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1、1,藥物制劑分析(一),Analysis of Pharmaceutical Preparations,藥物分析教研室,2,藥物制劑,是根據(jù)藥典、制劑規(guī)范或處方手冊(cè)等收載的比較穩(wěn)定的處方經(jīng)一定的生產(chǎn)工藝制備而成為一種劑型的可供病人直接應(yīng)用的藥物制品。 制劑分析是利用物理、化學(xué)、物理化學(xué)、甚至微生物測(cè)定方法,對(duì)不同劑型的藥物制劑進(jìn)行分析,以檢驗(yàn)被檢測(cè)的制劑是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的要求。,3,藥物制劑的意義,更好地發(fā)揮療效;降低毒副作
2、用或便于服用;延遲或延長(zhǎng)作用時(shí)間;便于病人使用、儲(chǔ)存和運(yùn)輸;便于劑量控制;……,4,ChP2010年版二部收載的劑型,A 片劑、B 注射劑、C 酊劑、D 栓劑、E 膠囊劑、F 軟膏劑 乳膏劑 糊劑、G 眼用制劑、H 丸劑、J 植入劑、K 糖漿劑、L 氣(粉)霧劑和噴霧劑、M 膜劑、N 顆粒劑、O 口服溶液劑 混懸劑 乳劑、P 散劑、Q 耳用制劑、R 鼻用制劑、S 洗劑 沖洗劑 灌腸劑T 搽劑 涂劑 涂膜劑、U 凝膠
3、劑、V 貼劑,5,6,? 復(fù)雜性--方法比原料藥復(fù)雜 附加成分:賦形劑、稀釋劑、附加劑 復(fù)方制劑:各有效成分間相互影響? 分析項(xiàng)目要求不同:特殊檢查? 含量測(cè)定結(jié)果的表示方法不同,藥物制劑分析的特點(diǎn),7,制劑標(biāo)準(zhǔn)的方法、項(xiàng)目比原料藥復(fù)雜,,,,,,,,UV法254nm,,UV法306nm,,雙波長(zhǎng)UV法,,鹽酸氯丙嗪,,非水滴定法,原 料,片 劑,注射劑(抗氧劑),片劑注射劑糖漿劑口服濃縮
4、液(USP24),8,含量表示方法及合格范圍不同,原料% 標(biāo)示量的%阿司匹林≥99.0 95.0~105.0VitB1 ≥99.0(干燥品) 90.0~110.0VitC ≥99.0 93.0~107.0紅霉素 ≥920單位/g 90.0~110.0,片劑,,9,含量測(cè)
5、定結(jié)果的表示方法,原料藥:純度--百分含量 制劑:與標(biāo)示量的偏差--標(biāo)示百分含量 標(biāo)示量:即制劑的規(guī)格,指每一支、片或其他單位制劑中含有主藥的重量(或效價(jià))或含量(%)或裝量。 片劑項(xiàng)下,如為“25mg”,即每片應(yīng)含主藥25mg;注射劑項(xiàng)下,如為“1ml:10mg”,即每1ml中含有主藥10mg。,10,片劑的一般檢查項(xiàng)目? 重量差異檢查? 崩解時(shí)限? 含量均勻度檢查? 溶出度測(cè)定,11,,重量差異檢查法,定義
6、:每片重量與平均重量之差異 方法:藥片20片 精密稱定總重 平均片重各片重量 與平均片重相比判定:超出重量差異限度 <= 2片,并不得有1片超出限度的1倍。 平均片重<0.30g,重量差異限度:?7.5% 平均片重? 0.30g,重量差異限度:?5%,,,,12,崩解時(shí)限檢查,指固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中,以規(guī)定的檢查方法進(jìn)行檢測(cè),崩解溶散至小于2.0mm碎粒(
7、或溶化、軟化)所需的時(shí)間限度。 凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度或融變時(shí)限的制劑,不再進(jìn)行崩解時(shí)限檢查。,13,含量均勻度 (content uniformity),,除另有規(guī)定外,片劑、膠囊劑或注射用無(wú)菌粉末,每片(個(gè))標(biāo)示量小于10mg或主藥含量小于每片(個(gè))重量5%者;,含量均勻度:系指小劑量口服固體制劑、粉霧劑或注射用無(wú)菌粉末中的每片(個(gè))含量偏離標(biāo)示量的程度。,其他制劑,每個(gè)標(biāo)示量小于2mg或主藥含量小于每個(gè)重量2%者,
8、均應(yīng)檢查含量均勻度。復(fù)方制劑僅檢查符合上述條件的組分。凡檢查含量均勻度的制劑,不再檢查重(裝)量差異。,14,15,,地西泮片Dixipan PianDiazepam Tablets【規(guī)格】 (1)2.5mg (2)5mg 含量均勻度 取本品1 片,置100ml 量瓶中,加水5ml,振搖,使藥片崩解后,加0.5%硫酸的甲醇溶液約60ml,充分振搖使地西泮完全溶解,用加0.5%硫酸的甲醇溶液稀釋至刻度,搖勻,濾過(guò),精密量
9、取續(xù)濾液10ml,置25ml量瓶中,用0.5%硫酸的甲醇溶液稀釋至刻度,搖勻,照分光光度法(附錄Ⅳ A),在284nm 的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度,按C16H13ClN2O的吸收系數(shù)( )為454 計(jì)算含量,應(yīng)符合規(guī)定(附錄Ⅹ E)。,16,105.64100.71104.64104.66100.81101.23104.48100.63101.00102.50,地西泮片含量均勻度含量(標(biāo)示量%),A+1.8s=5.97
10、小于15.0判定為:合格,?X =102.26; A = abs(100-?X )=2.26 S=2.06,,,17,溶出度(dissolution)測(cè)定法 溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。 凡檢查溶出度的制劑,不再進(jìn)行崩解時(shí)限的檢查。,,,,,,,,,,,,,,第一法 轉(zhuǎn)籃法,第二法 槳法,第三法 小杯攪拌槳法,18,鹽酸環(huán)丙沙星片---ChP 2010年版Cipr
11、ofloxacin Hydrochloride Tablets,【溶出度】 取本品,照溶出度測(cè)定法(附錄Ⅹ C 第二法),以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶劑,轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn),依法操作,經(jīng)30分鐘時(shí),取溶液10ml,濾過(guò),精密量取續(xù)濾液2ml,置100ml量瓶中,加0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度,搖勻,照分光光度法(附錄Ⅳ A),在277nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度,按C17H18FN3O3的吸收系數(shù)(E)為1278計(jì)算每片的
12、溶出量。限度為標(biāo)示量的80%,應(yīng)符合規(guī)定。,19,Ciprofloxacin Tablets—USP 28,Dissolution Medium: 0.01Nhydrochloric acid;900mL. Apparatus 2: 50rpm. Time: 30minutes. Procedure— Determine the amount of ciprofloxacin hydrochloride dissolved b
13、y employing UV absorption at the wavelength of maximum absorbance at about 276nm on filtered portions of the solution under test, suitably diluted with Dissolution Medium,if necessary,in comparison with a Standard soluti
14、on having a known concentration of USP Ciprofloxacin Hydrochloride RSin the same Medium. Tolerances— An amount of ciprofloxacin hydrochloride equivalent to not less than 80%(Q) of the labeled amount of ciprofloxacin is
15、dissolved in 30minutes.,20,第一法 轉(zhuǎn)籃法,轉(zhuǎn)籃分籃體與籃軸兩部分,均為不銹鋼金屬材料制成。轉(zhuǎn)籃旋轉(zhuǎn)時(shí),擺動(dòng)幅度不得超過(guò)±1.0mm。,儀器裝置:,21,除另有規(guī)定外,量取經(jīng)脫氣處理的溶劑900ml,注入每個(gè)操作容器內(nèi), 加溫使溶劑溫度保持在37℃±0.5℃,調(diào)整轉(zhuǎn)速使其穩(wěn)定。 取供試品6片(個(gè)),分別投入6個(gè)轉(zhuǎn)籃內(nèi),將轉(zhuǎn)籃降入容器中,立即開(kāi)始計(jì)時(shí),
16、 除另有規(guī)定外,至45分鐘時(shí),在規(guī)定取樣點(diǎn)吸取溶液適量,立即經(jīng)不大于0.8μm微孔濾膜濾過(guò),自取樣至濾過(guò)應(yīng)在30秒鐘內(nèi)完成。 取濾液,照各藥品項(xiàng)下規(guī)定的方法測(cè)定,算出每片(個(gè))的溶出量。,測(cè) 定 法:,22,由不銹鋼金屬材料制成。旋轉(zhuǎn)時(shí)擺動(dòng)幅度不得超過(guò)±0.5mm。,第二法 槳法,儀器裝置:,用于膠囊劑測(cè)定時(shí),如膠囊上浮,可用一小段耐腐蝕的金屬線輕繞于膠囊外殼或裝入沉降籃,23,,除另有規(guī)定外,量取經(jīng)
17、脫氣處理的溶劑100~250ml注入每個(gè)操作容器內(nèi),以下操作同第二法。,第三法 小杯攪拌槳法,儀器裝置:,測(cè) 定 法:,,,24,,取供試品6片,分別測(cè)定每片溶出量Xi,,求溶出限度Q(70%標(biāo)示量)、X,,,,Yes,合格,,No,,,Yes,合格,No,另取6片復(fù)試,計(jì)算共12片的X,,,Yes,合格,No,不合格,Xi≥Q,Q-10%≤X1,2≤QX≥Q,,,Q-10% ≥ X1,2X≥Q,,,,,,,25,Dissoluti
18、on Tester – UV,26,Dissolution Tester – HPLC,27,片劑含量測(cè)定,采用原料測(cè)定方法直接測(cè)定維生素C的原料藥和片劑:碘量法;苯巴比妥的原料藥和片劑:銀量法;鹽酸普魯卡因胺的原料藥和片劑:永停滴定法;排除干擾后測(cè)定,28,排除賦形劑干擾,糖類(淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等 )硬脂酸鎂滑石粉、硫酸鈣等,29,,(一) 糖類 淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等, 是固體制劑的稀釋劑,具有還
19、原性。干擾氧化還原滴定: 高錳酸鉀法、溴酸鉀法等。,30,硫酸亞鐵原料藥:高錳酸鉀滴定法硫酸亞鐵片:糖衣,硫酸鈰滴定法,例,,31,,(二) 硬脂酸鎂 固體制劑的潤(rùn)滑劑,以硬脂酸鎂(C36H70O4Mg)和棕櫚酸鎂(C32H62O4Mg)為主的混合物。干擾作用:Mg2+干擾EDTA配位滴定;硬脂酸根干擾高氯酸非水滴定。,Mg2+干擾配位滴定消除: 配位常數(shù):被測(cè)離子-EDTA>
20、;> Mg2+-EDTA,不干擾; pH6.0~7.5,酒石酸可掩蔽。,32,干擾高氯酸滴定消除:被測(cè)藥物含量>>硬脂酸含量,干擾可以忽略;脂溶性有機(jī)堿性藥物,堿化萃取分離后,滴定。,,,,,33,,硫酸奎寧片 Quinine Sulfate Tablets 【規(guī)格】0.3g【含量測(cè)定】取本品10片,除去糖衣后,精密稱定,研細(xì),精密稱取適量(約相當(dāng)于硫酸奎寧0.3g),置分液漏斗中,加氯化鈉0.5g與0.1
21、mol/L氫氧化鈉溶液10ml,混勻,精密加氯仿50ml,振搖10分鐘,靜置,分取氯仿液,用干燥濾紙濾過(guò),精密量取續(xù)濾液25ml,加醋酐5ml與二甲基黃指示液2滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,至溶液顯玫瑰紅色,并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于19.57mg的(C20H24N2O2)2·H2SO4·2H2O。,34,片劑含量計(jì)算,35,容量分析法:,紫外分光光度法
22、:,標(biāo)示量%=,,A? V ?稀釋倍數(shù) ? W(平均片重),E ?100 ? W ? 標(biāo)示量,× 100%,,,片劑含量計(jì)算,36,測(cè)定實(shí)例1,取本品適量精密稱定(0.4035g), 加中性乙醇(對(duì)酚酞指示液顯中性)20ml溶解后,加酚酞指示液3滴,用氫氧化鈉滴定液(0.1047mol /L)滴定。每1ml的氫氧化鈉滴定液(0.10 00mol/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4,現(xiàn)消耗氫氧化鈉滴定液(0.1047mol
23、/L)21.34ml。問(wèn)此阿司匹林原料藥是否合格?,21.34ml?18.02mg/mL?(0.1047? 0.1000)?0.001/0.4035=99.78%,合格,取本品10片(每片標(biāo)示含量0.3g),精密稱定(4.8734g),研細(xì),精密稱取0.4789g,置錐形瓶中,加中性乙醇(對(duì)酚酞指示液顯中性)20ml,振搖使阿司匹林溶解,加酚酞指示液3滴,用氫氧化鈉滴定液(0.1047mol/L)滴定。每1ml的氫氧化鈉滴定液(0.10
24、00 mol/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4,現(xiàn)消耗氫氧化鈉滴定液(0.1047mol/L)14. 21ml。問(wèn)此阿司匹林片是否合格?藥典規(guī)定標(biāo)示含量為95.0~105.0%,14.21ml?18.02mg/mL?(0.1047? 0.1000)?0.001?0.48734?0.4789/0.3 =90.94%,不合格,實(shí)例2:阿司匹林片的含量測(cè)定,38,鹽酸異丙嗪片,已知:W10片=1.0241g 標(biāo)示量 25mg
25、 W粉=0.04701g A249nm=0.472,取本品10片,除去糖衣后,精密稱定,研細(xì),精密稱取適量 (約相當(dāng)于鹽酸異丙嗪12.5mg),置200ml量瓶中,加鹽酸溶液(9→1000)適量,振搖15min使鹽酸異丙嗪溶解,再加鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度,搖勻,用干燥濾紙濾過(guò),精密量取續(xù)濾液10ml,置100ml量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,照分光光度法(附錄ⅣA),在249nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸
26、收度,按C17H20N2S·HCl的吸收系數(shù)( )為910計(jì)算,即得,39,,標(biāo)示量%=,A? V ?稀釋倍數(shù) ? W(平均片重),E ?100 ? W ? 標(biāo)示量,× 100%,,,=,,0.472 X 100 X 20 X (1.0241/10),910 X 100 X 0.04701X 0.025,× 100%,40,思考題1、制劑分析的特點(diǎn)?2、簡(jiǎn)述片劑常見(jiàn)附加成分的干擾及其排除方法。
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