免疫調(diào)節(jié)和免疫耐受

1、,免疫調(diào)節(jié),一、分子水平的免疫調(diào)節(jié)二、細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié)三、整體和群體水平的免疫調(diào)節(jié),1、免疫細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的反饋調(diào)節(jié),一、分子水平的免疫調(diào)節(jié),蛋白質(zhì)的磷酸化和脫磷酸化 蛋白酪氨酸激酶(PTK)—激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的啟動(dòng)和上游階段蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)—脫磷酸化，負(fù)調(diào)節(jié)作用,2、激活性受體和抑制性受體 1. 激活性受體 ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activat

2、ion motif) 基本結(jié)構(gòu)：YxxL/V 2． 抑制性受體 ITIM (immunoreciptor tyrosine-based inhibitory motif) 基本結(jié)構(gòu)：I/Vx YxxL抑制性受體要發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用，需和激活性受體同時(shí)被交聯(lián),1．T細(xì)胞: CTLA-4和PD-1活化的T細(xì)胞表達(dá)，胞內(nèi)段帶有ITIM；應(yīng)用CTLA4-Ig融合蛋白和抗CTLA-4抗體，能抑制或增強(qiáng)

3、特異性T細(xì)胞活性；應(yīng)用：抗腫瘤、器官移植、自身免疫病2．B細(xì)胞： FcgRII-Bg鏈的胞內(nèi)段帶有ITIM，自身免疫病發(fā)病機(jī)制有關(guān),3. 殺傷細(xì)胞(NK,CTL): KIR和CD94/NKG2AI型：殺傷細(xì)胞抑制性受體KIR，配體：HLA-I，HLA-GII型：C型凝集素受體CD94/NKG2A：識(shí)別HLA-E提呈的非經(jīng)典I類分子前導(dǎo)序列中一結(jié)構(gòu)保守的九肽；受體胞內(nèi)段帶有ITIM；應(yīng)用：生理性，保護(hù)胎兒在分娩前不被母體排斥

4、；病理性，過(guò)度激活，不能殺傷病毒感染細(xì)胞，逃脫免疫監(jiān)視。4. 肥大細(xì)胞：FcgRII-B與肥大細(xì)胞激活性受體FceRI交聯(lián)，發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用,免疫細(xì)胞的激活性受體和抑制性受體分子,免疫細(xì)胞激活性受體 抑制性受體 B細(xì)胞   BCR FcgRII-B T細(xì)胞 TCR

5、,CD28 CTLA-4, PD-1 NK細(xì)胞 CD16 KIR, CD94/NKG2A 肥大細(xì)胞 FceRI FcgRII-B, gp49B1,,,,1）抗獨(dú)特型抗體和獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò) （1） 抗體分子本身具有獨(dú)特型，產(chǎn)生的抗獨(dú)特型抗體

6、 (anti-idiotype,Aid)，稱抗抗體（2）抗體分子在體內(nèi)的數(shù)量大時(shí)，可作為抗原誘發(fā)抗 抗體的產(chǎn)生,獨(dú)特型idiotype Id抗獨(dú)特型 AId,3、獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)和免疫調(diào)節(jié),（3）根據(jù)抗獨(dú)特型抗體的分布，可分為Ab2a，Ab2b等。其中Ab2b因其結(jié)構(gòu)與抗原表位相似，并能與抗原競(jìng)爭(zhēng)Ab1，稱體內(nèi)的抗原內(nèi)影像(internal image)。（4）抗獨(dú)特型抗體主要對(duì)抗體起負(fù)調(diào)節(jié)作用（

7、5）獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)：抗原—抗體---抗抗體----Ab3----,2）應(yīng)用獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行免疫干預(yù) （1） 利用內(nèi)影像，通過(guò)Ab1或Ab3增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗 原的特異性免疫應(yīng)答 （2）體內(nèi)誘導(dǎo)Ab2的產(chǎn)生，減弱或去除體內(nèi)原有 的Ab1，預(yù)防自身免疫病,1）自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞CD4＋CD25＋Tr細(xì)胞分泌細(xì)胞因子TGF-?、IL-10直接接觸CTLA-4,1、T細(xì)胞亞群及其相互作用,

8、二、細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié),2）Th1/Th2細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用,Th1和Th2細(xì)胞及細(xì)胞因子的參與Th1和Th2類型的逆轉(zhuǎn)及其臨床意義 麻風(fēng)?。篢h2大量增殖，阻止Th0向 Th1轉(zhuǎn)化，應(yīng)用IFN-g抑制Th2，促使Th1發(fā)揮功能。,1）活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和特異性免疫應(yīng)答 （1）Fas 和FasLFas：表達(dá)在包括淋巴細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞表面FasL：表達(dá)于活化的T細(xì)胞（CTL,Th1），NK細(xì)胞活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡A

9、ICD(activation-induced cell death)：表達(dá)FasL的效應(yīng)殺傷細(xì)胞與自身表達(dá)的Fas結(jié)合，誘導(dǎo)自身的凋亡過(guò)程Fas—DD—FADD—caspase 8—caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)—細(xì)胞死亡,2、凋亡對(duì)免疫應(yīng)答的負(fù)反饋調(diào)節(jié),（2）半胱天冬蛋白酶(caspase)和細(xì)胞凋亡 半胱氨酸(c, cysteine)天冬氨酸(asp, aspartic acid) caspase以酶原形式存在激活后裂

10、解，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng),（3）活化誘發(fā)的細(xì)胞死亡及其臨床意義 Fas 和FasL突變，自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合癥(ALPS),1、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié) 1）神經(jīng)內(nèi)分泌因子影響免疫應(yīng)答 皮質(zhì)類固醇和雄激素---下調(diào)免疫反應(yīng)雌激素、生長(zhǎng)激素、甲狀腺素、胰島素—增強(qiáng)免疫應(yīng)答 2）抗體和細(xì)胞因子作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)---競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,四、整體和群體水平的免疫調(diào)節(jié),神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié),,免 疫 耐 受,一、免疫耐受的

11、形成及表現(xiàn)二、免疫耐受的機(jī)制三、免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué),免疫耐受（immunological tolerance）是指機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸抗原后導(dǎo)致的特異性免疫無(wú)應(yīng)答性和低應(yīng)答性。特征是機(jī)體再次接觸同一抗原時(shí)，不發(fā)生可查見(jiàn)的免疫反應(yīng)，但對(duì)其他抗原仍保持正常的免疫應(yīng)答。不同于免疫缺陷和藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的普遍抑制。,免疫耐受的基本概念,1、先天免疫耐受胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受 不成熟T、B接觸自身和外來(lái)Ag發(fā)生耐

12、受，終生2、后天免疫耐受獲得性免疫耐受現(xiàn)象，后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受 T、B因多種因素對(duì)原本應(yīng)答的Ag發(fā)生耐受， 非終生,一、免疫耐受的形成及表現(xiàn),1）Owen 的觀察1945年 異卵雙生牛：血型嵌合體(chimeras)，皮片移植互不排斥，無(wú)關(guān)牛皮片排斥,1、胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受 ----天然免疫耐受現(xiàn)象,2）Medawar等的實(shí)驗(yàn)證實(shí)---實(shí)驗(yàn)性免疫耐受 19

13、53年，Medawar：獲得性免疫耐受,Medawar的人工免疫耐受實(shí)驗(yàn),耐受原 — 誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫耐受的抗原抗原的劑量：過(guò)高和過(guò)低的抗原劑量均引起免疫耐受 高帶耐受（T、B細(xì)胞） 低帶耐受（T細(xì)胞）,2、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受,(2) 抗原類型：分子結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的小分子抗原，可溶性，易耐受 理化性狀：BSA單體(聚合體Mf易吞噬, 有助于遞呈) 非聚合單體蛋白,(3) 抗原注射的途徑：

14、口服、靜脈注射易耐受〉腹腔〉皮膚 耐受分離（split tolerance）： 口服誘導(dǎo)局部粘膜免疫，但致全身耐受。,(4) 抗原表位特點(diǎn)：雞卵溶菌酶蛋白(HEL)致耐受，N端氨基酸構(gòu)成的表位能誘導(dǎo)Treg活化，從而抑制Th細(xì)胞的功能，不產(chǎn)生抗體，去除N端的3個(gè)aa可誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。,1、中樞免疫耐受 2、外周免疫耐受,二、免疫耐受機(jī)制,1、中樞免疫耐受機(jī)制,（1）克隆清除T細(xì)胞克隆在胸腺中的缺失（陰性選擇

15、），對(duì)自身抗原形成的耐受,免疫耐受機(jī)制的克隆清除學(xué)說(shuō),（2）克隆失能未成熟B細(xì)胞表面表達(dá)mIgM-Iga/Igb BCR復(fù)合物，在骨髓及外周血中以高親和力結(jié)合可溶性自身抗原時(shí)，可產(chǎn)生胞內(nèi)抑制信號(hào)，抑制mIgM繼續(xù)表達(dá)，使抗原特異性B細(xì)胞發(fā)育終止，B細(xì)胞雖未死亡，但不再對(duì)相應(yīng)抗原產(chǎn)生應(yīng)答，形成克隆失能。（3）其他機(jī)制,(1) 克隆失能(clonal anergy) T細(xì)胞無(wú)能反應(yīng)a. 缺乏第二信號(hào) CD28-B7或信號(hào)弱

16、b. 增殖活化信號(hào)傳遞受阻c. 抗原濃度低不能激活免疫細(xì)胞,2、外周免疫耐受機(jī)制,（2）克隆忽略(clonal ignorance)自身應(yīng)答T細(xì)胞克隆與相應(yīng)組織特異性抗原并存，正常情況下，不導(dǎo)致自身免疫病。（3）克隆清除外周自身抗原特異性T細(xì)胞克隆的TCR對(duì)自身抗原具有高親和力，如外周自身抗原濃度高，則經(jīng)APC提呈，可致此類T細(xì)胞克隆清除。（4）免疫抑制細(xì)胞的作用Treg產(chǎn)生TGF-?\IL-10抑制Th及 CTL

17、功能,,6）免疫隔離部位的抗原在生理?xiàng)l件下不致免疫應(yīng)答 腦、眼前房、胎盤 (1) 生理屏障 (2) 抑制性細(xì)胞因子 TGF-b , IL-4/IL-10抑制Th1 胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞和子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生上述細(xì)胞因子,1、建立免疫耐受2、打破免疫耐受,三、免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué),1、建立免疫耐受,口服免疫原，建立全身免疫耐受靜脈注射抗原，建立全身免疫耐受移植骨髓及胸腺，建立或恢復(fù)免疫耐受脫敏治療，防止IgE