模擬靜脈輸注與腫瘤靶向給藥張艷橋

1、淺談模擬靜脈輸注與腫瘤靶向給藥,,5FU可能的替代者,5-FU是經(jīng)典的化療藥物，是胃癌治療的“基石”，其聯(lián)合方案是胃癌化療的標準治療代替5-FU可能的候選者替加氟UFT，S1卡培他濱,,5-FU的藥物作用特點：形成血漿組織5-Fu池發(fā)揮抗腫瘤作用,,5－FU,血漿組織5-Fu池,F-β-Ala,FdUMP,降解,磷酸化,,,,,,FdUMP,FdUMP,腫瘤,抗腫瘤活性,骨髓等其他,胃腸道,胃腸道毒性,毒性,DPD,,靜

2、脈注射,,FT207 替加氟 — UFT和S1的基本成分,1966年合成5-FU的前體，口服后主要在肝臟內(nèi)由P450活化產(chǎn)生5-FU，后分布到全身,替加氟,血漿組織5-Fu池,F-β-Ala,FdUMP,降解,磷酸化,,,,,,FdUMP,FdUMP,腫瘤,抗腫瘤活性,骨髓等其他,胃腸道,胃腸道毒性,毒性,DPD,肝臟P450酶,,5-FU,肝臟毒性,,UFT利用尿嘧啶抑制DPD酶維持全身5-FU濃度，模擬靜脈輸注,替加氟,血漿

3、組織5-Fu池濃度提高,F-β-Ala,FdUMP,降解,磷酸化,,,,,,FdUMP,FdUMP,尿嘧啶,,腫瘤,抗腫瘤活性,骨髓等其他,胃腸道,胃腸道毒性,毒性,DPD,肝臟P450酶,DPD：二氫嘧啶脫氫酶,,,,,毒性上升成為限制劑量（療效）提高的主因素,？？,,,5-FU,肝臟毒性,,,UFT,兩項UFT單一治療胃癌的II期研究顯示，其中位生存期并不令人鼓舞，分別只有5.8個月和6.9個月一項III期試驗在280名

4、晚期胃癌患者中，對UFT聯(lián)合絲裂霉素C與單藥5-FU，以及FP進行了比較，未能證實聯(lián)合療法的總生存期比單藥5-FU更具優(yōu)勢，UFT治療組只有16%的患者生存達1年 未能在日本、中國以外獲得適應癥,Kim, Y.H., Cheong, S.K., Lee, J.D., Park, J.S., Shin, S.W., Kim, J.S. Phase II trial of oral UFT and leucovorin in advanc

5、ed gastric carcinoma. Am J Clin Oncol 1996, 19(2): 212-6.Kim, Y.H., Shin, S.W., Kim, B.S., Park, Y.T., Kim, J.G., Kim, J.S. A phase II trial. Oral UFT and leucovorin in patients with advanced gastric carcinoma. Oncology

6、 1997, 11(9, Suppl. 10): 119-23.Ohtsu, A., Shimada, Y., Shirao, K. et al. Randomized phase III trial of fluorouracil alone versus fluorouracil plus cisplatin versus uracil and tegafur plus mitomycin in patients with unr

7、esectable, advanced gastric cancer: The Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG9205). J Clin Oncol 2003, 21(1): 54-9.,,替吉奧通過抑制DPD酶維持全身5-FU濃度，模擬靜脈輸注,替加氟,血漿組織5-Fu池濃度提高,F-β-Ala,FdUMP,降解,磷酸化,,,,,,FdUMP,FdUMP,吉莫斯特,氧嗪酸

8、鉀,,腫瘤,抗腫瘤活性,骨髓等其他,胃腸道,胃腸道毒性,毒性,,OXO抑制OPRT酶，抵消提高的胃腸道毒性,DPD,神經(jīng)毒性,,OPRT：乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶； DPD：二氫嘧啶脫氫酶,OPRT，TP,OPRT,,,,肝臟P450酶,,5-FU,肝臟毒性,,,？？,比尿嘧啶更強的DPD抑制劑，使肝臟內(nèi)5FU易積聚,OPRT也是5FU發(fā)揮抗腫瘤療效的關(guān)鍵酶，OXO同樣降低了抗腫瘤療效,成為限制劑量（療效）提高的主因素,,,,以上的藥物都形

9、成了全身的,濃度均一的5-FU池，成為發(fā)揮療效和產(chǎn)生毒性的基礎(chǔ),TP酶在腫瘤內(nèi)特異性增高是靶向激活希羅達的基礎(chǔ)條件 - 在腫瘤內(nèi)經(jīng)TP酶活化形成5-FU,A. Kono, H. Ishitsuka et al., Chem. Pharm. Bull., 31,175 (1983),TP酶人類腫瘤及臨近組織分布,：,,Cervix,Breast,Kidney,Liver,**,Stomach,Uterine,Colorectal,Bl

10、adder,Ovary,Thyroid,,8,13,309,309,24,37,16,20,291,351,17,18,115,115,13,11,14,23,36,35,,**,Colorectal cancers,metastasized to the liver,,µ,g 5,-,FU/mg protein/h),,0,100,200,300,400,,(,n=),,*,,*,,*,,*,,*,,*,,*,,*,,*,,

11、*,,*,p<0.05 vs. Normal,,Normal,Tumor,,,,,,,,,,,,,,,5,’,-,DFUR,,5,-,FU,：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Cervix,Breast,Kidney,Liver,**,Stomach,Uterine,Colorectal,Bladder,Ovary,Thyroid,,8,13,309,309,24,37,16,20,291,351,17,

12、18,115,115,13,11,14,23,36,35,,**,Colorectal cancers,metastasized to the liver,,TP酶活力 (,µ,g 5,-,FU/mg protein/h),,,,,,0,100,200,300,400,,(,n=),,*,,*,,*,,*,,*,,*,,*,,*,,*,,*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,p<0.05 vs. Normal

13、,,正常組織,腫瘤組織,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,小腸,肝臟,卡培他濱,5´-DFCR,5´-DFUR,CyD,5´-DFCR,5´-DFUR,5-FU,腫瘤,卡培他濱,腫瘤血管生成因子（胸苷磷酸化酶，TP),Cy

14、D,5´-DFCR = 5´脫氧氟胞苷; 5´-DFUR = 5´脫氧氟脲苷;CyD =胞苷脫氨酶; CE = 羧酸酯酶,CE,卡培他濱作用機制—真正實現(xiàn)腫瘤靶向,,,,羧酸酯酶消化道中低表達,降低腸道不良反應,降低骨髓不良反應,,增加腫瘤特異性,卡培他濱的腫瘤靶向—血藥濃度不再模擬靜脈給藥,抗腫瘤活性,毒性低,,,卡培他濱,,卡培他濱,,卡培他濱直接提高腫瘤細胞內(nèi)濃度,Reigner B,

15、et al. Clin pharmacokinet 2001;40:85,,口服,,卡培他濱動力學也不再遵循傳統(tǒng)靜脈給藥的模式,Ishikawa T et al., Biochem Pharmacol, 55: 1091-1097 (1998),,,1) Reigner B et al., Clin Pharmacokinet 2001;40:85-101,不同的藥代動力學使希羅達的腫瘤選擇性大大增強,2) Kobach JS et

16、 al., Invest New Drugs 1989;7:13-25,,與其他口服氟尿嘧啶相比，只有卡培他濱獲得優(yōu)于5-FU的研究結(jié)果,卡培他濱base VS 5-FU base meta分析1,,優(yōu)效,HR of 0.87P = 0.027,1009080706050403020100,年,S-1 base VS 5-FU base FLAGS試驗2,優(yōu)效失敗,Okines, et al. Anna

17、ls of Oncology 2009 doi:10.1093/annonc/mdp047Ajani, et al. ASCO GI 2009,希羅達初步實現(xiàn)高效低毒,卡培他濱與S-1用于胃癌一線治療的III期臨床安全性組間比較,,希羅達初步實現(xiàn)高效低毒,同一中心所進行兩個研究間的比較,,5-FU作用機制,通過TP酶等代謝生成FdUMP和FdUTP抑制DNA合成通過OPRT酶等代謝生成FUTP抑制RNA合成,,,,奧沙利鉑誘導TP酶

18、增強卡培他濱的抗腫瘤活性Human colon cancer CXF280 model,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

19、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,奧沙利鉑 10 mg/kg (2/3MTD),卡培他濱359 mg/kg (2/3 MTD),聯(lián)合治療(奧沙利鉑 2/3MTD + 卡培他濱2/3 MTD),,0.1,1,10,5,0.5,1,11,21,31,

20、41,51,,對照組,腫瘤體積的大小(cm3),,藥物治療后時間（天）,Xeloda + Oxaliplatin: applied to “XELOX” trial,XELOX是晚期胃癌的主要方案之一,,,II (T1N2, T2N1, T3N0), IIIa(T2N2, T3N1, T4N0)和IIIb(T3N2)期胃腺癌n=1024 planned,XELOX希羅達: 1000mg/m2 bid, d1–15 q3w奧沙利鉑

21、: 130mg/m2 d1 q3w8 周期,Observation alone,XELOX也會成為胃癌輔助化療的重要基石,RANDO MISATION,主要終點–“Xelox”方案3年無病生存優(yōu)于單純手術(shù)次要終點 – 比較總生存與安全性數(shù)據(jù),,,,預計2010年底可公布療效數(shù)據(jù)分析敬請期待,紫杉對TP酶的誘導也可加強卡培他濱抗腫瘤活性,0.80.60.40.20-0.2,152025

22、 30 35 40 45,對照組,紫杉醇(qw),卡培他濱+紫杉醇,,,(cm3),,,,,卡培他濱(qd),腫瘤體積的大小,卡培他濱,藥物治療后時間（天）,Sawada N., Ishitsuka H. et al, Clin. Cancer Res., 4, 1013,也可與紫杉類聯(lián)合以期獲得更好的療效,,結(jié)論,由于替吉奧等早期口服氟尿嘧啶維持全身5FU池的濃度和5FU靜脈輸注沒有明顯區(qū)別，骨髓毒性成為主要的劑量限制性毒性