羥基與ACh羰基碳結(jié)合。② ACh與AchE復(fù)合物裂解，釋放膽堿和乙酰化AchE③ 乙?；疉chE迅速水

5、解，分離出乙酸， 恢復(fù)酶活性。,抗膽堿酯酶藥,易逆性抗膽堿酯酶藥： 新斯的明、毒扁豆堿等 難逆性抗膽堿酯酶藥： 有機(jī)磷酸酯類,,抗膽堿酯酶藥,機(jī)制：能與AChE牢固結(jié)合，使AChE活性受到抑制，從而使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的ACh水解減少而堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。,癥狀？,新斯的明（neostigmine

6、）化學(xué)結(jié)構(gòu)：二甲氨基甲酸酯特點： 選擇性高，對骨骼肌、胃腸平滑肌作用強(qiáng),對腺體、眼、心血管、支氣管作用弱。,常用易逆性抗AChE藥,體內(nèi)過程] 為人工合成品 1) 本品含有季銨基團(tuán)，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對眼睛無明顯作用。 2) 口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大 10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜 脈注射有一定危險性。注射后5~10min起作用，維持2~4h。

7、3) 新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排。,Neostigmine Carbamylates Acetylcholinesterase,,,,,新斯的明,新斯的明AChE復(fù)合物,三羥苯三甲銨,二甲氨基甲酰化AChE,,二甲胺基甲酸,,,(Slow Hydrolysis of Carbamylated-AChE and Enzyme Liberation),患者黃XX，男性，21歲，因雙眼瞼下垂、復(fù)視6個月，加重伴四

8、肢無力2周于2019年12月12日收入院。 患者緣于6個月前麥?zhǔn)諘r過度勞累后出現(xiàn)雙側(cè)眼瞼下垂、復(fù)視，晨輕暮重，休息后減輕，勞累后加重。入院時主癥：雙眼瞼下垂，眼球活動不靈活，復(fù)視，四肢無力，行走困難，雙上肢抬舉費力，畏寒肢冷，腰膝酸軟，神倦懶言，無咀嚼、嗆咳、呼吸及吞咽困難，納可，夜寐安，二便調(diào)。既往無肝炎、結(jié)核等傳染病史，無高血壓、糖尿病及冠心病史，無外傷、精神病及藥物過敏史，家族中無同類病患者。,臨床應(yīng)用,癥狀、肌電圖、新

9、斯的明試驗、肌疲勞試驗,臨床應(yīng)用： 1.治療重癥肌無力： 重癥肌無力的特點：屬自身免疫性疾病，病 人體內(nèi)有抗ACh受體的抗體，患病的源頭在胸腺 ，終板膜ACh受體的數(shù)目減少到70%-90％。 治療：手術(shù)切除胸腺，內(nèi)科藥物治療，免疫抑制治療，放射治療等的綜合性出措施。,治療重癥肌無力的作用機(jī)制： ① 促進(jìn)運動N末梢釋放ACh ②抑制AChE（主）; ③直接(+)N2-R;2.

10、減輕術(shù)后腹氣脹和尿潴留3.非除極化肌松藥中毒：如筒箭毒堿 4. 陣發(fā)性、室上性心動過速5. 阿托品中毒6. 青光眼,,,,骨骼肌細(xì)胞,給藥途徑： 口服(15mg/次， tid) 皮下或肌肉注射(0.25~1.0mg/次, tid)禁忌證：機(jī)械性腸梗阻、尿路閉塞 支氣管哮喘等 不良反應(yīng)：主要為膽堿能神經(jīng)過度興奮

11、 “膽堿能危象”。,藥物使用后的反應(yīng)及危象的判斷與處理      因抗膽堿酯酶藥可出現(xiàn)毒蕈堿型癥狀，表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、流延、呼吸道分泌物?，流淚、瞳孔縮小、出汗等癥狀，可用阿托品對抗使其癥狀。嚴(yán)重者可出現(xiàn)膽堿能危象。危象的處理：該患者開始出現(xiàn)呼吸困難時，呼吸頻率為38次/min、呼吸幅度弱，心率135次/min。且由于患者不能按時、按量服用溴吡啶斯的明片，遵醫(yī)囑改口服為靜

12、滴：將2 mg新斯的明加入500 ml生理鹽水中維持靜滴，并根據(jù)患者病情隨時調(diào)整滴數(shù)，一般為10滴/min。開始加大新斯的明用量時癥狀可緩解，說明患者出現(xiàn)肌無力危象。之后劑量逐漸加大癥狀無改善，說明乙酰膽堿受體對新斯的明的敏感性減低引起反拗危象。繼之停用新斯的明3天，以恢復(fù)乙酰膽堿受體的敏感性。之后重新調(diào)整用量，繼續(xù)抗膽堿酯酶藥物治療。由于病程較長，故容易在“肌無力危象、膽堿能危象、反拗危象”之間發(fā)生轉(zhuǎn)化。,毒扁豆堿（physostig

13、mine） 依色林（eserine）來源：原產(chǎn)于非洲，為毒扁豆中提取的生物堿，現(xiàn)可人工合成。 屬叔胺類，脂溶性高，口服、注射和黏膜給藥均可吸收；吸收后產(chǎn)生全身作用，局部用于眼科。 本品水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化，變成紅色后，療效減弱，而且刺激性大。作用機(jī)制：抑制AChE，使ACh增加，通過ACh興奮瞳孔括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回

14、流而降低眼內(nèi)壓。臨床應(yīng)用：青光眼、阿托品類中毒,雙眼去除動眼神經(jīng)后，左眼滴毛果蕓香堿，右眼滴毒扁豆堿，你認(rèn)為哪只眼的瞳孔會縮?。?兔,毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的區(qū)別 毛果蕓香堿 毒扁豆堿 (pilocarpine) (physostigmine,eserine)作用： 降低眼內(nèi)壓

15、 降低眼內(nèi)壓作用機(jī)理 (+)瞳孔括約肌M-R (-) AChE 直接作用 間接作用用途 青光眼 青光眼起效 30～40min 5 min作用維持

16、 4～8 h 1~2天刺激性 弱 強(qiáng)濃度 1~2% 0.05%性質(zhì) 穩(wěn)定 不穩(wěn)定，易分解避光保

17、存不良反應(yīng) 調(diào)節(jié)痙攣 調(diào)節(jié)痙攣,,,,依酚氯胺(edrophonium choride) （騰喜龍，tensilone)1. 特點： 為超短時抗AChE藥，作用較弱，但對骨骼肌有強(qiáng)興奮作用；起效快、作用強(qiáng)、維持短。 iv 30秒起效，維持2～4 min，5～15min后作用消失，故不作為治療用藥。 2、用途：1）診斷重癥

18、肌無力（主要）： iv 2mg, 30～45秒癥狀不改善，再iv 8mg, 癥狀改善，舌肌無收縮，可診斷； 但應(yīng)準(zhǔn)備阿托品，防中毒;2）鑒別診斷新斯的明的用量；3）非除極化肌松藥的解救；,他克林(tacrine) 特點： 1）口服易從胃腸道吸收，但首關(guān)消除明顯，生物利用度及個體差異均較大。 2）本品為中樞AChE抑制藥，中樞滯留時間較長，主要用于治療阿爾茨海默病(早老癡呆病)，改善患者認(rèn)識和定向能力。對輕、中度患者較好。 3

19、）本品最常見和最嚴(yán)重的毒性為肝毒性，使轉(zhuǎn)氨酶升高，如出現(xiàn)黃疸時，應(yīng)立即停藥。,加蘭他敏(galanthamine) 特點： 抗AChE作用只有毒扁豆堿的1/10，對重癥肌無力療效較差，主要用于脊髓灰質(zhì)炎 (小兒麻痹癥)后遺癥的治療，以改善肌無力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的解救,地美溴銨(demecarium bromide) 特點： 抗AChE作用快、持久，滴眼后15~60 Min使瞳孔縮小，24h眼內(nèi)壓降低達(dá)高峰，可持續(xù)9

20、天以上。主要用于青光眼治療。特別適應(yīng)于開角型青光眼及其它藥治療無效者。,難逆性抗AChE藥,軍用毒劑： 塔崩(tabun)沙林(sarin) 梭曼(soman),農(nóng)業(yè)殺蟲劑： 甲拌磷（phorate）對硫磷（parathion）內(nèi)吸磷（demeton）敵敵畏(DDVP)敵百蟲(美曲膦脂，dipterex)樂果（dimethoate）馬拉硫磷（malathion）,有機(jī)磷酸酯類（Organophosp

21、hate）,R1、 R2可為烷基或苯基、烷氧基X 可為氟，或其他鹵素原子,有機(jī)磷酸酯類基本化學(xué)結(jié)構(gòu),化學(xué),取代基不同，毒性相差很大；但多為高毒或劇毒,理化特性,,食物中毒: 農(nóng)藥污染的蔬菜、水果、糧食等誤服或自殺：“農(nóng)藥是中國主要的自殺工具。研究發(fā)現(xiàn)，80%以上的自殺死亡者和自殺未遂者都是農(nóng)民，每年有15萬人服用農(nóng)藥自殺死亡，50萬人服用農(nóng)藥自殺未遂”。,中毒機(jī)制：　1、與AChE形成共價結(jié)合，生成難解離的磷酰化膽堿酯酶，

22、使AChE失去水解ACh能力　2、ACh在突觸間隙聚集，使M和N受體過度興奮并產(chǎn)生中樞癥狀,The Extremely Slow Hydrolysis of Phosphorylated-AChE,,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒一 般分為輕、中和重三級。 輕度中毒：膽堿酯酶活力降低至正常值的50～70％，出現(xiàn)頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、多汗、視力模糊、無力、胸悶、瞳孔縮小等癥。（M樣） 中度中毒：膽堿酯酶活力降低至正常值的30～50％，可出

23、現(xiàn)肌肉顫動、輕度呼吸困難、腹痛、腹瀉、流涎、瞳孔明顯縮小等癥。（M+N樣） 重度中毒：膽堿酯酯活力降至正常值的30％以下，出現(xiàn)呼吸極度困難、肌肉顫動、瞳孔縮小如針、昏迷、大、小便失禁等癥者。（M+N+中樞）,有機(jī)磷酸酯類的急性中毒表現(xiàn),中毒表現(xiàn),N樣作用,解救關(guān)鍵環(huán)節(jié),溫水、肥皂水洗皮膚2％碳酸氫鈉溶液，NS等洗胃、洗眼睛,當(dāng)中毒時間過長時：酶“老化”磷?；系耐檠蹑I可能斷裂中毒酶的蛋白立體結(jié)構(gòu)改變使AChE在“老化”之前就

24、被活化，恢復(fù)功能to next,Loss of An Alkyl Group From Phosphorylated AChE “Ages” the Enzyme,AChE, phosphorylated and inhibited by DFPto back,“Aged” AChE,復(fù)活膽堿酯酶－解磷定,,碘解磷定,氯解磷定,雙復(fù)磷,肟基(=NOH),解磷定與磷?；疉ChE 的化學(xué)反應(yīng)Pralidoxime Reacts Chem

25、ically with Phosphorylated-AChE,The oxime group makes a nucleophilic attack upon the phosphorus atom,,,解磷定解救有機(jī)磷酸酯類中毒的機(jī)制：1.復(fù)活A(yù)ChE : 解磷定正電荷的季銨氮與磷?；疉ChE的陰離子部位通過靜電引力結(jié)合，其肟基（＝N－OH）與磷?；疉ChE的磷?；纬晒矁r鍵，生成磷?；疉ChE和碘解磷定的復(fù)合物

26、，后者進(jìn)一步裂解成磷?；饨饬锥ㄓ赡蚺懦觯瑫r使AChE游離出來，恢復(fù)其活性。2. 與有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合： 解磷定能與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合，形成無毒的磷?；饬锥ń?jīng)腎排泄，阻止游離有機(jī)磷酸酯類進(jìn)一步與AChE結(jié)合，避免繼續(xù)中毒。,解毒療效,三種解磷定的主要異同點,作用強(qiáng)而持久，易通過血-腦屏障；兼有阿托品樣作用（也可解除M樣癥狀），對心臟、肝臟有不良反應(yīng)。,雙 復(fù) 磷（含2個肟基）,作用>碘解

27、磷定（約1.5倍）；水溶性高，可im和iv使用方便，不良反應(yīng)較少，首選藥物,氯解磷定（PAM－Cl）,只能iv, 分布廣，半衰期短(<1h ) 僅少量進(jìn)入CNS;對樂果無效，對美曲膦酯、敵敵畏效果差,碘解磷定（派姆，PAM）,主 要 特 點,藥 名,,,,,,,,,M受體阻斷藥——阿托品(Atropine）,解救原則,迅速消除毒物以免繼續(xù)吸收 皮膚吸收：立即用肥皂水清洗皮膚（敵百蟲不可） 口

28、服中毒：NaHCO3或鹽水洗胃（敵百蟲不可用碳酸氫鈉）2) 盡快使用解毒藥物　阿托品：較大劑量，直至M癥狀消失或出現(xiàn)阿托品輕度中毒癥狀（阿托品化）。　阿托品＋AChE復(fù)活劑：對中、重度中毒者，以減少ACh含量，徹底消除病因。,新生兒 有機(jī)磷中毒 　　患兒，女，12d，因氣促、嗆咳、拒乳1d，以新生兒肺炎收入院。查體：體溫36.7℃，脈搏120次/分，呼吸38次/分，發(fā)育營養(yǎng)一般，意識清，精神差，面色蒼白，前囟平軟，雙肺布滿中小

29、水泡音，擁抱、吸吮反射減弱。入院后給予抗炎、對癥支持治療，病情不見好轉(zhuǎn)。第二天夜間患兒突然出現(xiàn)四肢顫動，口周發(fā)紺，喘憋、口鼻腔涌出大量白色泡沫樣分泌物，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約1mm，對光反應(yīng)遲鈍。急查全血膽堿酯酶活性下降，經(jīng)詳細(xì)追問病史，其家中存放、經(jīng)營有機(jī)磷農(nóng)藥，并于夏秋季節(jié)曾在床上噴灑農(nóng)藥滅跳蚤。診斷為有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，立即徹底更換患兒尿布、被服、清洗皮膚，給予阿托品、肝泰樂、維生素c等藥物治療，住院8d，痊愈出院。,膽堿酯酶和乙酰