臨床試驗數(shù)據(jù)分析要點

1、53臨床試驗數(shù)據(jù)分析要點臨床試驗數(shù)據(jù)分析要點531分析對象的數(shù)據(jù)集分析對象的數(shù)據(jù)集5311全樣本分析（Fullanalysisset）計劃治療原則（intentiontotreat）是指主要分析應當包括所有進入隨機化的遵循這一原則需要對所有隨機受試者完成隨訪得到試驗結(jié)果。由于各種理由，這在實際上是難以達到的，因此，全樣本分析是盡可能接近于包括所有隨機受試者，在分析中保留最初的隨機化對于防止偏差和提供安全的統(tǒng)計檢驗基礎(chǔ)很重要。在許多場合，

2、它提供的對治療效果的估算很可能反映了以后的實際觀察結(jié)果。從分析中剔除已隨機受試者的情況不多：包括不符合重要入選標準，一次也沒有用藥，隨機化后沒有任何數(shù)據(jù)。從分析中剔除不符合入選條件受試者必須不致引起偏差：入選標準的測定是在隨機化之后；違反合格標準的檢測是完全客觀的；所有受試者都受到同樣的合格性調(diào)查；各組實行同樣的入選標準，凡違反者均被排除。5312遵循研究設計對象（PerProtocolSet）“PerProtocol“對象組，有時稱之

3、為“有效病例“、“有效樣本“或“可評價受試者樣本；定義為全部分析樣本中較好遵循設計書的一個受試者亞組：完成預先說明的確定治療方案暴露。得到主要變量的測定數(shù)據(jù)。沒有違反包括入選標準在內(nèi)的重要試驗設計。從“有效受試者“組中剔除受試者的精確理由應當在揭盲前就充分限定并有文件記載。為得到“有效受試者“而排除對象的原因和其他一些違反研究設計的問題，包括對象分配錯誤、試驗中使用了試驗方案規(guī)定不能用的藥物、依從性差、出組和數(shù)據(jù)缺失等，應當在不同治療組

4、之間對其類型、發(fā)生頻率和發(fā)生時間進行評價。5313不同的分析（受試者）組的作用在驗證性試驗中，通常進行全樣本和“有效受試者“兩種分析。這樣可以對兩者之間的任何差別進行明白的討論和解釋。有時候可能需要計劃進一步探究結(jié)論對于選擇分析受試者組的敏感程度。兩種分析得到基本一致的結(jié)論時，治療結(jié)果的可信度增加。但是要記住，需要quot有效受試者“中排除相當數(shù)量受試者會對試驗的總有效性留下疑點。在優(yōu)越性（Superiitytrial，證明新藥比標準對

5、照藥物優(yōu)越）試驗、等效性試驗或不差于（non－inferiitytrial，確證新產(chǎn)品與對照藥物相當）試驗中，這兩種分析有不同的作用。在優(yōu)越性試驗中，全樣本分析用于主要的分析可以避免“有效受試者“分析對療效的過于樂觀的估算；全樣本分析所包括的不依從受試者一般會縮小所估算的治療作用。但是，在等效性或不差于試驗中使用全樣本分析通常是不謹慎的，對其意義應當非常仔細考慮。532缺失值和線外值（包括異常值）缺失值和線外值（包括異常值）缺失值代表臨

6、床試驗中一個潛在的偏差來源。因此，在實施臨床試驗時應當盡最大努力符合試驗方案對于數(shù)據(jù)收集和數(shù)據(jù)管理的要求。對于缺失值并沒有通用的處理辦法，但只要處理方法合理，特別是如果處理缺失值方法在試驗方案中預先寫明，則不會影響試驗的有效性。當缺失值數(shù)目較大時，要考慮分析結(jié)果對于處理缺失值方法的敏感程度。線外值（包括異常值）的統(tǒng)計學定義在某種程度上帶有隨意性。除了顯著性檢驗只告訴我們一個治療比另一個好的證據(jù)的強度，并沒有告訴我們好多少。因此，顯著性檢

7、驗并不是分析的終結(jié)，還應運用統(tǒng)計估算方法，如可信限估算治療改善的量。計算可信限時，應注意被分析變量的統(tǒng)計分布；標準誤和可信限的計算方法應該寫明。記住必須提供治療效應大小的統(tǒng)計估算、顯著性水平和可信區(qū)間。100（1－α）％可信區(qū)間，正態(tài)分布估算值可表示為估算值Nα2SE，估算值（N1α2SE）；差值如呈t分布時，可表示為x1x2（t1α2SEdiff），x1x2（t1α2SEdiff）等。53.3.4對象的基線水平的組間比較對象的基線水平

8、的組間比較對治療組的療效評價只有當各組受試者的基線特征具有可比性時才是有效的。通常，隨機化可以提供充分的可比性。但是，隨機化并不能絕對保證可比性。有時候組間的基線水平可能會有差異。這種差異對治療比較的影響應當采用其他程序消除。535調(diào)節(jié)顯著性和可信限水平調(diào)節(jié)顯著性和可信限水平許多情況都可能產(chǎn)生多重性：例如多個終點主要變量（如血壓記錄臥位或坐位的收縮壓和舒張壓；心肌梗死預防試驗中的各種原因死亡率和心肌梗死發(fā)病率），治療的多重比較（幾個治療

9、組間比較或試驗藥物的幾個劑量組），及不同時間點的多次測定和中期分析等。存在多重性時，檢驗主要假設的次數(shù)增加，產(chǎn)生I類錯誤的機會就會變大。分析數(shù)據(jù)時可能有必要對五類錯誤進行控制和調(diào)節(jié)。首先，最好能避免或減少多重性的產(chǎn)生，如從多個主要變量中鑒別出關(guān)鍵的主要變量（如血壓記錄取臥位舒張壓為主要變量；心肌梗死預防試驗取死亡率為主要變量）；對反復測定則采用一個綜合測量指標如“曲線下面積“。多重比較的常用統(tǒng)計方法有Bonferroni方法、Holm法

10、和Hochberg方法。Bonferroni方法是一個保守的方法，對于成對比較，它調(diào)節(jié)P值以控制總的I類誤差率。Hochberg方法比另兩種方法更有效，它只需控制最大的P值小于顯著性水平。多個終點的α調(diào)節(jié)用Bonferroni方法和Hochberg方法。536亞組、相互作用和協(xié)變量亞組、相互作用和協(xié)變量除了治療以外，主要變量常與其他影響系統(tǒng)相關(guān)。主要變量可能與協(xié)變量如年齡和性別有關(guān)；或在受試者亞組之間可能存在差異，如多中心試驗中在不同中

11、心接受治療。在某些情況下，調(diào)節(jié)協(xié)變量影響或亞組效應是所計劃的分析的一個必要部分。要特別注意中心的影響和主要變量的基線測量值的作用。不要在主分析中對隨機化以后測定的協(xié)變量進行調(diào)節(jié)，因為這些測定可能受治療的影響。此外，治療效果本身也可能隨亞組或協(xié)變量改變。療效可能隨年齡而下降，或在具有某一特殊預后因子的受試者中增大。這類相互作用在某些情況下是可以預見的，或具有特殊的意義（如老年病學），因此，一個亞組分析或包括相互作用項的統(tǒng)計模型是所計劃的驗

12、證性分析的一個部分。對于定量反應變量，多元回歸是最常用的統(tǒng)計調(diào)節(jié)方法，有時也稱協(xié)方差分析。對于定性反應，可以應用多元Lgistic模型。537評價安全性和耐受性評價安全性和耐受性5371評價范圍一個藥物的有用性總是在風險和效益之間的平衡。在所有臨床試驗中，安全性和耐受性評價是重要內(nèi)容之一。在臨床研究早期階段，這類評價帶有探索性，僅注意毒性的表達方式；在較后階段，則是在大樣本對象中更全面地確定藥物的安全性和耐受性特征。后期的對照臨床試驗是