清潔驗證合格標準的制定

1、452HeraldofMedicineVo124No5May2005藥事管理清潔驗證合格標準的制定陳雯秋(江蘇省無錫市華瑞制藥有限公司，241092)[摘要]清潔驗證中需要對目標污染物設定合格標準，合格標準的確定應該建立在合理推導的基礎上。推導中使用的參數因產品而異，對于制劑和原料藥應該使用不同的參數。常用的參數有最低日治療劑量(MTDD)、最低中毒劑量(rDLo)、半數致死量(LD)、NOEL等。此外，制藥企業(yè)還應根據實際情況采取適宜

2、的安全系數，以便所推導出的合格標準具有可操作性。[關鍵詞]清潔驗證；合格標準；安全系數[中圖分類號]R952；TQ4601[文獻標識碼]在藥品生產的每道工序完成后，對設備進行清洗是防止藥品污染和交叉污染的必要手段。清潔驗證的目的就是為了保證按既定規(guī)程清潔后設備中殘留物的量不影響下批產品的療效、質量和安全性。造成藥品污染的殘留物很多，清潔驗證中不可能對所有殘留的污染物一一驗證，不同的藥品生產廠關注的污染物不同。如果企業(yè)生產的是無菌注射用藥

3、品，那么除了關注藥物活性成分和殘留的清潔劑外，還要關注微生物的污染問題；如果生產的是原料藥，生產廠家還會關注反應物的殘留，以及中間產物、過濾介質(如活性炭)等的殘留。在所有的污染物中，企業(yè)會根據實際情況，確定需驗證的目標污染物，如選擇最難溶解的組分、藥物活性最強的組分、分解產物中毒性最強的組分、最難清潔的物質等。殘留物的限度應在驗證方案中規(guī)定，并且應有合理的推導過程。在清潔驗證方案中，通常會設定的合格標準包括以下內容：目標污染物在設備表

4、面的殘留限度，微生物和內毒素在設備表面的殘留限度，上述殘留物在設備難以清潔部位的殘留上限，水或其他溶劑在設備表面殘留的上限，最終淋洗水的pH值限度，最終淋洗水的電導率限度，最終淋洗水的TOC上限。筆者在本文中將主要討論目標污染物在設備表面的殘留限度的數學推導方法。因為設備的總表面積已知，只需確定目標污染物的總的允許殘留量即可計算出設備表面單位面積的殘留限度。由于制劑生產廠和原料藥生產廠的產品性質不同，關注的側重點也不一樣，因此筆者將二者

5、分開討論。1制劑生產廠清潔驗證標準的確定大多數情況下，制劑生產廠的目標污染物是藥物活性成分或者活性成分之一，清潔驗證的目的在于通過清潔將其減低至不會危害健康的安全水平。依據藥物的生物學活性——最低日治療劑量(minimumtreatmentdailydosage，MTDD)確定殘留物限度是制藥企業(yè)普遍采用的方法。一般取MTDD的1／1ooo[收稿日期]20040427[修回日期]20040519[作者簡介]陳雯秋(1972一)，女，江蘇

6、宜興人，藥師，學士，主要從事工藝開發(fā)和驗證工作。電話：0510—5960228，Email：ehenwenqiu@sspccorncn。C[文章編號]10040781(2005)05045202作為殘留物限度，通常認為即使存在個體差異，由以上方法確定的殘留量也不會對人體產生藥理反應。1／1ooo就稱為“安全系數”。具體計算方法舉例如下。假設某企業(yè)生產藥品A(以下的A與B均指藥物的活性成分)，清潔后用同一設備生產藥品Bd假設藥品A的MTD

7、D為10nag，采用1／1ooo的安全系數，則o0lmg的A被帶入藥品B的每日治療劑量是安全的。假設藥品B的最大日治療劑量是100mg，而藥品B的最小批量為200kg，那么每批包含的最少劑量數為最小批量除以最大日治療劑量，即200ks／100rag=2oooooo，那么允許A總的殘留物量即為B的每日治療劑量允許所含的A乘以B的最少劑量數，即o01mg2000000=20000mg。通過純粹的數學計算來建立的合格標準，有時遠高于一般清潔規(guī)

8、程所能達到的效果。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)在其《清潔規(guī)程驗證檢查指南》中指出：“所定的殘留物的限度必須是現實的、能達到的和可被驗證的”。因此，企業(yè)應當根據其生產設備和產品的實際情況，在數學推導中選取合理的安全系數，制定出科學合理的殘留限度。雖然1／1ooo是行業(yè)內最普遍采用的安全系數，但實際上，不同的企業(yè)曾采用不同的安全系數，通常采用的安全系數有1／10，1／15，1／50，1／100，1／1ooo，1／lOooo，1／lOOo

9、oo。確定不同的安全系數，說明各公司生產的產品特性不同，對其交叉污染的風險嚴重程度的評估也不同。實際上，有些公司不稱安全系數，而是“風險評估系數”，該系數視情況不同而不同。舉例來說，如果某企業(yè)生產的是用藥劑量較大的止痛藥，使用的是專用設備，那么從上批產品殘留至下批的量，不會導致患者用藥時出現新的藥用效果或不良反應(假設殘留產品在下一批的生產過程中，不會生成具有不同藥用效果的降解產物)，此時可以采取較為寬松的的安全系數；但如果企業(yè)在同一生

10、產設備中生產兩種注射用藥品A和B，均有較強的藥物活性，且兩種藥品對人體產生的藥物作用不同，這種情況下就需要采用更嚴格的安全系數，如1／10ooo或1／lOOooo等。2原料藥生產廠清潔驗證標準的確定原料藥生產廠制定合格標準的方法有所不同。考慮到化維普資訊醫(yī)藥導報2005年5月第24卷第5期453學合成或微生物合成的特性，在設備清潔中面臨的問題與制劑廠不同。殘留物中可能有未反應完全的反應物、中間產物、原料雜質等?！肚鍧嵰?guī)程驗證檢查指南》中

11、指出“殘留限度的計算要以藥物活性、毒性和穩(wěn)定性為基礎”?，F就兩類物料分別討論制定其合格標準的方法。①活性藥物成分(即原料藥本身)；②所有其他物料，包括起始原料、中間產物、起始原料中的雜質、溶劑或工藝介質(如活性炭、硅藻土等)?；钚运幬锍煞謿埩粝薅鹊挠嬎?，可以采用MTDD乘以安全系數的方法。但需要了解同一設備中先后生產的兩種原料藥制成制劑后，其藥用劑量。所以，原料藥的生產廠應該聯系客戶(即制劑廠)，了解相關信息，以確定殘留限度。其他物料的

12、殘留限度計算所采用的方法與以上方法不同。因為這些物料一般沒有藥用目的，也就沒有用藥劑量的概念。但《清潔規(guī)程驗證檢查指南》中提出要以有關的參數為計算基礎，最常用的參數是毒性數據?；瘜W物質的毒性可以有多種表達方式。一般采用的是“最低中毒劑量”(TDLO)和“半數致死量”(LD)。LD是最為常用的指標，在物料安全性數據表(MSDS)中均有。對于有TDLo數據的物質，可用TDLo來確定允許的限度。一般的假設是將殘留減少到最低中毒劑量的1／1oo

13、o，即認為殘留量很少，不會產生任何毒性作用。此法的計算方法與MTDD乘以安全系數的計算方法相同。對于沒有TDLO的物料，可以采用LD50計算。計算中需引入NOEL(noobservedeffectleve1)這個概念，即將某物質作用于人體，通過肉眼觀察或實驗檢測，觀察不到任何效用時，該物質的最大用量。Layton等在其著作中提出一個經驗常數：00005d～，某物質的NOEL即等于該物質的LD乘以該經驗常數?，F舉例計算如下，假設在原料藥的

14、生產過程中會生成副產物X，該物質沒有藥用目的，但是有一定的毒性。假設毒性數據為LD=419mgkg(經13)和85nlgkg(注射)，假設同一設備中下批產品的最小批量為40kg，下批產品的最大日用劑量為300mg，同時假設成人的平均體重為70kg，那么，NOEL=LD5000005d。。=85mg‘kg?！?0005‘d～=00425mgkg～d(注射)；該藥用于成人時，NOEL=00425mgkg。70kg=2975mg(注射)。如果

15、采用1／1ooo的安全系數，則安全的日攝入量(acceptabledailyinmke，ADI)=2975mg1ooo=o002975ms(注射)；下批產品的最少日劑量數=最小批量／最大日用劑量=40kg300mg=133333；限度=安全的日攝入量下批產品的最少日劑量數=o002975mg133333=3967mg。需要注意的是，采用的LD的數據必須考慮到下批產品制劑的劑型，從上例中可以看出，LD口服和注射制劑的數據差別很大。如果下批

16、產品僅有口服的劑型，那么采用LD口服的數據即可，但是如果也有注射劑，那么應該作一個計算比較，采用LD注射的數據和注射的最大日用劑量，將所得限度與13服所需限度進行比較，兩者取其低。3清潔劑的合格標準目前常用的清潔劑大多是混合物，組分中可能有表面活性劑、消泡劑、殺菌劑，以及一些專利成分。如果有可能，最好和供應商協(xié)商，在保證保密的前提下，請供應商提供清潔劑的配方。然后通過實驗來確定最難清潔或毒性最大的組分，通過類似原料藥廠采用的方法來確定殘

17、留限度。另有一種較為簡單的做法，即采用非專屬性的方法檢測最終淋洗水，比如測總有機碳(TOC)或者電導率。另外，將清潔劑稀釋不同倍數直至1／1ooo，只要能表明最終淋洗水TOC或電導率低于該數值，就證明清潔劑的濃度已經降低了3個對數單位。一般認為已經清洗干凈。當然，采用某分析方法之前，要證明該方法適用于該清潔劑。[參考文獻][1]鄧海根制藥企業(yè)GMP管理實用指南[M]北京：中國計量出版社，2000449[2]WilliamE，HallMD

18、eterminingappropriateacceptancecriteriaforcleaningprograms[J]JValidTechnol，2004，10(2)：120[3]LaytonDW，MallonBJ，RosenblattDH，etDerivingallowabledailyintakesforsystemictoxicantslackingchronictoxicitydata[J]，Reg02ToxicolPhar

19、m，1983，3(1)：224藥品招標采購的程序要求與企業(yè)投標技巧于培明，張大祿，胡旭(1河南大學藥學院，開封475001；2河南省漯河市中西藥業(yè)有限責任公司，457000)[摘要]藥品招標采購一般分招標，投標，開標、驗標，評標、定標和簽定合同5個階段。各階段均應嚴格遵守《中華人民共和國招標投標法》和《藥品招標代理機構資格認定及監(jiān)督管理辦法》。醫(yī)藥企業(yè)在投標前應認真研究招標文件資料，提供完備的企業(yè)信譽資質證明文件，編制投標文件，調查了解