抗生素

1、第十九章 抗生素,Antibiotics,Antibiotics are microbial metabolites or synthetic analogs inspired by them that, in small doses, inhibit the growth and survival of microorganisms without serious toxicity to the host.,抗生素是某些細菌、放線菌

2、、真菌等微生物的次級代謝產物，或用化學方法合成的相同結構或結構修飾物，在低濃度下對各種病原性微生物有選擇性殺滅、抑制作用而對宿主不產生嚴重毒性的藥物。,Classification of Antibiotics,,β-Lactam Antibiotics Tetracycline Antibiotics Aminoglycoside Antibiotics Macrolide Antibiotics Miscell

3、aneous Antibiotics,干擾細菌細胞壁的合成 損傷細菌細胞膜抑制細菌蛋白質的合成抑制細菌核酸的合成,作用機制,,,耐藥機制,使抗生素分解或失去活性 使抗菌藥物作用的靶點發(fā)生改變 細胞特性的改變細菌產生藥泵將進入細胞的抗生素泵出細胞,第一節(jié) β-內酰胺抗生素(β-Lactam Antibiotics),指分子中含有由四個原子組成的β-內酰胺環(huán)的抗生素。β-內酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團，而同時

4、由于β-內酰胺環(huán)是由四個原子組成，分子張力比較大，易發(fā)生開環(huán)導致失活。,,Cephalosporins 頭孢菌素類,Penicillins青霉素類,經典的β-內酰胺抗生素,均含有四元的β-內酰胺環(huán)，青霉素類母核由β-內酰胺環(huán)與氫化噻唑環(huán)并合而成，而頭孢菌素類母核則由β-內酰胺環(huán)和氫化噻嗪環(huán)并合而成； 均含有羧基，可與堿金屬離子如鉀、鈉形成水溶性鹽或與普魯卡因等有機堿形成有機鹽，使穩(wěn)定性有所提高； 在β-內酰胺環(huán)羰基的α

5、-碳都有一個酰胺側鏈；青霉素類在6位，而頭孢菌素類在7位；,兩個稠合環(huán)不共平面，青霉素樣N1-C5軸折疊，頭孢菌素沿N1-C6軸折疊；均含有多個不對稱碳原子，如青霉素的2、5、6位和頭孢菌素的6、7位，因而均具有旋光性?？咕钚圆粌H與母核的構型有關，而且還與酰胺側鏈中的手性碳原子有關，旋光異構體間的活性有很大的差異。,Oxacephems 頭霉素類,Monobactam,Carbapenem碳青霉烯類,,單環(huán)β-內酰胺類,非經

6、典的β-內酰胺抗生素,β-內酰胺類抗生素的作用機理是抑制粘肽轉肽酶，從而抑制細菌細胞壁的合成。 細胞壁的主要成分粘肽,是一些具有網狀結構的含糖多肽，是由N-乙酰葡萄糖胺（G）和N-乙酰胞壁氨酸和多肽線型高聚物經交聯而成。,,β-內酰胺類藥物的結構與粘肽D-丙氨酸-D-丙氨酸的末端結構類似，空間構象也相似，使酶識別錯誤，所以β-內酰胺類藥物可抑制粘肽轉肽酶的活性。,一、青霉素類 Penicillins,1、天然青霉素2、半合成青霉素

7、,青霉素G Benzylpenicillin,常用其鈉鹽或鉀鹽;治療G+菌感染的首選藥物。缺點：不能口服、易產生耐藥性、抗菌譜窄、易過敏等。,1、天然青霉素,,青霉素V Phenoxymethyl-penicillin,抗菌譜和抗菌活性和青霉素G相似。具有耐酸性，不易被胃酸破壞。無嚴重過敏反應，療效確切，不良反應小。,青霉素類藥物的不穩(wěn)定性,在強酸條件下或氯化高汞的作用下，β-內酰胺環(huán)發(fā)生裂解，生成青霉酸，青霉酸與水生成青霉

8、醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，釋放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途徑為青霉酸脫二氧化碳生成青霉噻唑酸，在分解為D-青霉胺和青霉醛。,在弱酸(pH=4)的室溫條件下，側鏈上羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑進攻β-內酰胺環(huán)，再經重排生成青霉二酸，青霉二酸可進一步分解生成青霉胺和青霉醛。,在堿性條件下，堿性基團向β-內酰胺環(huán)進攻，生成青霉酸，青霉酸加熱時易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸進一步分解生成青霉胺和青霉醛。,在β-內酰胺酶

9、的作用下，酶中親核性基團向β-內酰胺環(huán)進攻，生成青霉酸（青霉酸加熱時易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸進一步分解生成青霉胺和青霉醛）。,β-內酰胺抗生素的過敏原有外源性和內源性，外源性過敏原主要來自β-內酰胺抗生素在生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質；內源性過敏原可能來自于生產，貯存和使用過程中β-內酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合，生成的高分子聚合物。,,青霉素本身并不是過敏源，引起患者過敏的是合成、生產過程中引入的雜質青霉噻

10、唑等高聚物，這些聚合物有二聚，三聚，四聚，五聚體，其聚合程度越高，過敏反應越強。 由于不同側鏈的青霉素都能形成相同結構的抗原決定簇青霉噻唑基，因此青雷素類抗生素之間能發(fā)生強烈的交叉過敏反應。,2、半合成青霉素,耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素 廣譜的半合成青霉素,,耐酸青霉素的設計原理,天然青霉素V的6位酰胺側鏈上連有吸電子基，可阻礙電子轉移，避免分子內重排，增加了對酸的穩(wěn)定性 。為尋找耐酸青霉素提供了基本思想，即

11、在6位酰胺基的α位引入O、N、X等電負性原子，從而合成了一系列耐酸的青霉素。,,阿度西林Azidocillin,非奈西林Phenethicillin,丙匹西林Propicillin,耐酶青霉素的設計原理,通過改變6位側鏈，引入立體障礙大的基團，可以阻止青霉素和β-內酰胺酶的活性中心作用，同時可以限制側鏈和酰胺C=O之間的單鍵旋轉，迫使青霉素分子變成一種與酶活性中心不易適應的構型，降低了青霉素與酶活性中心作用的適應性，從而保護了分子中的β

12、-內酰胺環(huán)。,甲氧西林Meticillin,萘夫西林Nafcillin,利用生物電子等排原理，以異噁唑取代甲氧西林中的苯環(huán)，同時在其C-3和C-5分別以苯基和甲基取代（其中苯基兼有吸電子和空間位阻的作用），從而得到異噁唑類半合成青霉素，不僅能耐酶，還能耐酸，抗菌作用也比較強。,苯唑西林Oxacillin,耐酶、耐酸，抗菌作用也較強。主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周圍感染。,氯唑西林Cloxacillin,氟氯西林F

13、lucloxacillin,雙氯西林Dicloxacillin,,廣譜青霉素的設計原理,青霉素 N,對G+菌的作用低于青霉素G，但對G-菌卻顯示較強的抑制作用。分析原因是由于其側鏈為親水性。受之啟發(fā)，合成一系列含有NH2，COOH，SO3H的側鏈的半合成青霉素。,,氨芐西林Ampicillin,對G+菌、 G-菌都有較強抑制作用。雖然在酸性條件下穩(wěn)定，但生物利用度低，所以做成氨芐西林鈉注射劑在臨床上使用。,為了改善口服吸收，提高生物

14、利用度，運用前藥設計方法，將其羧基酯化，得匹氨西林。,匹氨西林Pivampicillin,阿莫西林Amoxicillin,對酸穩(wěn)定，口服吸收好?？咕V和氨芐西林相同，臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。,阿莫西林及其它含有氨基側鏈的半合成β-內酰胺抗生素，由于側鏈中游離的氨基具有親核性，可以直接進攻β -內酰胺環(huán)的羰基，引起聚合反應。,,,分子內成環(huán)反應,各種糖類和多元醇在堿性條件下均能加速其分解，發(fā)生分子內成環(huán)反應，生成

15、2, 5-吡嗪二酮。因此不宜采用葡萄糖溶液作為稀釋劑。,引入雜環(huán)取代的酰胺基，能迅速穿透多種G-菌的細胞膜，作用強而迅速，抗菌譜更廣，對綠膿桿菌的作用增強。,哌拉西林Piperacillin,6α位引入甲氧基，增加了空間位阻，使β-內酰胺酶不易降解β-內酰胺環(huán)，提高了藥物對酶的穩(wěn)定性，半衰期較長；對G+菌無效，但對G-菌作用較強。,替莫西林Timocillin,3、青霉素的構效關系,青霉烷酸分子中的3個手性碳的構型對其活性至關重要。只

16、有絕對構型為2S，5R，6R具有活性；6位的側鏈酰胺基團決定其抗菌譜?？捎貌煌碾s環(huán)取代或引入吸電子基團、親水性基團等，可增強藥物對酸的穩(wěn)定性，擴大抗菌譜，增加抗菌活性。,在側鏈引入立體位阻較大基團或在6位引入甲氧基等可保護β-內酰胺環(huán)不被β-內酰胺酶進攻，而得到耐酶抗生素。羧基是基本活性基團。可利用前藥原理將羧基制成酯，以增加口服吸收和改善藥物代謝動力學性質。,,6-APA,以Penicillin G為原料，在偏堿性條件下經青霉素

17、酰化酶進行酶解而得到6-APA。通常將青霉素?；竿ㄟ^化學鍵固定在模板上，此法稱為固定化酶法。,4、半合成青霉素衍生物的方法,酰氯法：將側鏈酸制成酰氯，以稀堿為縮合劑，在低溫、中性或近中性條件下進行。酸酐法：將側鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進行反應。DCC法：直接將側鏈酸和6-APA進行縮合，常以DCC作為縮合劑。固相酶法：將具有催化活性的酶固定在一定的空間內，催化側鏈與6-APA直接縮合。,二、頭孢菌素類 Cephalosporin

18、s,1、天然頭孢菌素2、半合成頭孢菌素,1、天然頭孢菌素,頭孢菌素C,抗菌譜廣，毒性較小，但抗菌活性遠低于半合成頭孢菌素，在臨床上幾乎沒有應用。,Cephalosporin C,,C-3 位的乙酰氧基為一個較好的離去基團，與C-2和C-3間的雙鍵以及β -內酰胺環(huán)的氮原子形成一個較大的共軛體系，使β -內酰胺環(huán)的羰基易受親核試劑的進攻，導致β-內酰胺環(huán)開環(huán)，活性降低。,,體內的酶能水解C-3位的酯基，生成活性較小的C-3羥基化合物，該

19、羥基和C-2位的羧基處于雙鍵的同一側，易形成內酯環(huán)，而導致失去抗菌活性。,對G+作用強，對G-的β-內酰胺酶的抵抗力較弱，較易產生耐藥性。主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感革蘭陽性球菌和某些革蘭陰性球菌的感染。,（1）第一代頭孢菌素,2、半合成頭孢菌素,頭孢噻吩Cefalothin,主要用于革蘭氏陽性菌的感染，耐酶，需注射給藥，臨床用其鈉鹽。,頭孢氨芐Cefalexin,口服吸收好，對G＋菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮膚和軟

20、組織、生殖器官等部位感染的治療。,,頭孢羥氨芐Cefadroxil,血藥濃度高而持久，可口服或注射給藥。,對G+的抗菌效能與第一代相近或較低，而對G-的作用較第一代強。對多數β-內酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣。,（2）第二代頭孢菌素,頭孢呋辛Cefuroxime,對革蘭氏陰性菌的活性較強，對β-內酰胺酶穩(wěn)定，需注射給藥。,側鏈結構具有明顯的特征，以2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙酰基居多。由于亞胺基雙鍵的引入，使其具有順反異構，順式體對多

21、數β-內酰胺酶高度穩(wěn)定性?？咕V更廣，對革蘭氏陰性菌的作用活性強，但對革蘭氏陽性菌的活性比第一代差，部分藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強。,（3）第三代頭孢菌素,頭孢噻肟 Cefotaxime,廣譜、高效；對G-的活性高于第一代和第二代頭孢菌素，尤其對腸桿菌作用強，對大多數厭氧菌有強效抑制作用。,,頭孢曲松Ceftriaxone,抗菌譜和頭孢噻肟相似，需注射給藥。,頭孢他啶Ceftazidime,對G-菌的作用突出，對綠膿桿菌的作用比其

22、它抗生素強。,頭孢克肟Cefixime,對β-內酰胺酶特別穩(wěn)定，可口服。,3、半合成頭孢菌素的方法,7-ACA和7-ADCA是半合成頭孢菌素的關鍵原料。,7-ACA,7-ADCA,7-ACA是以頭孢菌素C為原料，經頭孢菌素脫酰酶轉化而成，也可采用化學方法如亞硝酰氯法、硅酯法等。7-ADCA在工業(yè)生產上則利用來源較為廣泛的青霉素Ｇ為原料，通過擴環(huán)的方式來制備。,,,亞硝酰氯法,,以頭孢菌素C為原料，在無水甲酸和惰性溶劑中，與亞硝酰氯反應

23、，分子內環(huán)合形成亞胺醚，再水解得到7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）。,,,硅酯法,,,將頭孢菌素C的兩個羧基先用三甲基氯硅烷酯化進行保護，然后用五氯化磷氯化得到偕氯亞胺，經正丁醇反應生成偕亞胺醚，水解同時去保護基得到7-ACA。,青霉素擴環(huán)法,,,以青霉素G的鉀鹽為原料，用氯甲酸三氯乙酯保護其羧基，再將其氧化成亞砜青霉素，用磷酸處理便可擴環(huán)。擴環(huán)后的中間體經過與硅酯法類似的反應，即用五氯化磷氯化得到偕氯亞胺，經甲醇反應生成偕亞胺醚，水解得

24、到7-ADCA。,得到7-ACA和7-ADCA后，采用半合成青霉素類似的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，進行半合成頭孢菌素的制備和生產。,三、非經典的β-內酰胺抗生素和β-內酰胺酶抑制劑(Nonclassical β-Lactam Antibiotics and β-Lactamase Inhibitors),1、碳青霉烯類,沙納霉素Thienamycin,抗菌譜較廣，抗菌作用強，對β-內酰胺酶也有較強的抑制作用。結構不穩(wěn)定，在

25、體內易受腎脫氫肽酶的降解,亞胺培南Imipenem,化學穩(wěn)定性增加，對β-內酰胺酶高度穩(wěn)定。 抗菌活性和抑酶作用均比沙納霉素強，在體內易受腎脫氫肽酶的降解，常和西司他丁合用。,2、氧青霉素類,,克拉維酸　Clavulanic Acid,第一個用于臨床的β--內酰胺酶抑制劑。單獨使用無效，常與青霉素類藥物聯合應用以提高療效。,臨床上使用克拉維酸和阿莫西林組成復方制劑稱為奧格門汀(Augmentin)，可使阿莫西林增效130倍，用于治

26、療耐阿莫西林細菌所引起的感染。,3、青霉烷砜類,,舒巴坦　Sulbactam,為不可逆競爭性β-內酰胺酶抑制劑，抑酶活性比克拉維酸稍差。口服吸收差，一般靜注給藥。,他唑巴坦Tazobactam,新的不可逆的競爭性β-內酰胺酶抑制劑，抑酶譜的廣度和活性都遠遠超過克拉維酸和舒巴坦。,4、單環(huán)β-內酰胺類,,氨曲南Aztreonam,對需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強的活性，對需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較?。粚Ω鞣Nβ-內酰胺酶穩(wěn)定；

27、耐受性好，副作用發(fā)生機會少。,,氨曲南未發(fā)生過敏性反應，而且與青霉素類和頭孢菌素類不發(fā)生交叉性過敏反應。為真正尋找無過敏反應、高效、廣譜的 β-內酰胺類抗生素的一個新方向。,第二節(jié) 四環(huán)素類抗生素Tetracycline Antibiotics,由放線菌產生的一類口服的廣譜抗生素及半合成衍生物，對革蘭氏陰性菌和陽性菌、立克次體、衣原體、支原體及某些等均有抑制活性。具有可口服、抗菌譜廣、毒性小和極少發(fā)生過敏反應的特點。為氫

28、化并四苯的衍生物 。,1、天然四環(huán)素,天然四環(huán)素具有易產生耐藥性，化學結構在酸、堿條件下不穩(wěn)定等缺點。不穩(wěn)定部位為C-6位的羥基和C-4位的二甲胺基。,,在酸性條件下，C-6上的羥基和C-5α上氫發(fā)生消除反應，生成無活性橙黃色脫水物。在pH2-6條件下，C-4二甲胺基很易發(fā)生可逆反應的差向異構化，生成差向異構體。4位差向異構化產物在酸性條件也還會進一步脫水生成脫水差向異構化產物。,,在堿性條件下，C-6上的羥基形成氧負離子，向C-1

29、1發(fā)生分子內親核進攻，經電子轉移，C環(huán)破裂，生成無活性的具有內酯結構的異構體。,,分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。,,四環(huán)素類抗生素能和鈣離子形成黃色的絡合物沉積在骨骼和牙齒上，小兒服用后會發(fā)生牙齒變黃色，孕婦服用后其產兒可能發(fā)生牙齒變色、骨骼生長抑制。因此小兒和孕婦應慎用或禁用。,,,2、半合成四環(huán)素,鹽酸多西環(huán)素Doxycycline Hydrochloride,與土霉素的差別僅在

30、6位除去OH基。穩(wěn)定性、抗菌活性與藥代動力學性質方面都比天然物有明顯改善 。,第三節(jié) 氨基糖甙類抗生素Aminoglycoside Antibiotics,,鏈霉素Streptomycin,對結核桿菌的抗菌作用很強，臨床上用于治療各種結核病。對第八對腦神經有損害，另外對腎臟也有毒性。,卡那霉素A是主要成分，臨床上用其硫酸鹽。廣譜抗生素，臨床上用于敗血病、心內膜炎、呼吸道感染、腸炎、菌痢和尿路感染等。,卡那霉素 Ka

31、namycin,一些耐藥菌會產生氨基糖苷鈍化酶，使氨基糖苷類抗生素滅活。包括氨基糖苷磷酸轉移酶、氨基糖苷乙酰轉移酶、氨基糖苷腺苷轉移酶。這些酶的作用均使卡那霉素失去活性。,,阿米卡星Amikacin,為卡那霉素A的衍生物，引入了L(-)型4-氨基-2-羥基丁?；?，立體位阻大，降低了對鈍化酶的結構適應性，對各種轉移酶都穩(wěn)定。,,慶大霉素Gentamicin,為廣譜抗生素，尤對革蘭氏陰性菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、肺炎桿菌、痢疾桿菌有良好效用。

32、主要用于綠膿桿菌或某些耐藥陰性菌引起的感染和敗血癥、尿路感染、腦膜炎和燒傷感染等。,第四節(jié) 大環(huán)內酯類抗生素Macrolide Antibiotics,臨床應用僅次于β-內酰胺類抗生素，對革蘭氏陽性菌和某些陰性菌、支原體等有較強的作用，特別是對β-內酰胺類抗生素無效的支原體、衣原體、彎曲菌等感染有特效，為治療軍團菌病的首選藥，還可以治療艾滋病患者的弓形蟲感染。,主要有14元環(huán)的紅霉素及其衍生物和16元環(huán)的螺旋霉素、麥迪霉素及

33、其半合成?；苌锏?。,1952年由紅色鏈絲菌產生的抗生素，是由紅霉內酯與脫氧氨基糖和克拉定糖縮合而成的堿性苷。,,紅霉素 Erythromycin,對各種革蘭氏陽性菌有很強的抗菌作用，對大多數腸道革蘭氏陰性桿菌則無活性。紅霉素為耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物。水溶性小，只能口服，但在胃酸中不穩(wěn)定，易分解迅速失去活性。,結構存在多個羥基以及在其9位上有一個羰基，因此在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內的脫水環(huán)合。

34、在酸性液中，C-6上的羥基與C-9的羰基形成半縮酮的羥基，再與C-8上氫消去一分子水，生成8，9-脫水-6，9-半縮酮衍生物。然后C-12上的羥基與C-8-C-9雙鍵加成，進行分子內環(huán)合，生成6，9，-9，12-螺旋酮。,,紅霉素,8,9-脫水-6,9-半縮酮,6,9-9,12-螺旋酮,早期對紅霉素的結構修飾主要是將紅霉素制成各種酯類和鹽類的前體藥物目的是增加紅霉素的穩(wěn)定性和水溶性。,紅霉素乳糖醛酸鹽,水溶性大，可供注射使用。,琥乙紅霉

35、素,在水中幾乎不溶，到體內水解后釋放出紅霉素而起作用。因無味且在胃中穩(wěn)定，可制成不同的口服劑型。,后期主要是針對紅霉素酸降解的機制對大環(huán)內酯進行改造。在紅霉素在酸降解反應中，參與反應的基團有C-9酮，C-6羥基，C-12羥基和C-8氫，因此結構修飾主要在這些部位進行。,羅紅霉素Roxithromycin,為紅霉素 C-9肟的衍生物。對酸穩(wěn)定，口服吸收迅速，抗菌作用比紅霉素強6倍，在組織中分布廣，副作用小。,克拉霉素Clarithromy

36、cin,紅霉素C-6位羥基甲基化后的產物，能耐酸，血藥濃度高而持久。體內活性比紅霉素強2~4倍，毒性低2~12倍，用量較紅霉素小。,阿齊霉素Azithromycin,對酸的穩(wěn)定性超過胃酸pH的300倍，組織濃度高；半衰期較長。可用于多種病原微生物所致的感染特別是性傳染疾病，如淋球菌等的感染。,泰利霉素Telithromycin,2001年上市。對耐青霉素類和耐大環(huán)內酯抗生素的肺炎鏈球菌具有較強的抗菌作用?？捎糜谥委熒鐓^(qū)獲得性呼吸道感染

37、。,對革蘭氏陽性菌、奈瑟氏菌和支原體有較好的抗菌作用，主要用于治療敏感菌所致的呼吸道感染和皮膚軟組織感染。,,16元環(huán)大環(huán)內酯抗生素。主要有螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種成分。 螺旋霉素味苦，口服吸收不好，進入體內后部分水解失活。,對酸穩(wěn)定。抗菌譜與螺旋霉素相同，主要用于治療呼吸道感染、皮膚、軟組織感染、肺炎等。,第五節(jié) 其他抗生素Miscellaneous Antibiotics,氯霉素　Chloramphenicol,抗菌譜廣，對G-菌的