清潔驗(yàn)證gmp培訓(xùn)

1、深圳九新藥業(yè)有限公司,清潔驗(yàn)證徐影,2024年3月21日,講座內(nèi)容,清潔驗(yàn)證目的法規(guī)要求什么要求清潔驗(yàn)證了解清潔過程方案內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)樣本類型測試方法類型與問題,2024年3月21日星期四,2,清潔驗(yàn)證目的,提供文件依據(jù)證明清潔程序能夠有效地將產(chǎn)品殘留和清潔劑殘留去除到不會(huì)危害到病人安全的水平。,3,法規(guī)要求,中國新版GMP:第八十四條　應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備?！　∩a(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定具體而

2、完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標(biāo)識的方法、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長的保存時(shí)限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對各類設(shè)備進(jìn)行清潔。　　如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法；如需對設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長間隔時(shí)限。,2024年3月21日

3、星期四,4,法規(guī)要求,第一百四十三條　清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素,2024年3月21日星期四,5,歐盟法規(guī),清潔驗(yàn)證12.70 清潔程序通常應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。一般來說,清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)針對那些如果污染或偶然帶入異物對原料藥質(zhì)量產(chǎn)生最大威脅情況或工藝步驟。例如,在早

4、期的產(chǎn)中,設(shè)備清潔程序可能不需驗(yàn)證,在此遺留物可以在后續(xù)的精制過程中除去。12.71 清潔程序的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映出設(shè)備實(shí)際使用的模式。如果有不同的原料藥或中間體在同一設(shè)備中制造,并且用相同的方式對設(shè)備進(jìn)行清潔,應(yīng)當(dāng)選用一種具有代表性的中間體或原料藥來進(jìn)行清潔驗(yàn)證。這種選擇應(yīng)當(dāng)跟據(jù)溶解性以及不同的清潔難度,藥效,毒性和穩(wěn)定性計(jì)算出殘留限度來進(jìn)行。,2024年3月21日星期四,6,,12.72 清潔驗(yàn)證方案中應(yīng)當(dāng)對所要清潔的設(shè)備,程序,物料,

5、可接受的清潔水平,監(jiān)測和控制的參數(shù),以及分析方法進(jìn)行描述。該方案同樣應(yīng)當(dāng)闡明得到樣品的類型,以及如何進(jìn)行取樣和標(biāo)識。12.73 取樣應(yīng)當(dāng)包括擦拭法,沖洗法或其他可用的方法(即,直接萃取),如果可能,同時(shí)檢測可溶解或不可溶解的殘留。所使用的取樣方法應(yīng)當(dāng)能夠定量測量清潔后在設(shè)備表面殘留水平。在由于設(shè)備的設(shè)計(jì)和/或工藝限制(即,軟管的內(nèi)表面,導(dǎo)管,小口反應(yīng)器或處理毒性物料,以及小的復(fù)雜,如微粉機(jī)和微型流化床),產(chǎn)品接觸表面不容易接觸的時(shí)候,

6、設(shè)備擦拭取樣可能不切實(shí)際。,2024年3月21日星期四,7,,12.74 所使用的分析方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證,具有檢測殘留物或污染物的靈敏性。每一種分析方法的檢測限度應(yīng)當(dāng)具有足夠的靈敏度來檢測已經(jīng)制訂的殘留或污染接受水平。應(yīng)當(dāng)制訂該方法的回收率水平。殘留限度應(yīng)當(dāng)具有實(shí)用性,可操作性,可證實(shí)性,以及最有害的殘留。限度可以制訂在已知的原料藥或其最有害成份的藥理學(xué),毒理學(xué),或生理學(xué)活性基礎(chǔ)上。12.75 對于需要降低原料藥中的的總微生物數(shù)或內(nèi)毒素

7、的工藝,或擔(dān)心此類污染的其它工藝(如,用于生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的非無菌原料藥),設(shè)備清潔/消毒的研究應(yīng)當(dāng)著眼于微生物和內(nèi)毒素污染。,2024年3月21日星期四,8,,12.76 進(jìn)行驗(yàn)證后,應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)拈g隔對清潔程序進(jìn)行監(jiān)測,以便保證這些程序在日常生產(chǎn)中有效。如果可行,應(yīng)當(dāng)用分析檢驗(yàn)和目測檢查來監(jiān)測設(shè)備的清潔程度。允許以目測的方法測定用其他取樣和/或分析方法不能測定的小區(qū)域大致的污染程度。12.8 分析方法驗(yàn)證12.80 分析方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)

8、證,除非所采用的是相關(guān)藥典或其它公認(rèn)參照的標(biāo)準(zhǔn)方法。,2024年3月21日星期四,9,FDA的要求,在FDA的GMP211.67章節(jié)中規(guī)定了設(shè)備清潔驗(yàn)證的要求： 建立書面標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP），其中必須詳細(xì)規(guī)定設(shè)難關(guān)備各部件的清洗過程； 必須建立書面的清洗方法驗(yàn)證通則； 清洗方法驗(yàn)證通則應(yīng)規(guī)定執(zhí)行驗(yàn)證的負(fù)責(zé)人、批準(zhǔn)驗(yàn)證工作的負(fù)責(zé)人、驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)（合格標(biāo)準(zhǔn)）、再驗(yàn)證的時(shí)間； 對各生產(chǎn)系統(tǒng)或設(shè)備部件進(jìn)行清洗驗(yàn)證之前，應(yīng)制定專一特定的書面

9、驗(yàn)證計(jì)劃，其中應(yīng)規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法（包括分析方法的靈敏度）。,FDA的要求,按上述驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行驗(yàn)證工作，記錄驗(yàn)證結(jié)果。 做出最終的驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)告應(yīng)由有關(guān)管理人員批準(zhǔn)，并說明該清洗方法是否有效。,2024年3月21日星期四,12,什么需要驗(yàn)證,一般來說只有對設(shè)備與產(chǎn)品接觸的表面進(jìn)行清潔的程序需要進(jìn)行驗(yàn)證。對于產(chǎn)物可能轉(zhuǎn)移到的非接觸部件，如密封，法蘭，攪拌軸，烘箱的風(fēng)扇，加熱裝置等，應(yīng)給予考慮。一般來說在連續(xù)批次生產(chǎn)的情況

10、下，無需在每一批次完成后進(jìn)行清潔。但是清潔間隔與方法應(yīng)該被確立。 PICS JUL 2004,2024年3月21日星期四,13,什么需要驗(yàn)證: FDA“當(dāng)清潔只用于同一產(chǎn)品的不同批次生產(chǎn)中（或在原料生產(chǎn)中同一中間體的不同批）時(shí)，公司只需要滿足設(shè)備的“看的見的清潔”即可。這種批次間清潔工藝無需驗(yàn)證.”FDA 清潔工藝的驗(yàn)證 1993年7月,清潔驗(yàn)證的失敗案例,1992年，F(xiàn)DA對一家進(jìn)口原料廠發(fā)出警告，該廠使用同

11、一臺設(shè)備生產(chǎn)甾體及非甾體類物質(zhì)，F(xiàn)DA認(rèn)為清潔驗(yàn)證不當(dāng)，只對前一種產(chǎn)品殘留做了驗(yàn)證，但用TLC法對后一產(chǎn)品淋洗水檢測發(fā)現(xiàn)了副產(chǎn)物及降解物的證據(jù)。,2024年3月21日星期四,14,監(jiān)管要求最終的目標(biāo),降低交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)使得產(chǎn)品受污染報(bào)廢的可能性最小患者的負(fù)面效應(yīng)可能性最小降低產(chǎn)品投訴的發(fā)生率降低衛(wèi)生部門或其他機(jī)構(gòu)檢查不合格的風(fēng)險(xiǎn)延長設(shè)備的使用壽命,2024年3月21日星期四,15,化學(xué)污染 ，如活性成分、產(chǎn)品、清潔劑

12、殘留,污染類別,16,物理污染，如機(jī)械雜質(zhì)、外來異物,污染類別,17,微生物污染特別注意那些具有促生長和含有大量水分的物料,污染類別,18,19,污染控制,廠房：溫濕度、流型、換氣次數(shù)及微生物監(jiān)測 設(shè)備：設(shè)計(jì)和材質(zhì)的可清潔性、規(guī)定的清潔和維修規(guī)程人員：更衣、清潔和人流物料和廢物流向,20,清潔等級,不同產(chǎn)品的批次之間 Product residue 產(chǎn)品殘留 Cleaning agents r

13、esidue, if applicable 清潔劑殘留（如適用） 同一產(chǎn)品的批次之間 Cleaning agents residue, if applicable 清潔劑殘留（如適用） Degradants 降解物,清洗方法,手工清洗由操作人員用檫洗或用高壓軟管進(jìn)行的清洗自動(dòng)清洗由自動(dòng)控制對容器及管道進(jìn)行高壓沖洗直至干燥的清洗半自動(dòng)清洗結(jié)合以上兩者的清洗過程,202

14、4年3月21日星期四,21,清潔需注意的要點(diǎn)清潔速率同流速的關(guān)系,湍流公式： NRe=ρVD/μ其中：V：流速D：特征距離（管子/管道直徑）ρ ：流體密度μ ：動(dòng)態(tài)流體粘度,清潔需注意的要點(diǎn),湍流的清潔速率大大大于層流的清潔速率；盲管和垂直管道中的清潔液的速率要大于湍流所需的速率，通常要求大于1.52米/秒（5英寸/秒）； 在設(shè)備設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮盲管的清潔問題，通常要求L/D<2.0 噴淋球的覆蓋率檢查；溶

15、液分布在噴淋球上部的25%-30%區(qū)域 CIP清洗中避免設(shè)備底部的積水； 有效、可靠和反復(fù)的清潔要求湍流。,24,時(shí)間限度,生產(chǎn)完成至清潔開始清潔完成至干燥開始 同一產(chǎn)品的生產(chǎn)周期中批次之間的清潔頻次 對未用的、已清潔的設(shè)備進(jìn)行額外清潔,清潔規(guī)程的制定,制定SOP是清潔驗(yàn)證的先決條件； 通常參照設(shè)備的說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺設(shè)備的清潔程序，保證每個(gè)操作人員都能以可重復(fù)的方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果。,清潔

16、規(guī)程應(yīng)考慮以下因素：設(shè)備的設(shè)計(jì)，如材質(zhì)、可拆卸程度、難清洗的位置等,26,清潔規(guī)程,清潔規(guī)程應(yīng)考慮以下因素：生產(chǎn)工藝：待去除殘留物的特性（如油性、脂肪性、水溶性等）,27,清潔規(guī)程,,,,制造產(chǎn)品的類型和數(shù)目產(chǎn)品處方/材料的特性評價(jià)清潔過程的潛在問題,清潔規(guī)程應(yīng)考慮以下因素：操作人員：人工清洗或在線清洗,29,清潔規(guī)程,物料和工具物料和工具的控制清潔劑的選擇變更控制規(guī)程應(yīng)對任何的清洗物料和清洗工具的改變進(jìn)行評估,30,清

17、潔規(guī)程,,,,SOP 內(nèi)容,?,準(zhǔn)備程序,?,文檔記錄程序,?????,拆卸程序清潔程序完成程序檢查程序干燥程序,?,打包/覆蓋/儲(chǔ)藏程序,?,清潔后文檔記錄程序,?,設(shè)備清潔失效程序,?,使用前檢查程序,?,準(zhǔn)備空間，工具與清潔劑,?,狀態(tài)標(biāo)簽，檢查單，清潔與使用記錄,?????,Exploded diagrams or digital photos或數(shù)碼照片Step-Wise, Tools,

18、TACT, Measures工具，籃筐，推車的清潔方法與工具，檢查部位環(huán)境/控制,?,材料，處理，部位,?,再次標(biāo)簽，清潔與使用記錄,?,Dating Requirements, 再清潔要求,?,失效驗(yàn)證，包裹/封蓋的完整性,第4模塊 – SOP制定第28頁,清潔驗(yàn)證程序,包括以下內(nèi)容:策略可接受的殘留限度 計(jì)劃及執(zhí)行,32,清潔驗(yàn)證策略,包括以下步驟進(jìn)行選擇： 最壞條件產(chǎn)品 最壞條件設(shè)備 定義污染限

19、度的科學(xué)依據(jù) 取樣方法 分析方法,33,最壞條件產(chǎn)品--目標(biāo)化合物選擇,一般藥品都由活性成分和輔料組成。對于接觸多個(gè)產(chǎn)品的共同設(shè)備，所有這些殘留物都是必須清潔干凈的，在清潔驗(yàn)證中不必為所有殘留物都制定限度標(biāo)準(zhǔn)并一一檢測通常清潔的過程是個(gè)溶解的過程從各組分中確定最難清潔（溶解）的物質(zhì)，以此作為參照物質(zhì)。相對于輔料，人們最更關(guān)注活性成分的殘留，因?yàn)樗赡苤苯佑绊懴屡a(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性。,,毒性 在清洗時(shí)的溶解度

20、 已知難于清洗，如對設(shè)備表面材質(zhì)有一定附著力 包含色料、芳香劑或矯味劑的產(chǎn)品 設(shè)備的生產(chǎn)量（生產(chǎn)頻率高的產(chǎn)品相應(yīng)的清洗頻率也高） 清洗過程中如果使用清洗劑，則其殘留物也應(yīng)視為標(biāo)記物,最壞條件產(chǎn)品的選擇,36,最壞條件產(chǎn)品的選擇,基于以下條件： Pharmacological activity 藥理 Solubility 溶解性 Concentration 濃度 Analytica

21、l detection 分析檢測限度根據(jù)產(chǎn)品的相似性進(jìn)行分組，如活性成分相同但規(guī)格不同，或活性成分相同但輔料不同 類似的毒性類似的處方在清洗溶劑中的溶解特性類似的管理方法和危險(xiǎn)水平產(chǎn)品在類似的設(shè)備上進(jìn)行生產(chǎn)并采用相同的清潔程序,目標(biāo)化合物選擇,目標(biāo)化合物選擇依據(jù),從活性成分的毒性來講，A的毒性最大，其他依次為B，C，D 從溶解性方面來講，D產(chǎn)品屬于微溶 除產(chǎn)品D外，其他均沒有已知的清洗問題 除產(chǎn)品D外

22、，其他產(chǎn)品均沒有顏色及氣味的問題 基于上核定帥，產(chǎn)品A與產(chǎn)品D確定為清洗驗(yàn)證的標(biāo)記產(chǎn)品,39,最壞條件設(shè)備的選擇,如果設(shè)備具備以下條件，可進(jìn)行分組：完全相同，可互換，并采用相同的清潔規(guī)程多個(gè)活性成分共同接觸某個(gè)產(chǎn)品/活性成分單獨(dú)使用哪些設(shè)備是包括在清潔驗(yàn)證中的，哪些設(shè)備是不包括在清潔驗(yàn)證中的操作原理相同，清潔規(guī)程相同，可是產(chǎn)品的接觸表面積不同（產(chǎn)品接觸面積以計(jì)算殘留限度的接受標(biāo)準(zhǔn)。 ），但可互換產(chǎn)品接觸的設(shè)備----直接

23、接觸產(chǎn)品的設(shè)備，例如：溶液罐、儲(chǔ)存桶。對于產(chǎn)品接觸設(shè)備的無效清潔可能造成產(chǎn)品間的交叉污染；,非產(chǎn)品接觸的設(shè)備----在生產(chǎn)工藝中涉及，但沒有和產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備，例如：封閉設(shè)備的外表面。對于非產(chǎn)品接觸設(shè)備的無效清潔一般不會(huì)造成產(chǎn)品間的交叉污染；非直接或偶然接觸產(chǎn)品的設(shè)備---在生產(chǎn)工藝中涉及，沒有和產(chǎn)品直接接觸，但有可能污染產(chǎn)品的設(shè)備，例如：冷凍干燥儀或盤式干燥儀的內(nèi)表面、機(jī)械監(jiān)護(hù)裝置的內(nèi)部，還有某些情況下地面、墻面和天花板。對于非直

24、接產(chǎn)品接觸設(shè)備的無效清潔，有可能造成產(chǎn)品間的交叉污染。 通常清潔驗(yàn)證包括產(chǎn)品接觸的設(shè)備，不包括非產(chǎn)品接觸的設(shè)備，非直接產(chǎn)品接觸的設(shè)備是否包括在內(nèi)依實(shí)際情況而定。一次性單用途設(shè)備（如硅膠管）可不包括在清潔驗(yàn)證中。,2024年3月21日星期四,41,難清洗位置,殘余物標(biāo)準(zhǔn): PICS“在后續(xù)產(chǎn)品的日最大劑量中，任何其他產(chǎn)品不得超過其正常有效劑量0.1%的”“任何產(chǎn)品中其他產(chǎn)品不得超過10ppm”,ISPE-CCPI

25、E CHINA CONFERENCE 2009,殘余物標(biāo)準(zhǔn): PICS“.在完成清潔程序后，設(shè)備不得有任何肉眼可見殘余物。”“對于特定的致敏成分，青霉素，頭孢菌素或強(qiáng)效類固醇激素與細(xì)胞毒藥物，其限定值應(yīng)低于目前最佳分析方法的檢測值”“實(shí)踐中，這標(biāo)志著這些產(chǎn)品是由特定的專門工廠生產(chǎn)的”,殘余物標(biāo)準(zhǔn): FDA“FDA并非試圖為決定清潔程序的驗(yàn)證設(shè)立接受標(biāo)準(zhǔn)或方法。”“業(yè)屆代表在文

26、獻(xiàn)或講座內(nèi)提出了某些限定值，包括分析檢測水平如10ppm”“生物學(xué)活性水平，如正常治療劑量的1/1000”“感官感知水平，如無肉眼可見殘余物 ”FDA 清潔工藝驗(yàn)證檢查指南 1993 年7月,45,定義污染限度的科學(xué)依據(jù)選擇,基于以下數(shù)據(jù)：毒理學(xué)數(shù)據(jù)藥理劑量絕對限度污染物濃度的log減少度,污染限度和接受標(biāo)準(zhǔn),（1）目測潔凈，干燥&無嗅限度 在每個(gè)清洗驗(yàn)證的方案中都必須包括該接受限度； 在每次清

27、洗完成后都必須進(jìn)行檢查并對檢查結(jié)果進(jìn)行記錄 目測檢查時(shí)應(yīng)包括地面、墻面和天花板等； 應(yīng)該作為清洗驗(yàn)證接受限度的第一個(gè)接受標(biāo)準(zhǔn)。 注意：在進(jìn)行無嗅檢查時(shí)考慮到產(chǎn)品的安全問題。,限度和接受標(biāo)準(zhǔn),（2）化學(xué)殘留可接受限度濃度限度：十萬分之一（10ppm） 在下一產(chǎn)品中的殘留物數(shù)量級別應(yīng)不超過十萬分之一（10ppm）最高允許十萬分之一殘留源于食品法規(guī)，食品法規(guī)允許某一有害物質(zhì)作為食物鏈存于動(dòng)物和家禽中存在的水平。,計(jì)算接受殘留

28、限度需考慮的要素,,2024年3月21日星期四,49,,2024年3月21日星期四,50,,2024年3月21日星期四,51,,參考資料：當(dāng)代結(jié)構(gòu)藥物全集（上）The Complete Works of Contemporary Structure-based Drug (1st Volume) 半數(shù)致死量數(shù)據(jù)來自化學(xué)品安全技術(shù)說明書（MSDS）數(shù)據(jù)庫,2024年3月21日星期四,52,設(shè)備表面積的確定： 1、應(yīng)測

29、定每個(gè)設(shè)備的產(chǎn)品接觸面積，以計(jì)算殘留限度的接受標(biāo)準(zhǔn)； 2、產(chǎn)品接觸面積測定的準(zhǔn)確度應(yīng)具有實(shí)際意義，不必絕對地精確。可將復(fù)雜設(shè)備轉(zhuǎn)化成基本幾何圖形以便于計(jì)算和測量； 3、測量的原始記錄和計(jì)算將作為原始數(shù)據(jù)進(jìn)行保存。,附錄1 產(chǎn)品列表,2024年3月21日星期四,54,2024年3月21日星期四,55,選擇MTDD的最小值，以及批量與LDSD比值的最小值,選擇LD50的最小值，以及批量與LDSD比值的最小值,選擇最小的批量值,,

30、最終選擇：0.16,2024年3月21日星期四,56,,,清潔劑的限定值,? 清潔劑的組分不應(yīng)該具有治療作用,? 為了確定清潔劑的安全性，各家公司經(jīng)常采用唯,一可知的清潔力活力的指標(biāo)-LD50,? LD50 根據(jù)動(dòng)物模型的不同 (e.g., 大鼠, 幾內(nèi)亞豬,,小鼠等) 以及給藥方法的不同 (e.g., 口服, 外用,靜脈注射, i.p., 皮下等）,? 由于我們希望保證殘余量對于使用下一劑藥物的,患者是安全的，我們不能直接引用LD5

31、0的數(shù)據(jù)。,? 因而大部分公司首先計(jì)算ADI（可接受的每日攝,入）或NOEL（無觀察效應(yīng)水平）這兩個(gè)值,? NOEL或ADI公式的形式與藥理學(xué)特性限定值的,形式相同,,,,,清潔劑的限定值NOEL，根據(jù)大鼠口服給藥的LD50得出的典型公式為：NOEL = LD50 mg/kg x (5.6 x 10-4) x 70 kg,轉(zhuǎn)換因子與安全因子將大鼠口服的 LD50 轉(zhuǎn)換為人體的NOEL注意: 安全因子可以防范

32、: 個(gè)體反應(yīng)差異, 因劑量 / 應(yīng)答曲線變異而可能造成的最壞情況，以及使得未觀察到的效應(yīng)被外顯出,來。,平均成人體重 注意: 可能更安全的方法是采用兒童體重或不考慮，盡管前文所述的安全因子被更多認(rèn)為已經(jīng)可以彌補(bǔ)這一問題。,Ref: Doursan and Stara, J. Regulatory Toxicology and Pharmacology , 3, 224-238, 1983.

33、Other Refs: D.W. Layton, et al., J. Regulatory Toxicology and Pharmacology , 7, 96 1987.Doursan, Toxicology , Vol. 1, No. 1, pp. 35-48, 1986.Doursan, Toxicology and Industrial Health

34、 , Vol. 4, No. 4, pp. 23-33, 1985.,,,,,,清潔劑的限定值采用NOEL的全部公式為：,Result,x Rinse or Diluent Volume,Surface Area,x Recovery (decimal),LD50 mg/kg x (5.6 x 10-4) x 70 kg x BatchNP,1,x,Size,x,DoseNP,SFopt,>,Sampled? 大

35、部分公司仍執(zhí)行1/1000的安全因子；就像基于治療劑量的公式一樣，盡管計(jì)算出的值是“可接受”的，這并不意味著你希望下一名患者攝入該劑量。? 采用的安全因子的數(shù)值經(jīng)常會(huì)由公司慎重決定，并且取決于生產(chǎn)環(huán)境的危險(xiǎn)因素，可能受到污染的產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)以及殘留物的性質(zhì)。第6模塊 – 限定值第 34頁,清潔劑殘留可接受限度 清潔劑殘留的可接受標(biāo)準(zhǔn)一般對最終淋洗水取樣分析清潔劑和溶劑的總殘留，瞬息的分析方法如下：

36、 TOC（總有機(jī)碳）≤10×10-6 紫外分光光度法吸光度≤0.05，波長范圍210-360nm,限度和接受標(biāo)準(zhǔn),2024年3月21日星期四,61,微生物殘留可接受標(biāo)準(zhǔn) 清洗的微生物驗(yàn)證應(yīng)該和清洗的化學(xué)驗(yàn)證同步進(jìn)行； 棉簽擦拭法：洗出液取樣或壓痕法采樣； 淋洗液法：取定量的淋洗液過濾后，取濾膜培養(yǎng)。,,應(yīng)該考慮何種微生物殘余物，何時(shí)考慮?,如果您的最終產(chǎn)品，根據(jù)產(chǎn)品規(guī)格，需要限制生物負(fù)荷與內(nèi)毒素，清潔驗(yàn)證則必須包括

37、這兩項(xiàng)? 生物負(fù)荷包括細(xì)菌，酵母菌與霉菌。它們可以在水系統(tǒng)與環(huán)境中出現(xiàn)，可能由原材料，設(shè)備與人員產(chǎn)生。? 內(nèi)毒素是一種脂多糖，見于葛蘭氏陰性細(xì)菌的細(xì)胞膜；當(dāng)細(xì)菌死亡時(shí)釋放，進(jìn)入血液循環(huán)時(shí)會(huì)引起患者發(fā)熱。第6模塊 – 限定值第 36頁,,微生物與內(nèi)毒素污染的特征是什么?,? 生物負(fù)荷是由活體生物造成的，內(nèi)毒素由活體系統(tǒng)產(chǎn)生，所以致熱源負(fù)荷與生物負(fù)荷水平

38、主要取決于環(huán)境條件,? 設(shè)備是干燥，覆蓋并密閉的嗎?,? 環(huán)境是否為無菌環(huán)境或至少清潔生產(chǎn)區(qū)域以減少活體/非活體微粒水平，并對溫度與相對濕度進(jìn)行控制？（對于生產(chǎn)與清潔設(shè)備儲(chǔ)存都適用）,? 環(huán)境條件由于四季更替會(huì)產(chǎn)生多大的變化？,? 就像環(huán)境監(jiān)測一樣，生物負(fù)荷與致熱源評估不是一次,性行為,? 推薦做法是，應(yīng)該對生物與內(nèi)毒素負(fù)荷水平進(jìn)行監(jiān)測，設(shè)定警報(bào)與行動(dòng)值，并且在每一次超過限定值后進(jìn)行適當(dāng)?shù)募m正行動(dòng)。,

39、第6模塊 – 限定值第 37頁,,微生物與內(nèi)毒素污染的預(yù)防? 可以采用某些方法以減少殘余物，方法包括：去除法（如沖洗，擦洗）與殺滅/滅活法（如化學(xué)處理，干熱）? 殺滅微生物污染可能造成內(nèi)毒素污染的可能性，除非殺滅方法同時(shí)也是一種去內(nèi)毒素工藝（如干熱）? 清潔與消毒不能在一個(gè)步驟中完成：? 殘余物會(huì)影響化學(xué)制劑的穿透? 沖洗，例如常用的清潔后沖洗可能引入額外的生物負(fù)荷

40、? 用于消毒的制劑往往是弱清潔劑，而清潔劑又不適于,用于殘余物消毒,第模塊 – 限定值第 38頁,65,取樣方法的選擇,有以下所知的三種取樣方法：Swabbing Method 棉簽擦拭法Rinse Sampling Method 沖淋取樣法Placebo method 模擬法,66,棉簽擦拭法,優(yōu)點(diǎn)： 直接對表面污染進(jìn)行評估能將不溶物或難溶物從設(shè)備表面實(shí)際去除在最后數(shù)據(jù)評價(jià)中能夠包括

41、可接觸但難于清洗部位的數(shù)據(jù),67,棉簽擦拭法,缺點(diǎn)：不易在大型設(shè)備上實(shí)施從小面積獲得的結(jié)果外推至設(shè)備的整個(gè)產(chǎn)品接觸表面 不易對難接近的區(qū)域進(jìn)行取樣,68,棉簽擦拭法,需考慮以下因素：Swab characterization, e.g. absorption capacity and interference 棉簽特性，如溶劑吸收能力、干擾性Swab recovery, e.g. ≥ 70% 棉簽回收率

42、，如≥ 70%Sampling locations and number of samples 取樣位置和取樣數(shù)量Sample surface area, e.g. 25 – 100cm2 取樣面積，如25 ~100cm2Swabbing technique, e.g. direction and numbers of strokes 取樣方法，如擦拭方向和次數(shù)Saturation and extract

43、ion solvents 浸濕和萃取溶劑,69,沖淋取樣法,Advantages: 優(yōu)點(diǎn)： Ease of sampling 易于取樣 Evaluation of entire product contact surface 對整個(gè)產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行評價(jià) Evaluation of inaccessible equipments or ones that cannot be easily or r

44、outinely disassembled 可對難以接近、不易拆卸或日常生產(chǎn)中不拆卸的設(shè)備進(jìn)行評價(jià),70,Disadvantages: 缺點(diǎn)： No physical removal of contaminant 不會(huì)實(shí)際去除污染物 Rinsing solvent may not reach inaccessible parts 沖淋溶劑或許達(dá)不到一些難以觸及的部件 Use of organic

45、solvents for water insoluble materials 對一些不溶于水的物質(zhì)使用有機(jī)溶劑進(jìn)行溶解,沖淋取樣法,71,模擬法,設(shè)備清潔干燥后，在該設(shè)備內(nèi)進(jìn)行模擬物料處理，然后取一部份進(jìn)行測試Discouraged vigorously by regulatory authorities due to： 法規(guī)部門強(qiáng)力不推薦使用此法，原因如下：No means to ensure residues

46、are uniformly distributed throughout the equipment 無人能確保殘留均勻地遺留在設(shè)備整個(gè)表面Residue of larger particle size not uniformly dispersed in placebo 較大顆粒的殘留不能均勻地分散到模擬物料中,72,分析方法的選擇,Basic requirements: 具備以下基本要求：Appropri

47、ate sensitivity to the calculated limit 適宜的靈敏度，可檢測到計(jì)算出的限度Practical and rapid, as much as possible use instrumentation existing in company 實(shí)用、快速，盡量使用公司現(xiàn)有的儀器Be validated in accordance with ICH, USP, EP and Chines

48、e Pharmacopoeia requirements 按照ICH、美國藥典、歐洲藥典和中國藥典進(jìn)行了驗(yàn)證Include a recovery study to challenge sampling and testing method 應(yīng)包括回收率測試，該測試對取樣方法和測試方法進(jìn)行了挑戰(zhàn),73,分析方法的選擇,Specific Methods: 特定法：Chromatographic method –

49、Highly specific, sensitive and quantitative (e.g. LC/MS, GC/MS, HPLC) 色譜法：具有高專屬性、高靈敏度，并且可定量（如液質(zhì)聯(lián)用儀、氣質(zhì)聯(lián)用儀、液相色譜儀）Thin layer chromatography (TLC) – Highly specific, moderately sensitive, semiquantitative 薄層色譜法：具有高

50、專屬性、適度的靈敏性，可半定量Specific ion meter – Quantitative, only be used if active ingredient alone posses a specific ion 特定離子計(jì)：可定量，但只有當(dāng)活性成分本身擁有一個(gè)特定離子時(shí)才能采用,74,分析方法的選擇,Nonspecific Methods: 非特定法：Spectrophotometric method i

51、n visible, infrared or UV ranges 分光光度法（可見區(qū)、紅外區(qū)或紫外區(qū)）Total organic carbon (TOC) 總有機(jī)碳Other methods, e.g. pH, conductivity 其他方法，如酸度、電導(dǎo)率,75,分析方法的驗(yàn)證,Should demonstrate the followings: 應(yīng)證實(shí)以下要素： Accuracy (rec

52、overy) and range 準(zhǔn)確度（回收率）和范圍 Precision 精確度 Linearity 線性 Selectivity選擇性 Detection limit 檢測限度 Quantitation limit 定量限度 Stability of standard and sample solution 標(biāo)準(zhǔn)溶液和樣品溶液的穩(wěn)定性,分析方法的驗(yàn)證,通常清潔分析方法驗(yàn)證包括取樣方

53、法驗(yàn)證和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證 棉簽取樣方法的驗(yàn)證： 取樣過程需經(jīng)過驗(yàn)證，通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。通常取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率結(jié)合進(jìn)行，總回收率一般（企業(yè)可以根據(jù)實(shí)際情況確定）不低于70%，多次取樣回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于20%； 棉簽取樣過程的驗(yàn)證實(shí)際上是對取樣棉簽、溶劑的選擇、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移到取樣棉簽、樣品溶出（萃?。┻^程的全面考察。,棉簽取樣方法的驗(yàn)證（續(xù)）,驗(yàn)證方法如下： 1）準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面

54、材質(zhì)相同的板材，如平整光潔的316L不銹鋼板； 2）在鋼板上劃出100㎜×100㎜的區(qū)域； 3）將5倍限度量的待檢測物溶液，定量裝入校驗(yàn)的微量注射器； 4）將其溶液盡量均勻地涂布在100㎜×100㎜的區(qū)域內(nèi)； 5）自然干燥或用電吹風(fēng)溫和地吹干不銹鋼板； 6）用選定的擦拭溶劑潤濕擦拭棉簽，按下圖所示進(jìn)行擦拭取樣； 7）重復(fù)以上規(guī)程3次；,棉簽取樣方法的驗(yàn)證（續(xù)）,8）將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預(yù)定溶劑

55、5ml，超聲； 9）用經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)，計(jì)算回收率和回收率的RSD。 下圖為棉簽擦拭取樣方法：,第一步,第二步,2024年3月21日星期四,79,淋洗液取樣方法的驗(yàn)證,通常淋洗法限度檢查不需做回收率驗(yàn)證：定量檢查應(yīng)做回收率驗(yàn)證，可以利用淋洗溶劑沖洗已知量（在限度附近）的分析物確定回收率，回收率通常應(yīng)不低于95%； 淋洗的取樣方法為根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對最下游的一個(gè)或幾個(gè)排水口為取樣口。分別按照微生物檢驗(yàn)樣品

56、和化學(xué)檢驗(yàn)品的取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時(shí)的水樣； 淋洗法樣品可對沖洗液直接檢測，也可對沖洗液做稀釋后檢測；無論直接檢測還是稀釋檢測都應(yīng)在接到樣品后首先將樣品同空白溶劑做視覺檢查，確定是否有顏色差異和異物存在；如果有述現(xiàn)象發(fā)生，可直接判定樣品不合格。,取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn),（2）取樣點(diǎn)的確認(rèn) 通?？赡懿潦迷O(shè)備的全部表面，因此，應(yīng)該選擇設(shè)備的最差區(qū)域作為取樣點(diǎn)。這些區(qū)域應(yīng)在清潔難度和殘留水平方面代表著對清潔規(guī)程最大程度

57、的挑戰(zhàn)，例如：料斗的底部、槳拌槳葉底部和閥門的周圍。 如果進(jìn)行微生物取樣，取樣計(jì)劃應(yīng)包括微生物的可能最差區(qū)域，例如：較難靠近的地方以及可收集水的排水區(qū)域。微生物和化學(xué)取樣應(yīng)在不同區(qū)域進(jìn)行，測試方案中應(yīng)包括設(shè)備及其取樣點(diǎn)的描述或圖表。,分析方法的驗(yàn)證,通常清洗分析方法分為限度檢查和定量檢查，不同的檢查方法驗(yàn)證的參數(shù)也不相同。 （1）回收率 回收率的分析方法驗(yàn)證已在取樣方法的驗(yàn)證中詳細(xì)描述，不在此贅述。 （2）精密度 精密度系指在

58、規(guī)定的條件下，從同一個(gè)均勻樣品中，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。通常用相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）來表示。定量檢查的RSD應(yīng)不大于10%。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查通常不需要做精密度實(shí)驗(yàn)。,分析方法的驗(yàn)證,（3）線性/范圍 線性系指在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，測定結(jié)果與試樣中被測物濃度呈正比關(guān)系的程度。 范圍系指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。 定量檢查應(yīng)至少測試5個(gè)濃度范圍并且包含清潔的最低限和最高

59、限度，線性的相關(guān)系數(shù)應(yīng)不低于0.98%；濃度范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的50%-150%。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查時(shí)不需做線性/范圍驗(yàn)證。,分析方法的驗(yàn)證,（4）檢測限和定量限 檢測限系指在確定的試驗(yàn)條件下，試樣中被測物能被檢測出的最小量；定量限系指在確定的試驗(yàn)條件下，試樣中被測物能被準(zhǔn)確測定的最小量，其測定結(jié)果應(yīng)具有一定準(zhǔn)確度和精密度。 淋洗法和棉簽法用于限度檢查只需做檢測限實(shí)驗(yàn)。 通常檢測限是指信噪比為3：1時(shí)被分析物的濃度，

60、定量限是指信噪比為10：1時(shí)被分析物的濃度。,分析方法的驗(yàn)證,（5）專屬性 專屬性系指在其他成分（如：雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、相似物等）存在下，分析方法能準(zhǔn)確測出被測物的特性。 評價(jià)空白溶劑、分析系統(tǒng)、棉簽本身是否有干擾。 通常采用的驗(yàn)證方法為：進(jìn)針空白溶劑評價(jià)溶劑干擾、進(jìn)樣量為0評價(jià)系統(tǒng)干擾、進(jìn)針棉簽浸泡的溶劑評價(jià)棉簽干擾。 （6）樣品溶液穩(wěn)定性 通常樣品室溫或5℃冰箱冷藏放置24-72小時(shí)，測定結(jié)果應(yīng)不低于原值的90%。,分析方法

61、的驗(yàn)證,（7）系統(tǒng)適用性 定量檢查測定時(shí)，應(yīng)制備2份對照品，對照品一致性檢查應(yīng)為不超過5%；對照品的RSD不應(yīng)超過10%。 （8）限度檢查時(shí)溶液的進(jìn)樣順序 限度檢查測定時(shí)測定順序依次為空白溶劑、樣品、對照品。 下面是限度檢查和定量檢查時(shí)所需驗(yàn)證的參數(shù)：,限度檢查和定量檢查時(shí)所需驗(yàn)證的參數(shù),檢查方法,參 數(shù),88,計(jì)劃及執(zhí)行,一般來說，以下部門參與清潔驗(yàn)證： Production 生產(chǎn)部 Engineer

62、ing 工程部 Research & Development 研發(fā)人員 Validation 驗(yàn)證人員 Quality Control 質(zhì)量控制 Quality Assurance 質(zhì)量保證,89,計(jì)劃及執(zhí)行,應(yīng)編寫一個(gè)綜合的清潔驗(yàn)證主計(jì)劃，其至少包括以下內(nèi)容： Purpose 目的 Overvie

63、w of site/facility/area 廠房/設(shè)施/區(qū)域的概括描述 Overview of manufacturing processes 生產(chǎn)工藝概括描述 Overview of cleaning methods 清潔方法的概括描述 Responsibilities of various departments 各部門的職責(zé)

64、 Cleaning validation policy 清潔驗(yàn)證的策略,90,計(jì)劃及執(zhí)行,清潔驗(yàn)證主計(jì)劃應(yīng)至少包括以下內(nèi)容（續(xù)）： List of equipments and products 設(shè)備和產(chǎn)品明顯表 Product and equipment group, if applicable 產(chǎn)品和設(shè)備組（如適用） Worst-case product and equi

65、pment, if applicable 最壞條件產(chǎn)品和設(shè)備（如適用） Calculation of contamination limit 污染限度計(jì)算 Execution planning 執(zhí)行計(jì)劃,91,計(jì)劃及執(zhí)行,應(yīng)對需要驗(yàn)證的每個(gè)設(shè)備編寫一個(gè)清潔驗(yàn)證方案，主要內(nèi)容如下： Purpose and scope 目的和范圍 Responsibility

66、 責(zé)任 Equipment description 設(shè)備描述 Cleaning procedure 清潔程序,。,1、生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時(shí)間（也稱待清潔設(shè)備保留時(shí)間）； 2、已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長存放時(shí)間（也稱潔凈保留時(shí)間）； 3、連續(xù)生產(chǎn)最長時(shí)間,92,計(jì)劃及執(zhí)行,清潔驗(yàn)證方案的主要內(nèi)容如下（續(xù)）： Sampling procedure and location diagr

67、am 取樣程序和取樣位置示意圖 Analytical test procedure and method validation 分析測試方法和方法驗(yàn)證 Acceptance cleaning limit 接受的清潔限度 Acceptance criteria for validation 接受的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn),編寫一份清潔驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告。該報(bào)告詳細(xì)描述了清潔驗(yàn)證的背景以及對

68、所得數(shù)據(jù)進(jìn)行評估。如需要，報(bào)告也會(huì)聲明再驗(yàn)證的要求，如間隔時(shí)間/變更控制等。,93,計(jì)劃及執(zhí)行,94,監(jiān)測和驗(yàn)證狀態(tài)維持,對于全自動(dòng)、設(shè)計(jì)優(yōu)良并經(jīng)過正確驗(yàn)證的在線清洗系統(tǒng)而言，不需進(jìn)行監(jiān)測。清潔程序的重現(xiàn)性可通過系統(tǒng)的正確運(yùn)行和每次操作后對運(yùn)行參數(shù)的確認(rèn)而得到保證。 對于人工清潔操作，需要進(jìn)行階段性監(jiān)測來保證清潔程序的重現(xiàn)性和有效性。,95,監(jiān)測和驗(yàn)證狀態(tài)維持,變更控制程序控制著以下變化，以此確保清潔程序的有效性：Produ

69、ct 產(chǎn)品Introduction of a new product 引進(jìn)一新產(chǎn)品Deletion of a product 廢除一產(chǎn)品Any changes on existing product, e.g. formulation, strength, batch size 現(xiàn)有產(chǎn)品的變化，如配方、規(guī)格、批量Equipment 設(shè)備Introduction of a new equipment