[經管營銷]醫(yī)藥gmp培訓

1、1,GMP培訓講義,鄭慶海老師,2,培訓提綱,GMP的由來及發(fā)展文件管理衛(wèi)生管理廠房施工及驗證藥品生產管理生產質量管理物料管理設備管理及計量管理狀態(tài)標志和編號管理供應商審計,3,GMP的由來及發(fā)展,GMP英文全稱： Good Manufacturing Practice我國的GMP全稱為“藥品生產質量管理規(guī)范”,4,GMP是在藥品生產全過程實施質量管理，保證生產出優(yōu)質藥品的一整套系統(tǒng)、科學的管理規(guī)范，是藥品生產

2、和質量管理的基本準則。目前食品、化妝品、獸藥等行業(yè)也在推行GMP。GMP是國際貿易藥品質量簽證體制（Certification Scheme in the Quality of Pharmaceutical Moving in International Commerce）不可分割的一部分，是世界藥品市場的準入證。,5,人類社會多次發(fā)生的藥物災難，促成了GMP的誕生。1963年，美國FDA制定GMP，于1964年開始實施。1969

3、年，世界衛(wèi)生組織(WHO)頒發(fā)GMP，要求各成員國遵照執(zhí)行。1972年，歐洲共同體制定GMP條例。1974年，日本厚生省制定GMP，1976年開始實施。1989年，東南亞國家聯(lián)盟頒布GMP指南。1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司頒發(fā)GMP試行稿，1984年由國家醫(yī)藥管理局修改后正式發(fā)布執(zhí)行；1988、 1992、1998和2009年衛(wèi)生部、藥監(jiān)局又先后多次修改并頒令實行(2010版即將頒布執(zhí)行)。,6,藥品GMP是藥品生產管理、質量管

4、理全過程的準則；是藥品質量控制的有力保證；是對藥品生產企業(yè)有效的、系統(tǒng)的、科學的管理規(guī)范。實施GMP是藥品生產企業(yè)求得發(fā)展與誠信走向世界的唯一之路。,GMP的由來及發(fā)展,7,我國GMP的發(fā)展歷程,,,1982,1984,1988,1992,1998,2011,衛(wèi)生部頒布新版GMP,,,,,,,,,,,1998,1992,1988,1984,1982,中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了我國第一部行業(yè)性GMP,國家醫(yī)藥管理局制定了我國第一部由政府部門頒

5、布的GMP,衛(wèi)生部頒布了我國第一部法定的GMP,衛(wèi)生部修訂了GMP,國家藥品監(jiān)督管理局再次修訂了GMP,8,實施GMP的目的,確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出適用于預定用途、符合注冊批準或規(guī)定要求和質量標準的藥品，把影響藥品質量的人為差錯減少到最低程度。防止一切對藥品污染、混淆、差錯和假冒現(xiàn)象的發(fā)生。建立健全完善的生產質量管理體系，對生產過程的人員、設備、環(huán)境、原輔料、生產工藝和產品質量進行嚴格的監(jiān)管和控制，以確保藥品的質量。,9,GMP的適用

6、范圍,人和畜用醫(yī)藥品制藥裝備和醫(yī)療器械加工食品和化妝品 GMP就是對生產上述產品的人員，所使用的原輔料、方法、裝備、工廠以及控制所制定的一整套法定規(guī)則。,10,GMP的五大要素,11,文件管理,制定文件的意義：文件是藥品生產企業(yè)質量保證體系的重要組成部分，涉及GMP管理的各個方面。健全的文件體系能夠避免任何信息由口頭交流或臨時書面?zhèn)鬟f、交流所可能引起的差錯、錯誤解釋或誤解，并保證批生產和質量控制全過程的記錄

7、具有可追溯性。因此文件是一個生產企業(yè)一切活動的基礎、依據(jù)和準繩。,12,文件管理的目的,13,文件的作用 建立全面完善的文件系統(tǒng)的作用是： 規(guī)定、指導藥品生產全過程的依據(jù)； 記錄、證明生產活動的依據(jù)； 評價管理效能的依據(jù)； 保證質量監(jiān)督的依據(jù)； 考核和培訓員工的依據(jù)。,14,根據(jù)上述條款，制定與審查文件的重點要求企業(yè)是否建立完善的文件系統(tǒng)，文件目錄是否完整。 明確文件系統(tǒng)：文件系統(tǒng)是

8、由標準和記錄（包括各種憑證與報告）組成。,文件管理,15,16,--技術標準：是指藥品生產技術活動中，由國家、地方、行政及企業(yè)頒布和制定的技術性規(guī)范、準則、規(guī)定、辦法、規(guī)格標準、規(guī)程和程序等書面要求、如產品質量標準、產品工藝規(guī)程和質量標準等,文件管理,17,--管理標準：是指由國家、地方或行政所頒發(fā)的有關法規(guī)、制度或規(guī)定等文件以及企業(yè)為了行使生產計劃、指揮、控制等管理職能，使之標準化、規(guī)范化而制定的規(guī)章制度、規(guī)定、標準或辦法等書面要求如

9、：廠房、設施和設備的使用、維護、保養(yǎng)和檢修等制度，物料管理制度，GMP培訓制度等；,文件管理,18,-- 工作標準（操作標準）：是指企業(yè)內部對每一項獨立的生產操作或作業(yè)活動所制定規(guī)定或標準操作程序等書面要求，針對某一特定崗位或個人，對其工作范圍、職責權限以及工作內容及要求所規(guī)定的標準、操作程序等書面要求，如各種崗位操作規(guī)程和各種標準操作規(guī)程等。,文件管理,19,--記錄與憑證是執(zhí)行結果的證明文件如：各崗位操作記錄、批生產記錄、批

10、包裝記錄、批檢驗記錄等；憑證是表示物料、物品、設備和生產操作間等狀態(tài)的賬物卡、狀態(tài)標示等。是追溯生產、檢驗過程的依據(jù)。,文件管理,20,標準和記錄是否貫穿在所有GMP條款中文件的控制與流程及每個流程的要求是否明確 文件從編制到留檔的程序和每個程序的要求必須在文件的管理規(guī)定中提出要求；（見20頁流程圖） 例如：文件的編寫、審查、批準（這是重要的環(huán)節(jié)）何人或何部門編寫、審查、批準；編寫、審查、批準人員的要求；審查、批準的意見與

11、簽名及編、審批的日期等,文件管理,21,文件控制流程,22,文件編制的方法：基本原則是按照GMP條款逐條逐項寫好你要做的，做好你所寫的。即5W1H的原則,23,文件的標題能否清楚地說明文件的性質，文件使用的語言是否簡練、確切、易懂所編制的文件是否統(tǒng)一格式、統(tǒng)一編號，編號是否易于識別和查找，每一份文件是否都有受控標識。（見23頁《文件封面格式》）,文件管理,24,文件封面格式,25,文件是否按程序修訂，現(xiàn)場使用的文件是否為現(xiàn)行有效的版本

12、-- 因為藥品生產和質量管理是一個動態(tài)管理的過程，因此文件必須依據(jù)驗證和日常監(jiān)控的結果而不斷修訂。所以必須有文件修訂的程序和格式化的審批、通知單、包括被更改文件的名稱、更改的理由或依據(jù)、更改前后內容的對比、審批的意見等。修訂后的文件必須要再次組織培訓等的內容。,文件管理,26,文件的內容是否具有可操作性是否與實際相符。工藝規(guī)程內容是否完整，每個內容的數(shù)據(jù)、方法、標準是否與 國家批準的內容要求相符。崗位操作法內容是否完整，是否與實際

13、操作相符。,文件管理,27,標準操作規(guī)程內容是否完整，是否與實際操作相符。批生產記錄內容是否完整，記錄生產過程的數(shù)據(jù)的要求是否明確。企業(yè)所有的藥品申請和審批文件的資料是否整齊，可查。,文件管理,28,生產用物料、中間產品及成品的質量標準是否與國家標準或企業(yè)標準相符。穩(wěn)定性考察計劃地制定與執(zhí)行應有明確規(guī)定，對考察的品種、時間、方法和條件、數(shù)據(jù)要求、記錄內容、分析匯總報告等應有具體要求和規(guī)定。,文件管理,29,批檢驗記錄內容是否完整，

14、包括檢驗的依據(jù)、實驗過程與操作方法和條件、原始數(shù)據(jù)的記錄、計算、檢驗報告書的簽發(fā)等。所有生產管理與質量管理的記錄是否完整、真實、及時具有可追溯性。,文件管理,30,文件制定與實施的情況文件制定與實施反映了一個企業(yè)的管理水平，目前國內企業(yè)的GMP水平尚在一個初級階段，因此文件方面出現(xiàn)的缺陷很多，大多的藥品生產企業(yè)在文件條款都出現(xiàn)缺陷項目。從檢查員的缺陷記錄表中所反映的實例分析，目前藥品生產企業(yè)在文件方面存在的主要問題有：,文件管理,3

15、1,文件制定的內容不全。部分文件的內容不具體，可操作性不強。標準操作規(guī)程的內容與實際不符。缺乏出現(xiàn)異常情況的處理過程和分析。,文件管理,32,未按規(guī)定程序更新或修改文件，現(xiàn)場出現(xiàn)過期失效文件。記錄數(shù)據(jù)與內容不完整或不真實無可追溯性未按要求記錄數(shù)據(jù)，隨意涂改文件歸檔不全,文件管理,33,GMP現(xiàn)場檢查文件部分缺陷的統(tǒng)計數(shù)據(jù),34,分析原因 部分企業(yè)為了GMP認證，請咨詢公司制作軟件后，不認真審查培訓，出現(xiàn)與自己企業(yè)不相符

16、的內容。 部分企業(yè)領導對文件管理不重視。未按規(guī)定對文件進行管理和修訂。,35,衛(wèi)生管理,“衛(wèi)生”在ＧＭＰ中是指：環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生和人員衛(wèi)生。環(huán)境衛(wèi)生指：生產區(qū)、生產廠房及其周圍的衛(wèi)生要求。工藝衛(wèi)生指對所用物料、生產過程及設備等的衛(wèi)生要求。人員衛(wèi)生指對生產現(xiàn)場人員衛(wèi)生的要求。,36,衛(wèi)生標準的監(jiān)控（1）生產過程中衛(wèi)生措施的實施和結果，由質量管理部門的管員隨時按照“衛(wèi)生監(jiān)控ＳＯＰ”進行監(jiān)控，分別采用各個相應的清潔評價標準去

17、監(jiān)控檢查。（2）清潔狀態(tài)標記要嚴格按照“衛(wèi)生狀態(tài)標記管理規(guī)程”進行。每次生產前由質量管理部門授權人確認各項衛(wèi)生要求已達到，生產準備工作已符合要求，發(fā)給“準予生產”的合格證，才可開工生產。（3）對有特殊要求的清潔過程，應采用經驗證的方法進行監(jiān)控。,衛(wèi)生管理,37,環(huán)境衛(wèi)生,環(huán)境衛(wèi)生包括廠區(qū)環(huán)境衛(wèi)生、廠房環(huán)境衛(wèi)生和倉儲區(qū)環(huán)境衛(wèi)生等,38,廠區(qū)環(huán)境１．廠區(qū)物品的存放：廠區(qū)內的車輛及其他產品必須放在定置圖規(guī)定的區(qū)域內；定置，定量，按要求放

18、置。２．廢棄物垃圾處理（1）廢棄物及垃圾必須放在密閉的容器或袋內，及時送到規(guī)定的堆放地點。（2）廠區(qū)鄰近的廢棄物垃圾站必須與廠區(qū)之間采用有效的隔離措施和消毒措施，專人定時，及時清潔，并處理干凈容器及消毒。,環(huán)境衛(wèi)生,39,人員衛(wèi)生與個人健康 １．全體員工，必須每年體檢一次，并建立員工健康檔案。２．對不符合要求的員工，必須調離該崗位。３．因病暫時離開崗位的人員，康復以后必須持蓋有醫(yī)院印章的醫(yī)生開具的合格證明，方可考慮重新上

19、崗。４．如發(fā)現(xiàn)員工有不符合該崗位要求的情況，應馬上調離該崗位。５．健康要求。６．生物制品的生產、維修、檢驗和動物飼養(yǎng)的操作人員、管理人員，應接種相應疫苗并定期進行體檢。７．在生物制品的生產日內，沒有經過明確規(guī)定的去污染措施，生產人員不得由操作活微生物或動物的區(qū)域到操作其他制品或微生物的區(qū)域。８．從事生物制品生產操作人員應與動物飼養(yǎng)人員分開。,40,個人衛(wèi)生,１．隨時保持個人清潔衛(wèi)生，做到“四勤”：勤剪指甲，勤理發(fā)剃須，勤換衣服

20、，勤洗澡。２．工作前洗干凈手，不涂抹化妝品，上崗時不佩戴飾物、手表。３．離開工作場地（包括食飯、上廁所），必須脫掉工作服裝。４．不攜帶個人物品進入生產區(qū)，不在生產區(qū)內吃東西。生產區(qū)內 的飲水間要干凈、整齊，對生產不造成污染。５．潔凈室內隨時保證手的清潔，注意消毒。手在消毒以后，不再接觸與工作無關的物品，不裸手直接接觸藥品６．無菌室內應特別注意手的消毒，不得裸手操作。,41,生產過程衛(wèi)生要求,1. 各車間、工序、崗位、容器

21、、工具、地漏、更衣室、緩沖室、設備等均應按生產和空氣潔凈度級別的要求制定相應的清潔操作規(guī)程，主要內容：清潔的范圍、工具、方法、程序、間隔時間，清潔劑名稱、濃度、配制方法、消毒的方法、間隔時間，消毒劑的名稱、濃度、配制方法，清潔工具的清潔方法、存放地點，清潔與消毒效果評價等。２．各車間、工序、崗位均應制定定置圖，實行定置管理，保持在生產過程中的良好生產秩序。,42,,,,,,43,3．生產中使用的各種器具、容器應清潔，表面不得有異物、遺

22、留物。容器、工具等使用后應立即按其清潔ＳＯＰ清洗干凈，必要時進行消毒，不得有遺留斑跡及清潔劑、消毒劑的殘留物。4．生產工作間、流水線、設備、容器等均應有衛(wèi)生狀態(tài)標志。５．每批生產結束時，應按規(guī)定進行清場。６．潔凈區(qū)的生產必須在凈化空調系統(tǒng)運行達到自凈以后才能開始。,生產過程衛(wèi)生要求,44,廠房與設施,一、廠址選擇 新建藥廠或易地改造項目均需選擇廠址。廠址的選擇應符合有利生產、方便生活、節(jié)省投資和經營費用的原則。

23、 廠址應設在自然環(huán)境和水質較好，大氣含塵濃度較低，地形、地物、地貌造成的小氣候有利于生產、節(jié)能的區(qū)域。應遠離大量散發(fā)粉塵、煙霧、有毒害氣體和微生物的區(qū)域，如機場、鐵路、碼頭、交通要道等，并在污染源和全年主導風向的上風側，且有一定的防護距離。設置有潔凈室（區(qū)）的潔凈廠房與交通主干道間距宜在50米以上。,45,廠區(qū)總圖布局,1.廠區(qū)總圖布局應考慮產品工藝特點和防止交叉污染，按生產、行政、生活和輔助區(qū)等合理布局，不得互相妨

24、礙。2.廠區(qū)功能設施一定要配套。必須有保證藥品生產所需的生產、倉庫、科研、辦公及水、電、汽、氣公用工程等主要功能廠房設施以外，還應配備三廢處理池、廢渣料與垃圾臨時堆放場地、停車庫（棚）、機修、飯?zhí)玫容o助設施。輔助設施必須因地制宜，按實際需要配套，缺一都會影響廠區(qū)環(huán)境衛(wèi)生，影響生產正常進行。,46,廠區(qū)總圖布局,3.設置有潔凈室（區(qū)）的廠房與廠外周圍環(huán)境的相對位置及與廠內其它廠房設施之間的相對位置，適用于遠離產生粉塵、煙霧、有毒害氣體的

25、污染源，在污染源上風側，并有一定防護距離的原則。4.鍋爐、三廢處理、廢渣與垃圾臨時堆放場等有嚴重污染的區(qū)域應置于廠區(qū)的主導風向下側，并與廠內其他廠房有合適的安全距離。5.中藥材的前處理、提取、濃縮廠房應在制劑廠房下風側。,47,廠區(qū)總圖布局,6.原料藥廠房在制劑廠房下風側。7.危險品庫應設于廠區(qū)安全位置，并有降溫、防凍、防爆、消防等安全措施。8.動物房應與其他區(qū)域嚴格分開，選在遠離潔凈廠房的下風側，并保持安靜、清潔、無不良外界影

26、響的地方。其設計建造應符合國家有關規(guī)定。9.廠區(qū)應綠化，盡量減少露土面積，宜種植草坪和不長花絮、絨毛的常青灌木，不宜種花，以防花粉污染。10.廠區(qū)道路應選用堅固不起塵材料，如瀝青、混凝土。道路應平整、通暢，宜形成環(huán)行消防車道。廠區(qū)道路應人物分流，以減少塵粒通過人體帶入車間。11.潔凈廠房周圍不宜設置排水明溝。,48,廠房設施,廠房應有防止昆蟲和其他動物進入的設施。 2.車間入口處宜設置雨具存放處。潔凈室（區(qū)）與潔凈室（區(qū)）之間必

27、須設置緩沖設施，人物流走向合理。⑴人員凈化系統(tǒng)人員從一般區(qū)進入潔凈區(qū)必須先經人員凈化系統(tǒng)，按相應的凈化程序凈化，以防止污染。人員凈化系統(tǒng)及設施要按照相應的凈化程序設計、設置。人員凈化程序分兩種：非無菌產品、可滅菌產品生產區(qū)人員凈化程序： 不可滅菌產品生產區(qū)人員凈化程序：,49,潔凈廠房的內裝修,⑴廠房的內修在設計和施工時應考慮便于清潔。潔凈室（區(qū)）的內表面應平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒脫落、防霉、防靜電、避免眩光并能耐受

28、清洗和消毒。墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。⑵潔凈室（區(qū)）的門、窗造型要簡單、平整、不易積塵、易于清洗，門框不留門檻；外墻上的窗宜與內墻面平整，窗臺呈斜角或不留窗臺，且為雙層固定窗以減少能量損失。⑶潔凈室的門、窗、隔斷等裝修材料不得使用木制品。,50,潔凈廠房的內裝修,⑷若采用輕質吊頂做技術夾層，必要時夾層內應設置檢修走道。需要在技術夾層內更換過濾器的，技術夾層的墻面與天棚需刷涂料飾面。⑸潔凈室

29、（區(qū)）的窗戶、天棚及進入室內的管道風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位均應密封。⑹水、電、氣、汽的主管線宜接在技術夾層內。潔凈室（區(qū)）內各種管道、燈具、風口以其他公用設施在設計和安裝時應避免出現(xiàn)不易清潔的部位。⑺合理考慮設備安裝就位的起吊、進場路線，門、窗留孔應容許設備通過，必要時把間隔墻設計成局部可拆的輕質墻。 ⑻潔凈室裝修材料選用,51,生產管理,生產管理是產品各項技術標準及管理標準在生產過程中的具體實施，是藥品質量保證體系中的關

30、鍵環(huán)節(jié)。通過生產管理各項措施的實施，確保生產過程中使用的物料經過嚴格檢驗和確認符合預定標準，并由經過培訓符合上崗標準的人員一絲不茍地按照生產部門下達的生產指令、批生產記錄及標準操作程序中規(guī)定的各種指令來從事藥品生產，確保生產出來的產品質量符合規(guī)定標準，安全有效。,52,批及批號,批的定義在規(guī)定限度內具有同一性質和質量，并在同一邊疆生產周期中生產出來的一定數(shù)量的藥品為一批。１．大、小容量注射劑以同一配液罐一次配制的藥液所生產的均質產品

31、為一批（注）。２．粉針劑以同一批原料藥在同一邊疆生產周期內生產的均質產品為一批。,53,３．凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺凍干設備在同一生產周期內生產的均質產品為一批。４．固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合量所生產的均質產品為一批。５．中藥固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合量所生產的均質產品為一批。如采用分次混合，經驗證，在規(guī)定限度內所生產一定數(shù)量的均質產品為一批。６．液體制劑、膏滋、浸膏及

32、流浸膏等以灌封（裝）前經同一臺混合設備最后一次混合的藥液所生產的均質產品為一批。,批及批號,54,批及批號,７．連續(xù)生產的原料藥，在一定時間間隔內生產的在規(guī)定限度內的均質產品為一批。８．間歇生產的原料藥，可由一定數(shù)量的產品經最后混合所得的在規(guī)定限度內的均質產品為一批?；旌锨暗漠a品必須按同一工藝生產并符合質量標準，且有可追蹤的記錄。９．對生物制品生產應按照《中國生物制品規(guī)程》中的“生物制品的分批規(guī)程”分批和編制批號。,55,批號的定義

33、和編制方法,１．批號定義：用于識別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。用以追溯和審查該批藥品的生產歷史。２．每批的藥品均應編制生產批號。３．編制方法：（１）正常批號：年－月流水號，實例990721批，即1999年7月第21批?；虿捎茫耗辏拢樟魉?，實例9905112批，即1999年5月11日第2次配制。或采用一組數(shù)字，拉丁化字母與一組數(shù)字聯(lián)合使用，實例：9931，即99年第31批，ＢX9936，9936，Ｂ代表車間，Ｘ代表劑型即

34、，Ｂ車間Ｘ劑型99年第36批。,56,生產管理文件,一、生產工藝規(guī)程1．生產工藝規(guī)程是規(guī)定為生產一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，及工藝、加工說明、注意事項，包括生產過程中控制的一個或一套文件；是對產品設計、處方、工藝、規(guī)格標準、質量監(jiān)控及的基準性文件，是制定批記錄，批生產指令，批包裝指令及主配方的重要依據(jù)。2．生產過程是指從生產開始，直到把產品生產出來的全部過程；也就是從原材料、技術、勞動力、動力等生產要素的投入開始，到最

35、終生產出可以出廠銷售的合格產品為止的全部過程。,57,生產管理文件,3．生產工藝規(guī)程一般由車間技術主任組織編寫，企業(yè)生產技術部門組織有關部門會審,企業(yè)總工程或技術負責人批準。4．原料藥生產工藝規(guī)程的主要內容包括：品名、產品概述、化學反應過程（包括副反應），生產流程圖（工藝及設備流程），工藝過程及技術參數(shù)，生產工藝的操作要求，生產過程的質量控制，物料、中間產品、成品的質量標準，包裝容器的要求，貯存注意事項，設備一覽表及主要設備生產能力（

36、包括儀表），原料消耗定額和技術經濟指標，物料平衡（包括原料利用率計算），技術安全與防火（包括勞動保護、環(huán)境衛(wèi)生），綜合利用（包括副產品、回收品的處理），“三廢”治理及排放標準，操作工時與生產周期，勞動組織與定員，附錄（有關理化常數(shù)、曲線、圖表、計算公式、換算表等）等。,58,5．化學藥制劑生產工藝規(guī)程主要內容包括：品名、劑型、產品概述、處方、生產工藝流程，生產工藝操作要求及工藝技術參數(shù)，生產過程的質量控制，物料、中間產品、成品的質量標準

37、，成品容器、包裝材料要求，貯存條件，標簽，使用說明書的內容，設備一覽表及主要設備生產能力（包括儀表），技術安全、工藝衛(wèi)生及勞動保護，物料消耗定額，技術經濟指標及其計算方法，物料平衡計算公式，操作工時與生產周期，勞動組織與崗位，附錄等。,生產管理文件,59,生產管理文件,7．若企業(yè)的劑型或品種繁多，企業(yè)也可按劑型（或單元操作）編寫有關工藝操作的通則，闡明生產過程中的共性規(guī)定，再按每個具體品種技術要求寫成產品工藝規(guī)程或產品工藝卡片。在使用時

38、，工藝操作通則與產品工藝規(guī)程結合起來用。,60,二、崗位操作法1．崗位操作法是崗位技術法的簡稱，是對各具體生產操作崗位的生產操作、技術、質量管理等方面所作的進一步詳細要求。2．崗位操作法是車間技術人員組織編寫，經車間技術主任批準，報企業(yè)生產技術部門備案后執(zhí)行。3．原料藥崗位操作法主要內容包括：原材料規(guī)格性能，本崗位化學反應及副反應，生產操作方法和要點（包括停、開設備注意事項），重點操作的復核，中間產品質量標準及控制，安全防火與勞動

39、保護，設備的維修、使用與清洗，綜合利用與“三廢”治理，異常情況的處理與報告，工藝衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生等。,生產管理文件,61,生產管理文件,4．制劑崗位操作法主要內容包括：生產操作方法與要點，重點操作復核，中間產品質量標準與控制，安全、防火與勞動保護，異常情況的處理與報告，設備維修、使用與清洗，經濟指標計算，工藝衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生，計量器具檢查與校正，附錄等。5．崗位標準操作程序又稱崗位SOP，是對某項具體操作的書而面批示情況說明，并經批準的文

40、件，是組成崗位操作法的基礎單元。,62,生產管理文件,6．崗位SOP的編寫、審核、批準同崗位操作法。7．崗位SOP主要內容包括：操作名稱、編號，頒發(fā)部門，生效日期，所屬產品、崗位，適用范圍，操作方法及程序，物料、中間產品名稱、規(guī)格，設備、工具的名稱、型號、編號、操作人員，附錄等。,63,三、標準操作程序（SOP）1．標準操作程序是經批準用以批示操作的通用性文件。2．編寫基本原則（1）合理、可行，各操作步驟的前后銜接要緊湊，條理性

41、好。（2）語言精練、確切、通俗、易懂。關鍵步驟可采用流程來強調。 必須包括每一項必要的步驟、信息和參數(shù)。,生產管理文件,64,3．標準操作程序的內容包括（1）表頭內容：題目、編號（碼）、制定人及制定日期，審核人及審核日期、批準人及批準日期、頒發(fā)部門，生效日期、分發(fā)部門、頁數(shù)等等。（2）標題（3）正文內容包括：操作名稱，編寫依據(jù)，操作范圍及條件（注明時間、地點、對象、目的），操作步驟或程序（準備過程、操作過程、結束過程），操作

42、標準，操作結果的評價，操作過程復核與控制，操作過程的事項與注意事項，操作中使用的物品、設備、器具及其編號，操作異常情況處理等。4．企業(yè)可根據(jù)自己實際情況選用崗位操作法或標準操作程序。,生產管理文件,65,四、批生產記錄1．批生產記錄是一個批次的待包裝品或成品的所有生產記錄，批生產記錄能提供該批產品的生產歷史、以及與質量有關的情況。2．批生產記錄內容（1）產品特征內容：產品名稱、代碼、劑型、規(guī)格、有效期等。（2）指令基本內容：批

43、號、計劃產量、生產操作方法、工藝要求、技術質量指標、作業(yè)順序、SOP編號、生產地點、生產線與設備及其編號、作業(yè)條件等。,生產管理文件,66,生產管理文件,（3）記錄表格內容：物料名稱及代碼，投料量、折算投料量、實際投料量、稱量人與復該人簽名，開始生產日期與時間，各步操作記錄，操作者簽名及簽日期、時間，生產結束日期與時間，生產過程控制記錄，各相關生產階段的產品數(shù)量，物料平衡的計算，設備清潔、操作、保養(yǎng)記錄，結退料記錄，異常、偏差問題分析、

44、解釋、處理及結果記錄，特殊問題記錄等。,67,生產過程的技術管理,一、生產準備階段的技術管理１．根據(jù)生產指令單，準備生產工藝規(guī)程、標準操作規(guī)程及生產記錄文件。２．各工序領取原輔料、中間產品、包裝材料，記錄登并辦理交接手續(xù)。３．對制劑或原料藥成品質量有影響的原輔料，在貨源、批號改變時，應先進行小樣試制，確證符合要求后填寫小樣試制合格報告單，經質量管理部門審核簽署后方可投入生產。,68,４．生產操作開始前，操作人員必須對工藝衛(wèi)生、設備

45、狀況等進行檢查，檢查內容有：（１）檢查生產場所衛(wèi)生是否符合該區(qū)域衛(wèi)生要求；（２）更換品種及規(guī)格前要有“清場合格證”，未取得“清場合格證”不得進行另一個品種或同品種不同規(guī)格或不同批號產品進行生產；（３）設備清潔完好，有“設備清潔狀態(tài)標志”；（４）計量器具與稱量范圍相符，清潔完好，有“計量檢定合格證”或“準用證”，并在周檢有效期內；,生產過程的技術管理,69,（５）正在檢修或停用的設備應掛上“不得使用”的狀態(tài)標志，檢修完畢應由設備員

46、驗收合格并清潔干凈、符合要求，有設備完好狀態(tài)標志才允許使用；（６）衡器、量具使用前應進行檢查、校正，對生產上用于測定、測試儀器、儀表，進行必要的調試。（７）所用各種物料、中間產品應按質量標準核對檢驗報告單，中間產品有質管員簽字的傳遞單，仔細辨別，盛裝容器要桶蓋編號一致，并有明顯標志,生產過程的技術管理,70,工序關鍵控制點的監(jiān)控,（１）投料、計算、稱量要有人復核，操作人、復核人均應簽名。對麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品、放射性藥品應按

47、國家有關規(guī)定執(zhí)行，使用后剩余的散裝原輔料應及時密封，由操作人在容器上注明啟封日期，剩余數(shù)量、使用者，復核人簽字后，由專人辦理退庫手續(xù)。再次啟封使用時，應核對記錄，檢查外觀性狀，如發(fā)現(xiàn)有異常或性質不穩(wěn)定的原輔料應再次送檢，合格方可使用。,71,（２）崗位操作需按“生產工藝規(guī)程”所定的工藝條件和“標準操作規(guī)程”規(guī)定的操作方法進行，不準擅自變更操作內容。廠生產技術部門和車間工藝員還須按工藝查證制度定期進行工藝查證，并詳細記錄，保證工藝規(guī)程準確

48、執(zhí)行。工藝查證內容由企業(yè)按各崗位操作規(guī)程的要求，檢查各工藝參數(shù)執(zhí)行情況、潔凈室（區(qū)）溫度、相對濕度以及定期檢查塵埃粒子數(shù)“微生物數(shù)、質量抽查記錄、工藝衛(wèi)生及生產批記錄等。,工序關鍵控制點的監(jiān)控,72,（３）凡不同產品品種、規(guī)格的生產操作不得在同一生產操作間同時進行。同一品種同一規(guī)格不同批號的制劑生產及包裝操作在同一操作室內進行時，應采取隔離或其它有效防止污染或混淆的設施。（４）各工序要嚴格執(zhí)行“衛(wèi)生管理制度”、“清潔規(guī)程”及人凈、物凈

49、程序。,工序關鍵控制點的監(jiān)控,73,（５）各工序生產操作銜接要求嚴格執(zhí)行生產指令，嚴格控制規(guī)定的生產時間。如有偏差，要按偏差管理程序執(zhí)行。（６）有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危險崗位要嚴格執(zhí)行安全操作規(guī)程，有效地實施防范措施，廠安全員要嚴格檢查、防范。,工序關鍵控制點的監(jiān)控,74,,（７）生產過程各關鍵工序要嚴格進行物料平衡，符合規(guī)定的范圍方可遞交下工序繼續(xù)操作。超出規(guī)定范圍，要按偏差管理工作程序進行分析調查，采取措施要經質量管理部

50、門批準，并在有關人員嚴格控制下實施。（８）生產過程、中間產品都必須在質量管理部門質管員的嚴格監(jiān)控下，各種監(jiān)控憑證要納入批記錄背面，無質管員簽字發(fā)放的各種放行憑證，不得繼續(xù)操作。,75,物料平衡及偏差處理,任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應有記錄，并立即報告主管人員及質量管理部門，應有清楚的說明，重大偏差應由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查，并有調查報告。偏差調查報告應由質量管理部門的指定人員審

51、核并簽字。企業(yè)還應采取預防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。,76,建立物料平衡檢查標準，掌握生產過程中物料收率變化，進行嚴格的收率控制，使之在合理的范圍內，這是防止差錯和混淆的有效方法之一。一、物料平衡計算的基本公式收率計算：其中：理論值：為按照所用的原料（包裝材料）理論產量（在生產中無任何損失或差錯的情況下得出的最大數(shù)量）。實際值：為生產過程中實際產出量。,物料平衡及偏差處理,77,（２）在生產過程中若發(fā)生有跑料現(xiàn)象，應

52、及時通知車間管理人員及質管部質管員，并詳細記錄跑料過程及數(shù)量，跑料數(shù)量也應計入物料平衡之中，加在實際值范圍之內。,物料平衡及偏差處理,78,偏差處理程序,建立偏差處理程序的目的是在保證產品質量的情況下，對偏差作出正確的。偏差處理范圍適用于生產過程中一切偏差。包括：物料平衡超出收率的合格范圍。 生產過程時間控制超出工藝規(guī)定范圍。,79,偏差處理程序,生產過程條件發(fā)生偏移、變化。 生產過程中設備突然異常，可能影響產品質量。 產品

53、質量（含量、外觀、工序加工）發(fā)生偏移。 跑料。 標簽實用數(shù)、剩數(shù)、殘損數(shù)之和與領用數(shù)發(fā)生差額。 生產中一切異常。,80,偏差處理原則,確認不影響最終產品的質量，符合偏差允許范圍之內。,81,清場管理,每次生產結束后應進行清場，確保設備和工作場所沒有遺留與本次生產有關的物料、產品和文件。下次生產開始前，應對前次清場情況進行確認,82,清場的定義的目的,為了防止混淆和差錯事故，各生產工序在生產結束，轉換品種、規(guī)格或換批號前，應徹底清場

54、及檢查作業(yè)場所。,83,清場內容及要求,１．地面無積灰，無結垢，門窗，室內照明燈、風管、墻面、開關箱外殼無積塵、室內不得存放與下次生產無關的物品（包括物料、文件和記錄）。２．使用的工具、容器、清潔，無異物 、無遺留物。３．設備內外無生產遺留的藥品，無油垢。,84,４．非專用設備、管道、容器、工具應按規(guī)定拆洗或滅菌處理。５．凡直接接觸藥品的設備、管道、工具、容器應每天或每批清洗或清理。同一設備連續(xù)加工同一非無菌產品時，其清洗周期可按

55、生產工藝規(guī)程及標準操作規(guī)程執(zhí)行。６．包裝工序調換品種時，多余的標簽及包裝材料應全部按規(guī)定處理。,清場內容及要求,85,清場記錄及清場合格證,１．清場應有清場記錄，記錄內容包括工序名稱、品名、規(guī)格、批號、清場日期、清場項目、檢查情況、清場人、復核人簽字等。包裝清場記錄一式兩份，分別納入本批批包裝記錄和下一批批包裝記錄之內。其余工序清場記錄納入批生產記錄。,86,２．清場結束由車間質量管理員復查合格發(fā)給“清場合格證”，清場合格證作為一品種

56、（或同品種不同規(guī)格，不同批號）的生產憑證納入批生產記錄中。未取得“清場合格證”不得進行另一個品種或同一品種不同規(guī)格，不同批號的產品生產。,清場記錄及清場合格證,87,防止生產過程中的污染和交叉污染,生產過程中應盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：在分隔的區(qū)域內生產不同品種的藥品；采用階段性生產方式；設置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應有壓差控制；,88,應降低未經處理或未經充分處理的空氣再次進入生產區(qū)導致污染的風

57、險；在易產生交叉污染的生產區(qū)內，操作人員應穿戴該區(qū)域專用的防護服；采用經過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設備清潔；必要時，應對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測；采用密閉系統(tǒng)生產；,防止生產過程中的污染和交叉污染,89,干燥設備的進風應有空氣過濾器，排風應有防止空氣倒流裝置；生產和清潔過程中應避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網時，應有防止因篩網斷裂而造成污染的措施；液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序

58、應在規(guī)定時間內完成；軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產品應規(guī)定貯存期和貯存條件。,防止生產過程中的污染和交叉污染,90,生產質量管理,制定生產工藝，重大變更均經過驗證；配備具有適當?shù)馁Y質并經培訓合格的人員；足夠的廠房和空間；適用的設備和維修保障；正確的原輔料、包裝材料和標簽；經批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程；適當?shù)馁A運條件。制定操作規(guī)程并按操作規(guī)程正確操作；生產全過程應有記錄，偏差均經過調查并記錄；,91,記錄要并妥善

59、保存、便于查閱；降低藥品發(fā)運過程中的質量風險；建立藥品召回系統(tǒng)，確保召回任何一批已發(fā)運銷售的產品；調查導致藥品投訴和質量缺陷的原因，并采取措施，防止類似質量缺陷再次發(fā)生。,生產質量管理,92,物料管理,物料指原料、輔料和包裝材料等。原料指藥品生產過程中使用的所有投入物，輔料除外。輔料指生產藥品和調配處方時所用的賦型劑和附加劑。包裝材料指直接接觸藥品的包裝材料和外包裝材料、標簽和使用說明書等。物料管理系指藥品生產所需物料購入

60、、儲存、發(fā)放和使用過程的管理。,93,原輔驗收要點,原輔料與送貨憑證（單）和訂貨合同一致，票、物相符。 供貨單位是質管部門列的“物料供戶名單”中的單位。 外包裝無破損、受潮、水漬、霉變、鼠咬、蟲蛀的痕跡。 固體原輔料必須是雙層包裝，封口嚴密。每件包裝上應貼上（標上）明顯標志，注明品名、批號、規(guī)格、數(shù)量、生產廠、 商標等，并附有產品合格證。,94,原輔驗收要點,液體原輔料的容器封口嚴密，無啟封跡象，無滲出或漏液，貼上或標上明顯標志，

61、注明品名、批號、規(guī)格、數(shù)量、生產廠、商標及產品合格證。 毒、麻、精及貴重藥原料要雙人逐件驗收。,95,設備管理及計量管理,在潔凈廠房中，藥品生產使用的設備，有直接接觸藥物的，也有不接觸藥物的，但都在潔凈環(huán)境下運行，它們必然對些環(huán)境和藥品生產質量、效率產生直接的，至關重要影響。,96,設備設計與選型,1.設備內表面平整光滑無死角及砂眼、易清洗、消毒或滅菌。外表面光潔；易清洗。 2.凡與藥物直接接觸的設備部位應采用不與藥物反應、不釋放微

62、粒、不吸附藥物、消毒或滅菌后不變形、不變質的材料制作。凡與藥物直接接觸的容器、工具、器具應表面整潔，易清洗消毒，不易產生脫落物，不得使用竹、木、藤等材料。,97,設備設計與選型,3.設備所用潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。 4.生產中發(fā)塵量大的設備如粉碎、過篩、混合、制粒、干燥、壓片；包衣等設備，應設計或選用自身除塵能力強，密封性好的設備，必要時局部加設防塵、捕塵裝置設施。 5.與藥物直接接觸、與內包裝容器接觸的壓縮空氣和

63、洗瓶、分裝、過濾用的壓縮空氣均應以除油、除水；過濾等凈化處理。,98,設備管理的內容與要求,一、藥品生產企業(yè)必須有專職或兼職的設備管理部門，并負責設備的基礎管理工作、建立健全相應的設備管理制度和組織實施。二、所有設備、儀器、儀表 、衡器必須登記造冊。固定資產設備必須建立臺賬、卡片。主要設備要逐臺建立檔案。檔案內容包括：設備名稱、型號、規(guī)格、生產能力、生產廠家； 設備圖紙、說明書、易損件備品清單等技術資料、裝箱單、拆箱單。 安裝位

64、置、施工圖；,99,設備管理的內容與要求,檢修、維護、保養(yǎng)的內容、周期和記錄、 改進記錄； 驗證記錄； 事故記錄。 三、對所有管線，特別是隱蔽工程，應繪制動力系統(tǒng)圖。所有管道應根據(jù)管道內物料涂統(tǒng)一色標和物料流向標志。四、制訂設備定期檢查、維修、保養(yǎng)（包括維修保養(yǎng)職責、檢查內容、保養(yǎng)方法、計劃記錄等）與具體實施計劃。,100,制訂設備清洗規(guī)程,明確洗滌方法和洗滌周期；明確關鍵設備的清洗驗證方法；記錄并保存清洗過程及清洗后檢查的有

65、關數(shù)據(jù)。無菌設備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位和部件必須保證無菌，并標明滅菌日期，必要時進行微生學的驗證。經滅菌的設備應在三天內使用；同一設備連續(xù)加工同一無菌產品，換批時要清洗滅菌，同一設備連續(xù)加工同一非無菌產品，除換批的常規(guī)衛(wèi)生處理外，應定期按清洗規(guī)程全面清洗一次；可移動的設備宜移至清洗區(qū)清洗。需清洗的設備應設清洗狀態(tài)標志。,101,計量管理,制訂計量管理制度。對生產、檢驗用的儀器、儀表、容器、衡器等制訂校驗程序及規(guī)定，訂出定期校驗

66、計劃，貼校驗合格證，做好校驗記錄并保存。,102,狀態(tài)標志和編號管理,一、狀態(tài)標志 二、編號管理,103,狀態(tài)標志,1、儀器設備的狀態(tài)標志 2、管道標識3、物料狀態(tài)標志 4、衛(wèi)生狀態(tài)標志5、生產狀態(tài)標志,104,儀器設備的狀態(tài)標志,1、所有使用儀器設備除有統(tǒng)一編號外，每一臺儀器設備都要便于辨別的設備狀態(tài)標志；2、不論在生產狀態(tài)還是停產狀態(tài)，每臺生產設備或主要儀器都應掛好儀器設備狀態(tài)標志牌：儀器設備狀態(tài)標志設備名稱：型號規(guī)格

67、：設備編號：操 作 者：維 修 者：設備狀態(tài)：備 注：,105,3、設備狀態(tài)通常有以下四種情況：運行：表明此設備正在進行生產操作；完好：表明生產已結束，設備未運行且無故障；停用：表明設備未運行，有故障且未檢修；檢修：表明設備有故障且正在進行維修。,儀器設備的狀態(tài)標志,106,儀器設備狀態(tài)標志牌中除設備狀態(tài)經常變化外，其它項目相對固定；當設備狀態(tài)改變時，對設備狀態(tài)項目可用水性油墨筆由操作工填寫。4、所有儀器設備狀態(tài)標志牌應

68、掛于設備不易脫落的明業(yè)部位，且不影響生產操作。,儀器設備的狀態(tài)標志,107,管道標識,管道內容物及流向由帶顏色的箭頭標示。1、基本色用于識別管道內流體的種類和狀態(tài)。2、箭頭方向用于識別管道內流體的流向。3、室內、室外地溝內的管道不涂色和識別符號。4、不銹鋼、有色金屬、非金屬材質的管道以及保溫管外有鋁皮（或不銹鋼）保護罩時，均不涂基本識別色，但應有識別符號,108,5、內容物識別色飲用水純化水注射用水蒸汽天然氣壓縮空氣真空管道排