生物學(xué)評價(jià)2012施燕平

1、醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)GB/T 16886(ISO10993),國家食品藥品監(jiān)督管理局濟(jì)南 醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心 施燕平 (濟(jì)南高新區(qū)天濼路99號 聯(lián)系電話:0531-82682978),一 、醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)意義及現(xiàn)狀,,,1987年，美國、英國和加

2、拿大頒布了一項(xiàng)指導(dǎo)性文件程序備忘錄#G87- 1：“三方生物學(xué)評價(jià)指南”。 1989年, 國際標(biāo)準(zhǔn)化組織ISO/TC194成立 1992年，發(fā)布了ISO10993-1：1992 1993年，歐共體發(fā)布了EN 30993-1：1993 1995年，F(xiàn)DA-ODE發(fā)布通用程序備忘錄（#G95-1）  1995年，《醫(yī)用材料和器械基本生物學(xué)試驗(yàn)日本指南》

3、 1996年，成立全國醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì) SAC/TC248 1997年，我國等同轉(zhuǎn)化了并發(fā)布了GB/T16886.1-1997 1997年， ISO10993-1：1997 2001年，我國對GB/T16886.1進(jìn)行了修訂。在全國范圍內(nèi)組織了五期標(biāo)準(zhǔn)宣貫班。 2007年，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)與審查 指南》

4、 2009年，發(fā)布了ISO10993-1：2009,背景信息：,醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)體系表,1.1通用標(biāo)準(zhǔn)（4項(xiàng)）------------ 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)　　　　　　 ┌──────┼──────┐

5、 2.1 　2.2 　2.3 生物學(xué) 　降解試 　理化試 試驗(yàn)方 驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) 　驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)

6、 法標(biāo)準(zhǔn) 　 （11項(xiàng)） ?。?項(xiàng)） ?。?項(xiàng)） 31

7、 7 3注：主要是指GB16886系列及其它GB,1.1 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)通用標(biāo)準(zhǔn)（4項(xiàng)）,GB/T 16886.1-2011 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)(ISO 10993-1:2009)GB/T 16886.2-2000 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第2部分：動(dòng)物福利要求(ISO 10993-2:1992)ISO10993.8- 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第8部分

8、：生物學(xué)試驗(yàn)參照樣品的選擇和定性(中止撤消）GB/T 16886.12-2005 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第12部分：樣品制備與參照樣品(ISO 10993-12:2002)（2007）YY/T 0297.1-1997 醫(yī)療器械臨床調(diào)查(ISO 14155:1996)YY/T 0297.2-1997 臨床調(diào)查試驗(yàn)方案(ISO 14155:1996),2.1 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)生物學(xué)試驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)（11項(xiàng)）,GB/T 16886.3-2

9、008 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn)(ISO 10993-3:1997)GB/T 16886.4-2003 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第4部分：與血液相互作用試驗(yàn)選擇(ISO 10993-4:2002)GB/T 16886.5-2003 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)(ISO 10993-5:19992009)GB/T 16886.6-2009 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第6部分：植入后

10、局部反應(yīng)試驗(yàn)(ISO 10993-6:2007)GB/T 16886.10-2005 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第10部分：刺激與致敏試驗(yàn)(ISO 10993-10:2002)GB/T 16886.11-2009 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第11部分：全身毒性試驗(yàn)(ISO 10993-11:2006)GB/T 16886.16-2003 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第16部分：降解產(chǎn)物和可溶出物的毒代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)(ISO 10993-16:19

11、97)GB/T 16886.17-2005 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第17部分：可濾瀝物允許限量的建立 (ISO 10993-17:2002)GB/T 16886.20-2010 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第20部分：醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗(yàn)原理和方法(ISO 10993-20:2006)GB/T 16175-2008 醫(yī)用有機(jī)硅材料生物學(xué)評價(jià)試驗(yàn)方法GB14233.2-2005 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第2部分：生物學(xué)試

12、驗(yàn)方法,2.2 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)降解試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)（4項(xiàng)）,GB/T 16886.9-2001 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第9部分：潛在降解產(chǎn)物的定性和定量框架(ISO 10993-9:1999)（2010）GB/T 16886.13-2001醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第13部分：聚合物醫(yī)療器械的降解產(chǎn)物的定性與定量(ISO 10993-13:1998) （2010）GB/T 16886.14-2003醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物的

13、定性與定量(ISO 10993-14:2001)GB/T 16886.15-2003 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第15部分：金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量(ISO 10993-15:2000)YY/T 0473-2004 外科植入物 聚交酯共聚物和共混物 體外降解試驗(yàn)（ISO 15814:1999）YY/T 0474-2004 外科植入物用聚L-丙交酯樹脂及制品 體外降解試驗(yàn)（ISO 13781:1997）YY/T 0511-2

14、009 多孔生物陶瓷體內(nèi)降解和成骨性能評價(jià)試驗(yàn)方法,2.3 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)理化試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)（3項(xiàng)）,GB/T 16886.7-2001 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量(ISO 10993-7:1995) GB/T 16886.18-2009 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第18部分：材料化學(xué)定性(ISO 10993-18:2005)GB/T 16886.19-2009 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第19部分：材料理化.機(jī)械和

15、形態(tài)定性(ISO 10993-19:2006)YY/T 0616-2007 一次性使用橡膠手套生物學(xué)評價(jià)要求與試驗(yàn) 方法,動(dòng)物源性醫(yī)療器械病毒控制標(biāo)準(zhǔn)也在ISO/TC194中制定,目前我國正在根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)制定4項(xiàng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),YY 0771.1-2009 醫(yī)療器械生產(chǎn)用動(dòng)物組織及其衍生物 第1部分:風(fēng)險(xiǎn)分析與管理（ISO224

16、41-2007）YY 0771.2-2009 醫(yī)療器械生產(chǎn)用動(dòng)物組織及其衍生物 第2部分:索源、收集和處置（ISO22442-2007）YY 0771.3-2009 醫(yī)療器械生產(chǎn)用動(dòng)物組織及其衍生物 第3部分:病毒和傳播媒介的去除與滅活 （ISO22443-2007）YY 0771.4-醫(yī)療器械生產(chǎn)用

17、動(dòng)物組織及其衍生物 第4部分:病毒和傳播媒介的去除與滅活原則及過程確認(rèn)分析 YY XXXX 含動(dòng)物源材料的一次性使用醫(yī)療器械的滅菌 液體滅菌劑滅菌的確認(rèn)與常規(guī)控制 (ISO 14160:1998),GB/T16886.1（ISO 10993－1）標(biāo)準(zhǔn)的重要性,GB/T16886.1和GB9706.1組成了醫(yī)療器械安全保證兩大標(biāo)準(zhǔn)體系是GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)的綱領(lǐng)性標(biāo)準(zhǔn)是推薦性標(biāo)準(zhǔn)，

18、給出了正確評價(jià)醫(yī)療器械生物安全性的方法和指南醫(yī)療器械的審查者和評價(jià)者必須掌握醫(yī)療器械生產(chǎn)者應(yīng)該熟悉,GB/T 16886.1(ISO10993-1)標(biāo)準(zhǔn)特點(diǎn),它是建立在科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)管理基礎(chǔ)之上的產(chǎn)物。體現(xiàn)了生物學(xué)家們在醫(yī)療器械評價(jià)領(lǐng)域中的新思維和新觀念。實(shí)現(xiàn)了全球統(tǒng)一。具有三個(gè)鮮明的特點(diǎn)：注重合理的評價(jià)程序注重運(yùn)用現(xiàn)有的信息強(qiáng)調(diào)生物安全性評價(jià)，不能絕然脫離器械的總體設(shè)計(jì)GB/T 16886.1作用是以一個(gè)框架結(jié)構(gòu)，幫助設(shè)計(jì)一種

19、使用動(dòng)物數(shù)量最少、評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)最小、評價(jià)速度最快的生物學(xué)評價(jià)方案。,,,國際標(biāo)準(zhǔn)和國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)歷來發(fā)布情況ISO 10993-1：1992 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：試驗(yàn)選擇指南》（GB/T16886.1-1997） ISO 10993-1：1997《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：評價(jià)與試驗(yàn)》（GB/T16886.1-2001 ）ISO 10993-1：2003《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：評價(jià)與試驗(yàn)》ISO 1099

20、3-1：2009《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)》（GB/T16886.1-2011 ）,,GB/T 16886.1,該標(biāo)準(zhǔn)對指導(dǎo)我國醫(yī)療器械的生物學(xué)評價(jià)和審查具有重要的指導(dǎo)意義，是從事醫(yī)療器械管理者（特別是審查者）和評價(jià)者必須掌握，生產(chǎn)、科研方面的技術(shù)人員應(yīng)熟悉的重要指導(dǎo)性標(biāo)準(zhǔn)。正確運(yùn)用該標(biāo)準(zhǔn)，則能夠以最快的速度、最少的經(jīng)費(fèi)、最低的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物耗用取得最佳的生物安全性評價(jià)效果，從而保證醫(yī)療器械的使用安全。反之，如

21、果不能正確運(yùn)用該標(biāo)準(zhǔn)，則達(dá)不到應(yīng)有的生物安全性評價(jià)效果，甚至導(dǎo)致動(dòng)物實(shí)驗(yàn)“試驗(yàn)過度”，造成不必要的動(dòng)物資源的浪費(fèi)。,,,學(xué)習(xí)要點(diǎn),,1. 按程序開展生物學(xué)評價(jià)2. 對醫(yī)療器械最終產(chǎn)品進(jìn)行評價(jià)3. 對醫(yī)療器械組成材料進(jìn)行評價(jià)4. 生物學(xué)評價(jià)應(yīng)建立在文獻(xiàn)評審和材料表征基礎(chǔ)上5. 生物學(xué)評價(jià)應(yīng)以器械生產(chǎn)過程穩(wěn)定為前提 6. 生物學(xué)試驗(yàn)中優(yōu)先進(jìn)行體外試驗(yàn)7. 動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)在臨床研究前開展8. 評價(jià)和試驗(yàn)人員應(yīng)根據(jù)器械/材料與人體接觸

22、類型評價(jià)與設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案9. 善待試驗(yàn)動(dòng)物10．應(yīng)利用風(fēng)險(xiǎn)分析對生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評價(jià),二、醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)總體要求,,(一)、范圍和目的,ISO 10993把醫(yī)療器械分為與人體直接或間接接觸和與人體不直接或不間接接觸兩類。ISO 10993不涉及與患者身體不直接接觸或不間接接觸的材料和器械,也不涉及由于機(jī)械故障所引起的生物學(xué)危害。 GB/T16886 涉及器械/材料的毒理學(xué)，不涉及微生物學(xué)。,,在器械的總體設(shè)計(jì)中, 除了生物性

23、能以外, 還應(yīng)考慮其他一些重要的材料特性。 該標(biāo)準(zhǔn)則對下列方面給出指南： a) 指導(dǎo)醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)的基本原則; b) 按器械與人體接觸的部位和時(shí)間分類的定義; c) 選擇合適的試驗(yàn)。,(二)、術(shù)語和定義,這些定義不僅適用于該標(biāo)準(zhǔn)本身，而且適用于ISO 10993所有標(biāo)準(zhǔn)。 1.醫(yī)療器械（Medical device） 由生產(chǎn)者設(shè)計(jì)成為下列目的用于人體的, 不論是單獨(dú)使用還是組合使用

24、的, 包括使用所需軟件在內(nèi)的任何儀器、設(shè)備、器具、材料或者其他物品, 這些目的是：1） 疾病的診斷、預(yù)防、監(jiān)護(hù)、治療或緩解；2） 傷殘的診斷、監(jiān)護(hù)、治療、緩解或代償；3） 人體結(jié)構(gòu)或生理過程的研究、替代或修復(fù)；4） 生命的維持；5） 妊娠的控制；6） 醫(yī)療器械的消毒；7） 為醫(yī)療目的提供信息的對人體標(biāo)本進(jìn)行體外檢驗(yàn)的器具。 其對于人體內(nèi)或人體上的主要預(yù)期作用不是用藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝的手段獲得，但可能有這些手

25、段的參與并起一定的輔助作用。,注1: 該定義由全球協(xié)調(diào)工作組織（GHTF）制定。[YY/T 0287-2003,定義3.7] 注2： 在有些管轄范圍內(nèi)可能認(rèn)為是醫(yī)療器械，但尚無協(xié)調(diào)途徑的產(chǎn)品是： 1） 殘疾/身體有缺陷人員的輔助用品； 2） 用于動(dòng)物疾病和傷害的治療/診斷的器械； 3） 醫(yī)療器械附件(見注3)； 4） 消毒物質(zhì)； 5） 滿足上述定義要

26、求，但受到不同控制的、含有動(dòng)物和人類組織的器械。 注3： 制造商指定與“母體”醫(yī)療器械一起使用能使該器械達(dá)到預(yù)期目的附件，宜適用于GB/T 16886/ISO 10993。 注4： 醫(yī)療器械不同于藥品/生物制品, 其生物學(xué)評價(jià)的方法也不同。 注5： 醫(yī)療器械可包括牙科器械。 新定義將對醫(yī)療器械消毒的器械和體外診斷試劑和儀器都列為是醫(yī)療器械的范圍。,,,,,2.材料(Mat

27、erial): 任何用于器械及其部件的合成或天然的聚合物、金屬、合金、陶瓷或其他無生命活性的物質(zhì)，包括無生命活性的組織。 3.最終產(chǎn)品(final product)處于“使用”狀態(tài)的醫(yī)療器械。有些器械或材料是在臨床使用前將多個(gè)部件裝配在起或?qū)⒍鄠€(gè)材料混合在一起使用，在這種情況下，按使用說明書準(zhǔn)備后的產(chǎn)品應(yīng)視為最終產(chǎn)品。,,,,,4.數(shù)據(jù)組（data set）： 用以表征器械生物學(xué)反應(yīng)所需的各

28、種來源的信息。 需要注意的是，GB/T16886.1-2011要求根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)中表A.1來確定評價(jià)所需的數(shù)據(jù)組。標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)醫(yī)療器械新產(chǎn)品生物學(xué)評價(jià)的數(shù)據(jù)組應(yīng)完整，但數(shù)據(jù)組的來源并不局限在“試驗(yàn)”上，而是盡量用已有新息（包括資料評審和臨床評價(jià)），試驗(yàn)只是用于對欠缺數(shù)據(jù)的補(bǔ)充。數(shù)據(jù)組來源和齊全性具體可以包括：文獻(xiàn)評審、臨床經(jīng)驗(yàn)和生物學(xué)試驗(yàn)。 文南評審見標(biāo)準(zhǔn)中附錄C。,(三)、醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)的基本原則,1.醫(yī)療器械生物

29、學(xué)評價(jià)應(yīng)遵循以下原則1)材料或器械的選擇與評價(jià)應(yīng)遵循一定的評價(jià)程序；2).在設(shè)計(jì)階段就應(yīng)對材料的選擇和試驗(yàn)程序進(jìn)行判斷并形成文件。3)專家評價(jià)的原則：生物學(xué)評價(jià)應(yīng)由具有理論知識和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、能對各種材料的優(yōu)缺點(diǎn)和試驗(yàn)程序的適用性進(jìn)行判斷的專業(yè)人員進(jìn)行策劃、實(shí)施并形成文件。,2.選擇器械材料時(shí)要考慮的因素,在醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)過程中，設(shè)計(jì)者要首先考慮選擇何種材料。在確定所選用的材料之前，應(yīng)收集有關(guān)材料信息，權(quán)衡各種材料的優(yōu)缺點(diǎn)。為保證最

30、終產(chǎn)品在人體上使用的安全性，評價(jià)程序應(yīng)包括對所選材料的生物學(xué)評價(jià)。 選擇器械材料時(shí), 為滿足器械的各種性能要求, 就要考慮以下諸多因素: a) 化學(xué)性能; b) 生物學(xué)性能; c) 物理學(xué)性能; d) 電學(xué)性能; e) 形態(tài)學(xué)性能; f) 力學(xué)性能; g) 其他性能。,3. 最終產(chǎn)品生物學(xué)評價(jià)應(yīng)考慮的因素,產(chǎn)品設(shè)計(jì)完成后，還要考慮最終產(chǎn)品的生物安全性。除材料外還有其他因素影

31、響最終產(chǎn)品的生物安全性，這些因素(不局限于所選用的材料）包括: a) 制造所用材料； b) 預(yù)期的添加劑、工藝污染物和殘留物；　c) 可瀝濾物質(zhì)；　d) 降解產(chǎn)物；　e) 其他組件及其在最終產(chǎn)品中的相互作用； f) 最終產(chǎn)品的性能與特點(diǎn)； g) 最終產(chǎn)品的物理特性，包括但不限于：多孔性、顆粒大小、形狀和表面形態(tài)。,,應(yīng)在進(jìn)行任何生物學(xué)試驗(yàn)之前鑒別材料化學(xué)成分并考慮其化學(xué)表征（見GB/T 16886.

32、18），如果器械的物理作用影響生物相容性，應(yīng)加以考慮（見GB/T 16886.19） 對化學(xué)成分進(jìn)行定性和定量分析, 雖不屬于生物學(xué)試驗(yàn)的項(xiàng)目, 卻是醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)體系的重要組成部分。對材料進(jìn)行定性定量分析的結(jié)果，可能避免不必要的生物學(xué)試驗(yàn)(ISO10993-18對此有詳細(xì)的描述)。,4. 生物學(xué)評價(jià)試驗(yàn)應(yīng)考慮的因素,1). 器械作用類型：醫(yī)療器械最終產(chǎn)品潛在危害范圍很廣，對人體危害程度取決于對人體的作用類型。器械對人體

33、的作用包括短期作用（如：急性毒性、皮膚、眼或結(jié)膜刺激、致敏、溶血、血栓形成）和長期或特異性毒性作用[如:亞慢性毒性或慢性毒性、遺傳毒性、致癌性、生殖毒性(包括致畸性)]。 2). 器械分類：為了簡化試驗(yàn)選擇, 需根據(jù)器械與人體的接觸性質(zhì)、程度、時(shí)間、頻次，對器械進(jìn)行分類。不同接觸類型的器械應(yīng)用于人體時(shí)，對人體安全的影響是不同的，該標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)產(chǎn)品的接觸類型來選擇生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目。,5. 確定生物學(xué)危害項(xiàng)目,確定器械類別以后, 便可

34、根據(jù)其分類按標(biāo)準(zhǔn)中 第6章規(guī)定選擇評價(jià)試驗(yàn)項(xiàng)目。,6. 生物學(xué)試驗(yàn)的要求,為減少不必要的重復(fù)，節(jié)省動(dòng)物資源，試驗(yàn)應(yīng)遵循以下兩個(gè)原則: a) 在進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)(動(dòng)物試驗(yàn))前，應(yīng)盡可能地先進(jìn)行體外篩選試驗(yàn)。 b) 對試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)予以保留, 數(shù)據(jù)積累到一定程度就可進(jìn)行綜合分析。,7、產(chǎn)品生物學(xué)性能的重新評價(jià),醫(yī)療器械在下列情況下,應(yīng)考慮對材料或最終產(chǎn)品重新進(jìn)行生物學(xué)評價(jià):a) 制造產(chǎn)品所用材料來源或技術(shù)規(guī)范改變時(shí)；

35、b) 產(chǎn)品配方、工藝、初級包裝或滅菌改變時(shí)；c)涉及貯存的制造商使用說明書或要求的任何改變，如貯存期和/或運(yùn)輸改變時(shí) ；d) 產(chǎn)品預(yù)期用途改變時(shí)；e)有證據(jù)表明產(chǎn)品用于人體后出現(xiàn)了不良反應(yīng)時(shí) 。,,,滅菌對生物安全性的影響,滅菌效果（GB/T16886不涉及）器械上殘留的EO（環(huán)氧乙烷）或ECH(2-氯乙醇) 對人體有毒害作用。滅菌過程對醫(yī)療器械材質(zhì)的影響，可能會(huì)降低其生物安全性,,產(chǎn)品用途改變是指,產(chǎn)品說明書中所稱的應(yīng)用范圍

36、發(fā)生改變，如： 產(chǎn)品的接觸性質(zhì)改變 產(chǎn)品的作用時(shí)間改變 產(chǎn)品的應(yīng)用群體改變,,(四)、 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)分類,一般來講, 對同一種材料而言, 接觸體表比植入體內(nèi)、短期接觸比持久接觸對人體的危害要小。植入到組織要比植入到血液循環(huán)系統(tǒng)對人體的危害要小。由此可見，各種醫(yī)療器械由于與人體接觸的途徑和時(shí)間的不同、對其生物安全性要求也就不同。因此，標(biāo)準(zhǔn)要求在選擇生物學(xué)評價(jià)試驗(yàn)項(xiàng)目之前，應(yīng)首先按器械接觸途徑和接觸時(shí)間

37、對器械進(jìn)行分類。,1、器械按與人體接觸性質(zhì)分類,── 非接觸器械（GB/T16886.1標(biāo)準(zhǔn)不涉及）── 表面接觸器械 a) 皮膚；b) 粘膜；c) 損傷表面── 外部接入器械 a) 血路, 間接； b) 組織/骨/牙質(zhì)接入；c) 循環(huán)血液── 植入器械 a) 組織/骨；b) 血液,2、按接觸時(shí)間分類,a) 短期接觸(A): 一次或多次使用接觸時(shí)間在24h以內(nèi)的器械;b) 長期接觸(B): 一次、多次(累

38、積)或長期使用接觸時(shí)間在24h以上30日以內(nèi)的器械;c) 持久接觸(C): 一次、多次(累積)或長期使用接觸超過30日的器械。注：a)器械兼屬兩種以上時(shí)間分類，應(yīng)執(zhí)行較嚴(yán)的試 驗(yàn)要求。 b)對于多次使用的器械，應(yīng)考慮潛在的累積作用， 按這些接觸的總時(shí)間對器械進(jìn)行歸類。,3. 醫(yī)療器械/材料生物學(xué)評價(jià)分類表,按上述分類原則，表1、表2和表3中列出了各種器械分類舉例

39、。需要說明的是，對于表中未列出的材料和器械也要按以上分類原則進(jìn)行分類。分類不是絕對的，切忌不加分析對號入座，要根據(jù)產(chǎn)品的使用說明書及具體產(chǎn)品使用情況分類。,表1表面接觸器械,,表2 外部接入器械,,表2 外部接入器械(續(xù)),,表3 體內(nèi)植入器械,,(五)、生物學(xué)評價(jià)試驗(yàn)選擇,在對器械生物學(xué)評價(jià)的基礎(chǔ)上，再按器械類別選擇評價(jià)試驗(yàn)項(xiàng)目。附錄A用于確定各種器械和作用時(shí)間應(yīng)考慮的基本評價(jià)試驗(yàn)及必要時(shí)應(yīng)考慮的補(bǔ)充評價(jià)試驗(yàn)。 由于醫(yī)

40、療器械的多樣性, 對任何一種器械而言, 所確定的各種試驗(yàn)并非都是必須的或可行的，應(yīng)根據(jù)器械的具體情況考慮應(yīng)做的試驗(yàn)。表中未提到的其他試驗(yàn)也可能是必須做的。 應(yīng)對所考慮的試驗(yàn)、選擇和/或放棄試驗(yàn)的理由進(jìn)行記錄。,(六)、試驗(yàn),1. 總則 除規(guī)定的基本原則外,作為總風(fēng)險(xiǎn)管理過程的一部分,當(dāng)認(rèn)為有必要進(jìn)行醫(yī)療器械生物學(xué)試驗(yàn)時(shí)還應(yīng)做到以下幾點(diǎn)： a)試驗(yàn)應(yīng)在無菌的最終產(chǎn)品上、或取自最終產(chǎn)品上有代表性的樣品上、或與最終產(chǎn)品同樣

41、方式加工（包括滅菌）的材料上進(jìn)行 ;b) 選擇試驗(yàn)過程應(yīng)充分考慮各有關(guān)因素;c) 如果是制備器械浸提液, 溶劑及浸提條件應(yīng)與最終產(chǎn)品的性質(zhì)和使用相適應(yīng);d) 適宜時(shí)，試驗(yàn)應(yīng)有相應(yīng)的陽性對照和陰性對照;e) 試驗(yàn)結(jié)果不能保證器械無潛在的生物學(xué)危害,器械在臨床使用期間還應(yīng)認(rèn)真觀察對人體所產(chǎn)生不希望有的副反應(yīng)或不良事件,,b) 選擇試驗(yàn)過程應(yīng)考慮,－ 器械與人體作用或接觸的性質(zhì)、程度、時(shí)間、頻次和條件，－ 最終產(chǎn)品的化學(xué)和物理性能，

42、－ 最終產(chǎn)品配方中化學(xué)劑毒理學(xué)活性，－ 如排除了可瀝濾物的存在，或已知可瀝濾物的毒性可以接受, 某些試驗(yàn)可以不進(jìn)行(如對全身作用的評價(jià))－ 器械表面積與接受者身材大小的關(guān)系，－ 已有的文獻(xiàn)、非臨床試驗(yàn)和經(jīng)驗(yàn)方面的信息，－考慮試驗(yàn)的靈敏性及其與有關(guān)生物學(xué)評價(jià)數(shù)據(jù)組的特異性 － 本標(biāo)準(zhǔn)的主要目的是保護(hù)人類, 其次是保護(hù)動(dòng)物, 使動(dòng)物的數(shù)量和使用降至最低限;,,,,2.基本評價(jià)試驗(yàn) 基本評價(jià)試驗(yàn)是指

43、一般情況下應(yīng)予考慮的基本生物學(xué)反應(yīng)試驗(yàn)。包括： 1、細(xì)胞毒性試驗(yàn) 2、皮膚致敏試驗(yàn)（遲發(fā)型超敏反應(yīng)） 3、刺激試驗(yàn) 4、皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn) 5、急（三）考慮的評價(jià)試驗(yàn)性全身毒性試驗(yàn) 6、亞慢性毒性(亞急性毒性)試驗(yàn) 7、遺傳毒性試驗(yàn) 8、植入試驗(yàn) 9、血液相容性試驗(yàn),,,,3.考慮的評價(jià)試驗(yàn) 這些評價(jià)試驗(yàn)具有以下特點(diǎn)： a）試驗(yàn)不具有普遍性，如生殖與發(fā)育毒性、生物降解；

44、 b）試驗(yàn)復(fù)雜、周期長、費(fèi)用高； c）試驗(yàn)方法不成熟，還處于發(fā)展階段。 選擇做這些試驗(yàn)時(shí)宜在風(fēng)險(xiǎn)評定的基礎(chǔ)上根據(jù)具體接觸性質(zhì)和接觸周期慎重考慮。 考慮的評價(jià)試驗(yàn)有： 1、慢性毒性試驗(yàn) 2、致癌性試驗(yàn) 3、生殖與發(fā)育毒性試驗(yàn) 4、生物降解試驗(yàn) 5、毒代動(dòng)力學(xué)研究 6、免疫毒理學(xué)試驗(yàn),,醫(yī)療器械/

45、生物材料生物學(xué)評價(jià)與試驗(yàn)所采用的試驗(yàn)方法，大多數(shù)都采用比較經(jīng)典、比較成熟的方法。但是，醫(yī)療器械/生物材料是多種多樣的，各種生物材料的應(yīng)用是不相同的。生物醫(yī)學(xué)材料是一門新發(fā)展起來的學(xué)科，生物材料的生物學(xué)試驗(yàn)方法也是在不斷發(fā)展的科學(xué)。,生物學(xué)試驗(yàn),生物學(xué)試驗(yàn)應(yīng)在符合GLP要求的專業(yè)實(shí)驗(yàn)室在進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)(動(dòng)物試驗(yàn))前，應(yīng)盡可能地先進(jìn)行體外（篩選）試驗(yàn)保留和積累試驗(yàn)數(shù)據(jù),試驗(yàn)報(bào)告中的信息應(yīng)詳盡,樣品制備 GB16886.12,任何試驗(yàn)結(jié)果

46、都是在一定制備條件的，選擇合適的制備條件非常重要1.浸提條件和方法（1）浸提條件依據(jù)常用操作并在論證的基礎(chǔ)上提供一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的方法，在多數(shù)情況下為產(chǎn)品使用適宜的加嚴(yán)條件?？刹捎孟铝械囊粋€(gè)條件進(jìn)行浸提：(37±1)℃，（72±2）h；(50±2)℃，（72±2）h；(70±2)℃，（24±2）h；(121±2)℃，（1±0.1）h；,,標(biāo)準(zhǔn)的表面積用

47、于確定所需的浸提液體積。標(biāo)準(zhǔn)的表面積包括樣品兩面和連接處的面積，不包括不確定表面的不規(guī)則面積。當(dāng)由于樣品外形不能確定其表面積時(shí)，浸提時(shí)可使用質(zhì)量/體積。對于多孔表面材料，也可以采用其他表面積浸提比，只要能模擬臨床使用條件或測定潛在危害即可。除非有其他不適用性，浸提之前應(yīng)將材料切成小塊，以使材料浸沒在浸提介質(zhì)中。聚合物宜切成10mm×50mm或5mm×25mm的小塊。,標(biāo)準(zhǔn)表面積和浸提液體積,,生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目,1.

48、細(xì)胞毒性試驗(yàn):采用細(xì)胞培育技術(shù)，測定器械、材料和/或其浸提液引起的細(xì)胞改變（細(xì)胞溶解，細(xì)胞死亡），以及對細(xì)胞生長的抑制和對細(xì)胞的其他影響。其試驗(yàn)方法有：1.1浸提液試驗(yàn)法;1. 2.直接接觸試驗(yàn)法；1. 3間接接觸法；1. 3.1.瓊脂覆蓋法；1. 3.2.濾膜擴(kuò)散法。 該試驗(yàn)屬體外試驗(yàn)，能在短期內(nèi)檢出供試品對細(xì)胞新陳代謝功能的影響，對毒性物質(zhì)具有較高的敏感性，從而能快速篩選材料。因此，為生物學(xué)試驗(yàn)中首選

49、試驗(yàn)項(xiàng)目。,2.致敏試驗(yàn): 采用一種適宜的動(dòng)物模型，測定器械、材料和/或其浸提液潛在的接觸致敏作用。 致敏試驗(yàn)的方法很多，在ISO10993中主要有兩個(gè)方法： 2.1最大計(jì)量耐受法2.2 斑貼法 注:ISO新標(biāo)準(zhǔn)草案中增加了LLNA法(小鼠局部淋巴結(jié)試驗(yàn))（閃爍計(jì)數(shù)法） 為了減少試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量，國際標(biāo)準(zhǔn)中提倡，可以將致敏、刺激和皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)結(jié)合起來

50、開展。像這種將幾個(gè)基本評價(jià)試驗(yàn)結(jié)合起來進(jìn)行的試驗(yàn)在國際標(biāo)準(zhǔn)中稱之為擴(kuò)展型試驗(yàn),3.刺激試驗(yàn): 采用一種適宜的動(dòng)物模型，在相應(yīng)的部位或在皮膚、眼、粘膜等植入組織上測定器械、材料和/或浸提液的刺激作用。 主要有兩個(gè)方法： 3.1 斑貼法或原發(fā)刺激法 3.2 皮內(nèi)注射法 在進(jìn)行試驗(yàn)時(shí),建議與臨床使用接觸的途徑(皮膚,眼或粘膜)以及接觸時(shí)間相適應(yīng)。應(yīng)采用皮

51、內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)來評價(jià)組織對醫(yī)療器械浸提液的局部反應(yīng)。皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)還可用于不適宜于用皮膚或黏膜試驗(yàn)測定刺激的醫(yī)療器械 (如植入或與血液接觸的醫(yī)療器械)。皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)也適用于疏水性浸提液,4、全身毒性(急性毒性)試驗(yàn)： 此試驗(yàn)將器械、材料和或浸提液在24小時(shí)內(nèi)一次或多次作用于一種動(dòng)物模型，測定其潛在的危害作用。 為減少試驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量，國際標(biāo)準(zhǔn)建議, 全身毒性試驗(yàn)可被包括在亞急性和亞慢性毒性試驗(yàn)方案中和植入試驗(yàn)方案中。,,

52、5、血液相容性試驗(yàn)： 5.1 血栓形成 5.2 凝血 5.3 血小板 5.4 血液學(xué) 5.5 補(bǔ)體系統(tǒng) 溶血試驗(yàn)屬于血液學(xué)方面的試驗(yàn)，系采用體外法測定由器械、材料和/或其浸提液導(dǎo)致的紅細(xì)胞溶解和血紅蛋白釋放的程度。溶血試驗(yàn)是最為常用的試驗(yàn),6.遺傳毒性試驗(yàn): 本試驗(yàn)是采用哺乳動(dòng)物或非哺乳動(dòng)物的細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，測定器械、材料或其浸提液所引起的基因突變，染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變，以及DNA

53、或基因的其他毒性。 遺傳毒性試驗(yàn)的方法很多:6.1.體外方法:6.1.1.鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗(yàn)(Ames氏試驗(yàn)).6.1.2.大腸桿菌回復(fù)突變試驗(yàn). 6.1.3.枯草桿菌回復(fù)突變試驗(yàn).6.1.4.哺乳動(dòng)物體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn),,6.1.5 哺乳動(dòng)物細(xì)胞體外基因突變試驗(yàn)6.1.6 哺乳動(dòng)物細(xì)胞體外姊妹染色單體互換試驗(yàn)6.1.7 啤酒酵母基因突變試驗(yàn)6.1.8 啤酒酵母有絲分裂重組試驗(yàn)

54、6.1.9 哺乳動(dòng)物細(xì)胞體外DNA損傷、修復(fù)和程序外DNA合成試驗(yàn),6.2 體內(nèi)試驗(yàn): 6.2.1 小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞細(xì)胞微核試驗(yàn)6.2.2 哺乳動(dòng)物體內(nèi)骨髓細(xì)胞遺傳試驗(yàn)－染色體分析6.2.3 嚙齒動(dòng)物顯性致死試驗(yàn)6.2.4 哺乳動(dòng)物生殖細(xì)胞細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)6.2.5 小鼠斑點(diǎn)試驗(yàn)6.2.6 小鼠可遺傳易位試驗(yàn) 當(dāng)器械是用已知無遺傳毒性材料制造，或用適用分析方法能夠鑒定浸提液的全部主要成分無遺傳毒性，

55、就不必進(jìn)行遺傳毒性試驗(yàn)。需要用試驗(yàn)來評價(jià)醫(yī)療器械的遺傳毒性時(shí)，應(yīng)首先進(jìn)行一系列的體外試驗(yàn)，至少包括三項(xiàng)試驗(yàn)。其中，至少兩項(xiàng)試驗(yàn)用哺乳動(dòng)物細(xì)胞為靶細(xì)胞。試驗(yàn)應(yīng)盡量從對DNA的影響、基因突變、染色體畸變?nèi)N水平反映出對遺傳毒性的影響。如體外三項(xiàng)試驗(yàn)中出現(xiàn)一項(xiàng)或兩項(xiàng)陽性結(jié)果，還應(yīng)進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)評價(jià)。,7.植入試驗(yàn): 此試驗(yàn)是采用外科手術(shù)方法，將材料或最終產(chǎn)品的樣品植入或放入動(dòng)物或人的預(yù)定部位或組織內(nèi)，用肉眼和顯微鏡檢查，評價(jià)產(chǎn)

56、量或產(chǎn)品對活體組織的局部病理作用。對一種材料而言，如果還需要評價(jià)材料的全身作用，那么，植入試驗(yàn)就等效于慢性毒性試驗(yàn)。選擇與臨床應(yīng)用相適應(yīng)的接觸途徑和接觸時(shí)間。,7.1 植入方法:7.1.1 外科手術(shù)方法7.1.2 穿刺植入法7.2.植入部位:7.2.1 皮下植入7.2.2 肌肉植入7.2.3 骨內(nèi)植入,8.生物降解試驗(yàn):在下列情況下應(yīng)考慮生物降解試驗(yàn)：器械設(shè)計(jì)成生物可降解的；或器械預(yù)期植入30d以上；或材料系統(tǒng)被公

57、認(rèn)為在人體接觸期間可能會(huì)釋放毒性物質(zhì)。如果可能的降解產(chǎn)物是在預(yù)知量以內(nèi)，并且降解的速率與具有安全臨床使用史的產(chǎn)品相似；和/或如果微粒的物理狀態(tài)（即尺寸分布和形狀）與具有安全臨床使用史的產(chǎn)品相似；或有足夠的關(guān)于預(yù)期使用中該物質(zhì)和降解產(chǎn)物的降解數(shù)據(jù)時(shí)，則可不必進(jìn)行生物降解試驗(yàn)。,(七)、試驗(yàn)方法的保證,1、試驗(yàn)方法保證生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室所開展的試驗(yàn)應(yīng)有足夠的質(zhì)量保證。標(biāo)準(zhǔn)要求，生物學(xué)評價(jià)中采用的試驗(yàn)方法應(yīng)靈敏、精密并準(zhǔn)確， 試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)是可重現(xiàn)

58、的(實(shí)驗(yàn)室間)和可重復(fù)的(實(shí)驗(yàn)室內(nèi))。 2、持續(xù)保證產(chǎn)品所用材料對其預(yù)定用途不僅開始具有可接受性的保證,而且長期持續(xù)具有可接受性的保證,這是質(zhì)量管理體系的一個(gè)范疇。標(biāo)準(zhǔn)建議制造商應(yīng)按GB/T19001-ISO 9001建立質(zhì)量管理體系，以使材料的生物學(xué)安全性得以持續(xù)的保證。,三. 實(shí)施GB/T 16886.1-ISO 10993-1 標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)注意的問題,,(一)、采用正確的評價(jià)程序,見框圖

59、,,最終滅菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)體系,,(二)、在材料”定性和定量”基礎(chǔ)上利用信息進(jìn)行生物學(xué)評價(jià),1) 材料的定性和定量2）與同類產(chǎn)品比較3) 是否需要進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)的確定,1.材料定性和定量(材料表征) 成分信息獲取渠道,a) 公認(rèn)的材料名稱b) 材料理化特性信息 (分子量、玻璃轉(zhuǎn)化溫度、熔點(diǎn)、密度和溶脹等) c) 從材料的供應(yīng)方獲取材料的成分信息

60、(商品名、產(chǎn)品代號、規(guī)范、成分與配方等) d) 從器械的加工方獲取加工助劑的成分信息e) 化學(xué)分析f) 有關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)g）管理部門建立的材料控制文件或材料注冊體系,2.與同類產(chǎn)品比較 毒理學(xué)等同性(一),a）所選用材料的成分和可瀝濾物與經(jīng)臨床確認(rèn)過的材料等同；b）所選用材料符合現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中所規(guī)定的該材料的使用目的、接觸時(shí)間及接觸程度；c）所選用材料具有其接觸程度比本器械更嚴(yán)的臨床應(yīng)用史；d）所選用材料浸提物質(zhì)限量不超過ISO

61、 10993-17規(guī)定的允許極限；,與同類產(chǎn)品比較 毒理學(xué)等同性(二),e）所選用材料的化學(xué)成分或殘留物比同樣接觸條件的臨床材料更具有毒理學(xué)安全性； f）所選用材料的化學(xué)成分或殘留物與同樣接觸條件的臨床材料具有相同的毒理學(xué)安全性；g）所選用材料與同樣接觸條件的臨床材料僅有的區(qū)別在于前者所用的添加劑、污染/殘留物要少或已被除去；h)所選用材料與同樣接觸條件的臨床材料僅有的區(qū)別在于前者的可浸提物的水平降低了。,由于醫(yī)療器械的材料與用

62、途對其生物安全性起決定性作用，如果能夠證明注冊產(chǎn)品材料和用途與上市產(chǎn)品具有等同性，就表明注冊產(chǎn)品具有最基本的生物安全保證。但這還不足以證明注冊產(chǎn)品與上市產(chǎn)品具有完全的等同性，還應(yīng)當(dāng)證明兩者的生產(chǎn)過程（加工過程、滅菌過程、包裝等）是否相同，因?yàn)樯a(chǎn)過程也可能會(huì)引入新的有害物質(zhì)（滅菌劑、加工助劑、脫模劑等殘留物）。 注：與自家生產(chǎn)的上市產(chǎn)品進(jìn)行比較，往往比與他家生產(chǎn)上市產(chǎn)品進(jìn)行比較更現(xiàn)實(shí)、更具可操作性。 等

63、同性判定的特例：對于已上市的產(chǎn)品重新評價(jià)時(shí)，可與自身進(jìn)行比較。未改變或有所降低就視為與上市器械具有等同性。,3.是否需要進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)的確定,對新產(chǎn)品要提出生物學(xué)免試, 生產(chǎn)者應(yīng)向?qū)彶檎咛峁┫铝凶C明材料：a) 詳細(xì)的材料特性和材料一致性的詳細(xì)證明；b) 同材料、同品種的上市產(chǎn)品，且該已上市產(chǎn)品具有安全使用史的文獻(xiàn)資料；c) 新產(chǎn)品與上市產(chǎn)品有相同的加工過程、人體接觸（臨床應(yīng)用）和滅菌過程的證明。如有不同，應(yīng)有該不同不會(huì)影響生物安全

64、性的證明和/或試驗(yàn)數(shù)據(jù)。,(三)、評價(jià)人員在選擇試驗(yàn)項(xiàng)目時(shí)要注意的問題,由于醫(yī)療器械的多樣性, 對任何一種器械而言, 按表A.1所選擇的各種試驗(yàn)并非都是必須的或可行的，應(yīng)根據(jù)器械的具體情況考慮應(yīng)做的試驗(yàn)。表中未提到的其他試驗(yàn)也可能是必須做的。應(yīng)注意，對各種材料和最終產(chǎn)品都應(yīng)考慮所有潛在的生物學(xué)危害。對醫(yī)療器械或材料進(jìn)行生物學(xué)評價(jià), 并不意味著所有潛在危害的試驗(yàn)都是必須或可行的。因此, 必須對選擇和/或放棄試驗(yàn)的理由進(jìn)行記錄。這要求評價(jià)

65、者應(yīng)提供有關(guān)試驗(yàn)選擇的文字材料，尤其是要提供放棄試驗(yàn)的理由的文字材料。,,評價(jià)人員在選擇試驗(yàn)項(xiàng)目時(shí)，要學(xué)會(huì)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)分析。當(dāng)認(rèn)識到某項(xiàng)生物學(xué)危害的風(fēng)險(xiǎn)存在時(shí)，h 應(yīng)衡量控制該危害所需付出的“代價(jià)”和給患 者帶來的“受益”，把危害控制在患者能夠承受的現(xiàn)實(shí)水平。并非危害風(fēng)險(xiǎn)控制得越小越好，這就是風(fēng)險(xiǎn)管理的基本內(nèi)涵。 合理設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，減少試驗(yàn)動(dòng)物的消耗，最大限度地利用動(dòng)物資源。 GB/T16886.1-2011中非常強(qiáng)調(diào)

66、將多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)合到一起來開展。比如，要將植入試驗(yàn)與慢性毒性試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)、亞急性毒性試驗(yàn)結(jié)合起來一起開展。,風(fēng)險(xiǎn)分析在生物學(xué)評價(jià)中的應(yīng)用 （一）,定義風(fēng)險(xiǎn)：一個(gè)導(dǎo)致?lián)p害的危害的發(fā)生概率及損害的嚴(yán)重程度。 損害：對健康和財(cái)產(chǎn)的實(shí)際傷害和/或破壞。 危害：損害的潛在源。風(fēng)險(xiǎn)分析：用以判定危害并估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)的資料研究。風(fēng)險(xiǎn)管理: 針對一系列風(fēng)險(xiǎn)采取一些相應(yīng)的措施，并在成本適度的情況下

67、將風(fēng)險(xiǎn)控制在容許限度內(nèi)。,風(fēng)險(xiǎn)分析在生物學(xué)評價(jià)中的應(yīng)用 (二),在毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的控制中，絕對安全是達(dá)不到的，因?yàn)闆]有任何事物是絕對安全的，沒有一種材料能保證具有完好的生物相容性。毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)控制的目的應(yīng)該是將材料毒性合理地控制在一個(gè)現(xiàn)實(shí)的保證水平。在生物學(xué)評價(jià)中運(yùn)用基于風(fēng)險(xiǎn)管理的方法，有可能會(huì)免去不必要的試驗(yàn)和經(jīng)費(fèi)。這樣既節(jié)省了寶貴的資源，又能達(dá)到適宜的安全性保證水平。,風(fēng)險(xiǎn)分析在生物學(xué)評價(jià)中的應(yīng)用 (三),為達(dá)到將材料毒性風(fēng)險(xiǎn)合理地控制

68、在現(xiàn)實(shí)的保證水平之目的，需要權(quán)衡許多復(fù)雜的因素。其中最主要的是權(quán)衡成本和受益。對于總體的生物學(xué)評價(jià)而言，建立在材料定性基礎(chǔ)上的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)分析的效果最佳。,風(fēng)險(xiǎn)分析在生物學(xué)評價(jià)中的應(yīng)用 (四),對于選擇某一項(xiàng)試驗(yàn)而言， 在考慮是否有必要做一項(xiàng)生物學(xué)試驗(yàn)時(shí), 也是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的過程。應(yīng)權(quán)衡做該項(xiàng)生物學(xué)試驗(yàn)的代價(jià)與受益。 代價(jià) = 費(fèi)用 （人、財(cái)、時(shí)間） + 動(dòng)物保護(hù) 受益 = 試驗(yàn)的成熟程度 當(dāng)代價(jià)大于受益