高泌乳素血癥診療共識(shí)醫(yī)學(xué)

1、高泌乳素血癥臨床診療共識(shí),1,提綱,泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用,2,泌乳素,泌乳素（PRL）垂體前葉分泌多肽蛋白激素其基因在人類第6號(hào)染色體上,3,PRL的分子結(jié)構(gòu),“小”PRL：分子量為22000：?jiǎn)喂?jié)型激素，具有高親和性與高生物活性“大”PRL：分子量為50000：為二節(jié)或三節(jié)型結(jié)構(gòu)，低親和性、低生物活性轉(zhuǎn)化成單節(jié)型“小”PR

2、L “大大”PRL：分子量更大，為100000，與受體結(jié)合力差，屬低親和性異型PRL：分子量為25000：比“小”PRL的免疫反應(yīng)差，但是大量存在于血漿中,4,PRL的生理作用（1）,對(duì)乳腺的作用 ：促進(jìn)乳腺發(fā)育、乳汁生成、泌乳的啟動(dòng)和維持女性青春期：促進(jìn)乳腺的發(fā)育妊娠期：PRL與雌激素、孕激素使乳腺組織進(jìn)一步發(fā)育，具備泌乳能力卻不泌乳，原因是此時(shí)血中雌激素與孕激素濃度過(guò)高，抑制PRL的泌乳作用。分娩后：血中的雌激素

3、和孕激素濃度大大降低，PRL才能發(fā)揮始動(dòng)和維持泌乳的作用。注：這些作用必須有雌激素（estrogen E)、孕激素（progesterone P)、生長(zhǎng)激素（growth hormone GH)、胰島素等的協(xié)同作用,5,PRL的生理作用（2）,對(duì)下丘腦－垂體－性腺軸的作用 中樞作用（短路負(fù)反饋調(diào)節(jié)）PRL↑→下丘腦→ DA↑PRL↑→GnRH↓→ FSH、LH↓直接抑制LH的釋放的頻率和振幅性腺作用生理劑量PRL有營(yíng)養(yǎng)

4、黃體的作用，高水平PRL產(chǎn)生抑制作用。男性在睪酮存在的條件下，PRL促進(jìn)前列腺及精囊腺的生長(zhǎng)，還可以增強(qiáng)LH對(duì)間質(zhì)細(xì)胞的影響，使睪酮的合成增加。,6,PRL的生理作用（3）,參與應(yīng)激反應(yīng) 在應(yīng)激狀態(tài)下，血中PRL濃度升高，而且往往與促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和GH濃度的增高一起出現(xiàn)，PRL可能是應(yīng)激反應(yīng)中腺垂體分泌的三大激素之一其他調(diào)節(jié)滲透壓調(diào)節(jié)羊水成分和量調(diào)節(jié)免疫,7,PRL調(diào)節(jié),多巴胺DAγ-胺基丁酸GABA,,,+

5、,TRH, 組織胺, 5－羥色胺, 去甲腎上腺素, 雌激素, 前列腺素, 血管活性腸多肽血管緊張素II,,,-,,PRL,,,刺激因子,抑制因子,下丘腦,垂體,神經(jīng)元合成并釋放垂體后葉激素,垂體柄,垂體前葉,垂體后葉,8,調(diào)節(jié)－PIF,中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)：雙向調(diào)節(jié)催乳素抑制因子（PIF）多巴胺（DA）下丘腦結(jié)節(jié)漏斗DA神經(jīng)原產(chǎn)生→垂體門脈系統(tǒng)→垂體→與催乳素細(xì)胞上的D2受體結(jié)合→張力性抑制PRL分泌（抑制催乳素

6、mRNA表達(dá)、PRL合成及分泌）→保持生理性PRL低水平γ-胺基丁酸（ GABA ）正中隆起→ GABA→垂體門脈系統(tǒng)→垂體→抑制垂體對(duì)某些釋放因子的反應(yīng)→抑制PRL分泌,9,調(diào)節(jié)－PRF,催乳素刺激因子（PRF）促甲狀腺激素釋放激素（TRH）TRH刺激PRL轉(zhuǎn)錄TRH刺激PRL分泌組織胺5－羥色胺：刺激PRL分泌血管緊張素II→PRL↑血管活性腸多肽：干擾DA的抑制作用去甲腎上腺素,10,調(diào)節(jié)－3,激素調(diào)節(jié)PR

7、L：短路負(fù)反饋調(diào)節(jié)PRL↑ →下丘腦PRL受體→促進(jìn)DA釋放GnRH：促進(jìn)PRL分泌（通過(guò)LH）雌激素：促進(jìn)垂體PRL合成與釋放（抑制PIF）孕激素：促進(jìn)PRL分泌（通過(guò)GnRH ）甲狀腺激素：抑制PRL分泌（垂體）糖皮質(zhì)激素：抑制PRL合成（干擾蛋白合成）,11,PRL正常值,一般低于1.14～1.37nmol/L （25～30ng/ml）有的實(shí)驗(yàn)室正常值設(shè)為＜500mIU/L月經(jīng)周期各期變化不大,12,,

8、PRL隨年齡的變化,13,泌乳素的24小時(shí)節(jié)律變化,14,從妊娠至產(chǎn)后的PRL的變化,足月,孕8周,,,15,提綱,泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用,16,HPRL診斷時(shí)要注意的問(wèn)題,實(shí)驗(yàn)室的檢查變異性很大，應(yīng)在同一實(shí)驗(yàn)室測(cè)定大“大” PRL的存在PRL過(guò)高超過(guò)實(shí)驗(yàn)室測(cè)定范圍重復(fù)測(cè)定除外原發(fā)甲低、妊娠、腎衰、肝硬變等測(cè)定要求患者早晨進(jìn)食糖

9、水化合物10點(diǎn)來(lái)醫(yī)院靜坐40分鐘到1小時(shí)，避免入睡11點(diǎn)前后取血,17,HPRL的流行病學(xué),在非選擇的正常成人中發(fā)病率為0.4％在一個(gè)家族為單位的流行病學(xué)調(diào)查中HPRL發(fā)生率為5％在育齡婦女中為9-17％閉經(jīng)患者中發(fā)病率9％泌乳患者中發(fā)病率25％閉經(jīng)＋泌乳患者中為70％有性功能減退和不育的男性患者中為5％,18,診斷,首先確定存在高泌乳素血癥確定病因生理性藥理性病理性特發(fā)性,19,高泌乳素血癥病因,藥理性：任

10、何影響DA代謝的藥物，<100 ng/mL病理性下丘腦PIF不足或下達(dá)至垂體受阻原發(fā)性和/或繼發(fā)性甲狀腺功能減退獲得自主性高功能的PRL分泌細(xì)胞單克隆株傳入神經(jīng)通過(guò)增強(qiáng)的刺激可加強(qiáng)PIF作用PRL腎臟降解受損肝性腦病時(shí)，假神經(jīng)遞質(zhì)形成，從而PIF作用減弱特發(fā)性除外上述生理性、藥物、垂體腫瘤或其它器質(zhì)性病變所導(dǎo)致的PRL升高大多數(shù)表現(xiàn)為PRL輕度升高，病程較長(zhǎng)，但可恢復(fù)正常,20,發(fā)病原因,Ref: Omar S

11、erri et al. Diagnosis and management of hyperprolactinemia. CMAJ 2003;169(6):575-81,21,診斷流程,是否確實(shí)存在提示高泌乳血癥的臨床表現(xiàn),復(fù)查是否確實(shí)存在PRL升高,病史是否找到生理性、藥物性或病理性因素,其他實(shí)驗(yàn)室檢查以確定是否存在妊娠、甲減、腎功能低下等原因,MRI/CT,是,是,否,否，或PRL＞100ng/ml,重新考量臨床表現(xiàn)，考慮其他診斷

12、,隨訪監(jiān)控癥狀，定期復(fù)查PRL水平,停藥(不可輕易停用神經(jīng)精神科用藥）48－72小時(shí)后PRL↓生理因素不存在時(shí)PRL ↓,存在明確原因，進(jìn)行相應(yīng)處理,特發(fā)性高PRL血癥，隨訪觀察,不明確,不明確,是，反證確定,是,陽(yáng)性,可疑患者,陰性,PRL腺瘤其他鞍區(qū)病變,,22,HPRL者影像學(xué)檢查流程,23,臨床表現(xiàn),溢乳影響卵巢功能各種程度閉經(jīng)不育性欲減低和性欲高漲的失調(diào)絕經(jīng)期癥狀第二性征缺如壓迫癥狀頭痛、頭脹視野缺

13、損：腫瘤壓迫視交叉神經(jīng)，可以出現(xiàn)視野缺損的癥狀,24,證實(shí)HPRL的存在,詳細(xì)采集病史血液檢查鞍區(qū)MRI/CT會(huì)診和咨詢,25,提綱,泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用,26,下丘腦,泌乳素升高可能激發(fā)下丘腦多巴胺釋放抑制臨近GnRH 神經(jīng)元GnRH的分泌,27,垂體,促性腺激素的排卵峰及基礎(chǔ)分泌受抑制由于GnRH受抑制因而垂體促性腺激素的排

14、卵峰首先被抑制，繼而影響到垂體促性腺激素的基礎(chǔ)分泌PRL的旁分泌作用抑制LH分泌黃體功能不足，反復(fù)流產(chǎn)無(wú)排卵,28,卵巢,泌乳素可抑制卵泡細(xì)胞對(duì)促性腺激素的敏感性在高泌乳素血癥的情況下，即使采用外源性促性腺激素，卵巢對(duì)外源性促性腺激素反應(yīng)性降低或不反應(yīng)血泌乳素過(guò)高可使黃體提早溶解并抑制卵泡顆粒細(xì)胞合成孕酮,29,腎上腺,PRL參與調(diào)節(jié)腎上腺雄激素的產(chǎn)生，使循環(huán)中雄激素升高,30,HPRL對(duì)自然排卵的影響,HPRL使LH分泌的頻

15、率的下降顆粒細(xì)胞黃素化的維持作用減弱，黃體期縮短、不孕或/和早期流產(chǎn)形成卵泡黃素化不破裂（luteinizing unruptured follicles，LuF）可能引起卵泡發(fā)育延遲,31,HPRL對(duì)促排卵的影響,HPRL可干擾卵泡的成熟及黃體的功能需要促排卵的患者：如果泌乳素水平高，應(yīng)首先選擇降低PRL的水平，觀察卵泡的生長(zhǎng)及排卵情況若PRL恢復(fù)正常后仍無(wú)排卵，再考慮促排卵,32,在控制性卵巢刺激（COH）中高E2

16、對(duì)PRL分泌的影響,生理情形下雌激素刺激作用使PRL上升：如妊娠及哺乳期在使用常規(guī)長(zhǎng)短方案抑制垂體中，PRL并未上升，但隨著E2水平的上升，PRL有顯著上升的趨勢(shì)，二者顯著正相關(guān)，但<100ng/ml提示PRL的分泌并不受LH及FSH的影響，而是因大量的Gn的使用（在下丘腦、垂體抑制的情況下）多個(gè)卵泡生長(zhǎng)的E2水平明顯增高，反饋刺激垂體PRL的分泌,33,提綱,泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對(duì)女性

17、生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用,34,,35,藥 物,高泌乳素血癥,手 術(shù)（泌乳素腺瘤）,放 療,,,,*:Gillam et al. August 2006, 27(5):485–534,治療方案,36,垂體腫瘤的分級(jí),37,藥物治療適應(yīng)癥,微腺瘤在生長(zhǎng)（7％可生長(zhǎng)為大腺瘤）大腺瘤局部或向周圍的侵蝕，或?qū)ο噜徑M織的壓迫高PRL血癥引起的性欲減低、月經(jīng)失調(diào)、溢乳、不孕、多毛、陽(yáng)痿和過(guò)早的骨質(zhì)疏松

18、,38,甲磺酸溴隱亭（佰莫亭? ）,為多巴胺受體激動(dòng)劑：對(duì)功能性或腫瘤所引起的PRL水平升高均可抑制使正常排卵、月經(jīng)恢復(fù)副作用甚少（如惡心、眩暈和便秘）缺點(diǎn)為停藥后或妊娠結(jié)束后又出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，再用藥仍然有效,39,甲磺酸溴隱亭（佰莫亭? ）效果,PRL恢復(fù)正常占82％90％的患者可恢復(fù)月經(jīng)5％的患者不能耐受甲磺酸溴隱亭10％患者應(yīng)用甲磺酸溴隱亭無(wú)效,40,甲磺酸溴隱亭（佰莫亭? ）用法用量－1,從小劑量開始漸次增加，1.2

19、5mg/日開始，遞增到需要的治療劑量常用劑量為每天2.5mg~15mg，分2~3次服用大多數(shù)病例每天7.5mg已顯效達(dá)到療效后可分次減量到維持量：通常每天1.25mg~2.5mg,41,在初始治療血PRL水平正常、月經(jīng)恢復(fù)后，原劑量可維持不變3~6個(gè)月：微腺瘤患者即可開始減量；大腺瘤患者此時(shí)復(fù)查MRI，確認(rèn)PRL腫瘤已明顯縮?。ㄍǔＤ[瘤越大，縮小越明顯），PRL正常后也可開始減量；減量應(yīng)緩慢分次（2個(gè)月左右一次）進(jìn)行，通常

20、每次1.25mg，用保持血PRL水平正常的最小劑量為維持量；每年隨診至少2次血PRL以確認(rèn)血PRL正常。,42,甲磺酸溴隱亭（佰莫亭? ）用法用量－2,甲磺酸溴隱亭（佰莫亭? ）的維持和停藥,大量的文獻(xiàn)報(bào)道都認(rèn)為難以避免終生用藥，是否能夠停藥的問(wèn)題文獻(xiàn)不多甲磺酸溴隱亭治療PRL腺瘤是使腫瘤可逆性地萎縮，并不能消除腫瘤細(xì)胞，需長(zhǎng)期維持小劑量溴隱亭維持治療PRL水平保持正常、腫瘤基本消失者5年后可試行停藥若停藥后血PRL水平又升高

21、，仍需長(zhǎng)期用藥,43,藥物治療的副作用,常見(jiàn)有惡心、嘔吐、頭暈直立性低血壓通常只發(fā)生于治療初期當(dāng)劑量大于每日7.5mg時(shí)，偶有手指血管痙攣、鼻充血和抑郁,44,外科治療,是藥物治療外的選擇對(duì)于不能耐受或?qū)Χ喟桶芳?dòng)劑沒(méi)有反應(yīng)的患者腫瘤伴有精神病的患者對(duì)于有壓迫癥狀的PRL瘤患者：過(guò)去認(rèn)為應(yīng)考慮手術(shù)治療藥物研究證明，在幾周內(nèi)甚至24-72小時(shí)內(nèi)視野有顯著變化,45,PRL微腺瘤術(shù)后預(yù)后結(jié)果的演變,46,PRL大腺瘤術(shù)后預(yù)后結(jié)

22、果的演變,47,48,49,其他治療,放療——藥物和手術(shù)治療無(wú)反應(yīng)的有較大病變的患者的輔助治療立體定向放射治療（γ刀和直線加速器）基因治療——?jiǎng)游镅芯侩A段,50,促排卵治療,克羅米酚（clomiphene）用于經(jīng)溴隱停治療后，雖PRL已經(jīng)下降，雌激素正常，但仍無(wú)排卵希望的生育患者給藥法：自然或人工誘發(fā)月經(jīng)周期的第五天開始服用，50mg～150mg，每日一次，共五天促性腺激素：用于手術(shù)或放療所致垂體功能低減,51,提綱,泌乳素生

23、理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用,52,甲磺酸溴隱亭對(duì)發(fā)育中胎兒的影響,基本原則：將胎兒對(duì)藥物的暴露限制在盡可能少的時(shí)間內(nèi)建議在開始DA激動(dòng)劑治療到月經(jīng)周期建立采用工具避孕當(dāng)妊娠是治療的主要目的時(shí)，應(yīng)使用甲磺酸溴隱亭（佰莫亭? ）,53,妊娠對(duì)PRL瘤大小的影響,雌激素對(duì)PRL合成和分泌有明顯的刺激作用，妊娠的激素環(huán)境能夠刺激PRL細(xì)胞增生MRI掃描發(fā)

24、現(xiàn)在妊娠過(guò)程中垂體的體積逐漸上升,54,妊娠過(guò)程中管理的建議,對(duì)于想妊娠的女性基本上選用溴隱亭有微腺瘤或小的鞍內(nèi)大腺瘤而只用溴隱亭治療的患者應(yīng)在整個(gè)孕期內(nèi)隨訪周期性的復(fù)查PRL沒(méi)有益處視野檢測(cè)和掃描只適用于有癥狀的患者對(duì)于腫瘤增大，并對(duì)再次溴隱亭治療沒(méi)有反應(yīng)的患者，應(yīng)手術(shù)治療或早期結(jié)束妊娠,55,服甲磺酸溴隱亭中發(fā)現(xiàn)妊娠,無(wú)必要行治療性流產(chǎn)可在妊娠診斷后終止甲磺酸溴隱亭的使用,56,大腺瘤,應(yīng)在藥物治療使腫瘤體積縮小至正常后才

25、能妊娠妊娠前的放療很少能夠治愈，還可導(dǎo)致長(zhǎng)期的垂體功能低下在整個(gè)孕期持續(xù)給予甲磺酸溴隱亭對(duì)于有腫瘤增大癥狀或進(jìn)展性的視野缺損者需重復(fù)MRI分娩后需重復(fù)MRI,57,妊娠過(guò)程中管理的建議,假如使用這些方法的過(guò)程中，出現(xiàn)了有癥狀性腫瘤增大，再次用甲磺酸溴隱亭對(duì)母親和胎兒的危害可能比手術(shù)小，優(yōu)于手術(shù)減壓在對(duì)甲磺酸溴隱亭沒(méi)有反應(yīng)及視力進(jìn)行性惡化時(shí)應(yīng)該作經(jīng)蝶鞍的手術(shù)和盡早分娩沒(méi)有證據(jù)支持哺乳刺激腫瘤生長(zhǎng),58,,總結(jié),高泌乳素血癥是臨