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1、臨床研究者手冊(cè)1.摘要AA是第三代磺酰脲類(lèi)長(zhǎng)效抗糖尿病藥,1995年9月首次在瑞典上市,1996年經(jīng)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng),用于治療節(jié)制飲食和從事運(yùn)動(dòng)而未能控制的ll型糖尿糖,它是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)可與胰島素同時(shí)使用的磺酰脲類(lèi)藥物。其作用機(jī)制是通過(guò)與胰腺β細(xì)胞表面的磺酰脲受體(相對(duì)分子質(zhì)量為6.5104的蛋白質(zhì))結(jié)合,此受體與ATP敏感的K(KATP)通道相耦連,促使KATP通道關(guān)閉,引起細(xì)胞膜的去極化,使電壓依賴性鈣通道開(kāi)放,Ga2內(nèi)
2、流而促使胰島素的釋放,并抑制肝葡萄糖的合成。AA對(duì)心血管KATP通道的作用弱于格列波脲、格列齊特及格列吡嗪,因此心血管的不良反應(yīng)亦很少;AA具有高效、長(zhǎng)效、用藥量少(24mgd)、副作用小等優(yōu)點(diǎn),是目前臨床評(píng)價(jià)最優(yōu)的磺酰脲類(lèi)降糖藥。AA片在我國(guó)有多家企業(yè)生產(chǎn),在國(guó)內(nèi)已臨床應(yīng)用多年。AA咀嚼片是由AA片改變劑型為咀嚼片而研制的化學(xué)藥品第5類(lèi)新藥,由于糖尿病人具有用藥不能間斷的特點(diǎn),在一些特殊情況下無(wú)法服用普通片,而咀嚼片可以在無(wú)水的情況下
3、使用,正好填補(bǔ)了這一空缺,為糖尿病人按時(shí)服藥提供了保障。2.AA咀嚼片處方組成及活性成分的結(jié)構(gòu)式2.1處方組成AA1.0g輔料適量制成1000片現(xiàn)子宮內(nèi)死胎。與其它磺酰脲類(lèi)藥物相似的是,這種胎兒毒性僅發(fā)生于誘發(fā)母體低血糖的劑量水平,這與本品的藥理作用(降血糖)有關(guān)。目前尚無(wú)充分和嚴(yán)格對(duì)照的本品在孕婦患者進(jìn)行的臨床研究來(lái)證實(shí)這一胎兒毒性,但從動(dòng)物的結(jié)果來(lái)看,妊娠期間不應(yīng)服用本品。試驗(yàn)研究表明,母鼠(大鼠)妊娠期和哺乳期服用較高劑量的本品會(huì)
4、導(dǎo)致子代出現(xiàn)股骨縮短、增生和彎曲等骨骼畸形。哺乳期母鼠(大鼠)給藥后在其血清、母乳及幼鼠血清中均可檢測(cè)到較高濃度的AA,因而認(rèn)為該幼鼠骨骼畸形與本品通過(guò)乳汁分泌有關(guān)。雖然尚無(wú)證據(jù)說(shuō)明臨床上本品可通過(guò)乳汁分泌,但上述動(dòng)物研究的結(jié)果提示哺乳期婦女應(yīng)停止服用本品,以免哺乳期嬰兒發(fā)生低血糖。4.3致突變本品大鼠飼料摻食給藥(按體表面積計(jì)算相當(dāng)于最大臨床推薦量的340倍)30個(gè)月,未發(fā)現(xiàn)明顯致癌性。小鼠摻食給藥24個(gè)月出現(xiàn)良性胰腺腺瘤發(fā)生率增加并
5、呈劑量依賴性,這可能為本品對(duì)胰腺慢性刺激的結(jié)果,對(duì)上述胰腺病變無(wú)影響劑量按體表面積計(jì)算,相當(dāng)于最大臨床推薦劑量的35倍。5.人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及產(chǎn)品代謝5.1吸收:口服給藥后,AA100%在胃腸道吸收。健康人單次口服和非胰島素依賴型患者多次口服AA在給藥后一小時(shí)內(nèi)吸收顯著,23小時(shí)血藥濃度達(dá)到峰值(Cmax),就餐時(shí)給予AA,平均達(dá)峰時(shí)間略升高12%,而平均Cmax和血藥濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)輕度降低(分別為8%和9%)。5.2分
6、布:健康人靜脈注射AA后,表現(xiàn)分布容積(Vd)是8.8L(113mlkg),總清除率是47.8mlmin,蛋白結(jié)合率大于99.5%。5.3代謝:無(wú)論是靜脈注射或口服AA,AA通過(guò)氧化生物轉(zhuǎn)化作用完全代謝,主要代謝產(chǎn)物是環(huán)己基羥甲基衍生物(M1)和羧化衍生物(M2),細(xì)胞色素P450ⅡC9已被證明參與了AA向M1的生物轉(zhuǎn)化,M1經(jīng)一個(gè)或幾個(gè)細(xì)胞溶質(zhì)酶作用而進(jìn)一步代謝為M2,M1在動(dòng)物模型上與它的母體相比有大約13的藥理活性。而M2沒(méi)有此活
7、性,然而關(guān)于M1降血糖作用是否在臨床上有意義目前尚不清楚。5.4排泄:當(dāng)用14C標(biāo)記的AA口服給藥時(shí)七天內(nèi)總放射性的近60%在尿中出現(xiàn),其中,M1和M2(占主要)占80~90%,約40%的放射性出現(xiàn)在糞便中,其中M1和M2(占主要)占約70%,母體藥物沒(méi)有在尿中或糞中發(fā)現(xiàn)。在患者靜脈注射給藥后,AA和它的M1代謝產(chǎn)物均未發(fā)現(xiàn)有膽汁排泄。5.5藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù):在正常人給予單劑量,劑量比例(1、2、4和8mg)研究和在2型糖尿病患者給予單劑
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