米格列奈直擊病理核心直達降糖目標final

1、僅供醫(yī)學藥學專業(yè)人士閱讀,米格列奈— 直擊病理核心，直達降糖目標,GLF/2015/PE03V3 有效期至2016年10月,主要內(nèi)容,恢復(fù)早相胰島素分泌 – 遏制糖代謝紊亂的病理核心 強效降糖而避免低血糖 – T2DM 降糖治療的目標 傳統(tǒng)促泌劑的重要地位及不足之處 新型促泌劑克服低血糖的不足： 分子構(gòu)效的演變 胰島素分泌曲線的演變 藥代動力學的演變 低血糖風險的不同 米格列奈：新型/速效/生理模式促泌劑

2、 快：快開快閉，快起快落，恢復(fù)早相胰島素分泌 如：強效降糖與瑞格列奈相似 妥：低血糖風險顯著低于瑞格列奈 老年T2DM患者的最佳促泌劑選擇,,,遺傳易感性,生活方式,,,2型糖尿病,,,,,胰島素分泌缺陷,,,,?,,胰島素抵抗,,胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是T2DM核心病理生理機制,1. Rhodes CJ, White MF. Eur J Clin Invest. 2002 Jun;3

3、2 Suppl 3:3-13.2. 許曼音主編. 糖尿病學(第2版)[M]. 上海:上?？茖W技術(shù)出版社,2010:87-97.,胰島素分泌缺陷的發(fā)展過程中，葡萄糖刺激的胰島素分泌模式發(fā)生改變：早期：早相分泌減弱/缺失，晚相增加后期：晚相也減弱,早相胰島素分泌缺陷是糖尿病較早發(fā)生的病理生理紊亂,3. Williams AJ, Long AE. Diabetes. 2013 Dec;62(12):3990-2.,早相胰島素分泌缺失是

4、T2DM的重要特征,,葡萄糖,,對照組T2DM,胰島素 (自基線的變化，%),時間（Min.）,4. Del Prato S, et al. Diabetes. 2002 Feb;51 Suppl 1:S109-16.,β細胞的胰島素分泌顆粒,5. NASA/Dr. G. Sharp,6. Braun et al., J Gen Physiol, 2004,細胞內(nèi)和細胞膜處顆粒,,5. Sooy K, et al. J Biol Ch

5、em. 1999 Nov 26;274(48):34343-9.6. Braun M, et al. J Gen Physiol. 2004 Mar;123(3):191-204.,7. Seino S, et al. J Clin Invest. 2011 Jun;121(6):2118-25.,早相胰島素分泌反映了錨靠在β細胞膜上囊泡釋放的胰島素,,,,,,,,,,,,,ATP,,,,,,,葡萄糖,,,,K+,KATP通道,

6、,,,,,GK,糖酵解,囊泡內(nèi)胰島素顆粒,,,,,,,,,,,,,,,,ATP,,,,,,電壓依賴性Ca2+通道,,,,葡萄糖,,,,K+,,,,Ca2+,KATP通道,,,,,,,,GK,囊泡釋放胰島素,,早相胰島素分泌缺陷引起餐后高血糖,研究設(shè)計：一項對照試驗，納入10名健康人和10名非胰島素依賴型糖尿病患者，進行口服糖耐量試驗，測定糖耐量試驗后5小時血漿胰島素、血糖的變化。,葡萄糖攝入,葡萄糖攝入,胰島素分泌不足,餐后血糖升

7、高,8. Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990 Nov;39(11):1381-90.,早相胰島素分泌缺失β細胞功能受損出現(xiàn)惡性循環(huán),2型糖尿病患者的β細胞質(zhì)量降低，促使未受損的β細胞分泌胰島素增加，引起β細胞功能進一步惡化。由于胰島素分泌量降低，這個過程可能引起高血糖和高血脂，并促使β細胞凋亡。,,,氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,高血糖和高游離脂肪酸,β細胞分泌需求增加,,,,,β細胞質(zhì)量降低,β細胞缺陷

8、早相分泌缺失,9. Meier JJ, Bonadonna RC. Diabetes Care. 2013 Aug;36 Suppl 2:S113-9.,恢復(fù)早相胰島素分泌遏制糖代謝紊亂的病理核心,有助于抑制肝糖輸出和脂肪分解，限制游離脂肪酸進入肝臟，減輕餐后高血糖提前動員外周組織（肌肉與脂肪），提高其對葡萄糖處置的敏感性和效率快速反應(yīng)部隊打響第一槍！動員儲備部隊，投入戰(zhàn)斗否則各自為戰(zhàn)、貽誤戰(zhàn)機,2. 許曼音主編. 糖尿病

9、學(第2版)[M]. 上海:上?？茖W技術(shù)出版社,2010:87-97.10. 朱大年主編. 生理學(第7版)[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:365.,糾正病生理缺陷是糖尿病治療的關(guān)鍵,“2型糖尿病治療方案的選擇應(yīng)該基于已知的病因，糾正 病理生理缺陷，而不是簡單的降低糖化血紅蛋白?！?DeFronzo教授第68屆 Banting獎得主,11. Defronzo RA. Diabetes. 2009 Apr;58(4):773

10、-95.,主要內(nèi)容,恢復(fù)早相胰島素分泌 – 遏制糖代謝紊亂的病理核心 強效降糖而避免低血糖 – T2DM 降糖治療的目標 傳統(tǒng)促泌劑的重要地位及不足之處 新型促泌劑克服低血糖的不足： 分子構(gòu)效的演變 胰島素分泌曲線的演變 藥代動力學的演變 低血糖風險的不同 米格列奈：新型/速效/生理模式促泌劑 快：快開快閉，快起快落，恢復(fù)早相胰島素分泌 如：強效降糖與瑞格列奈相似 妥：低血

11、糖風險顯著低于瑞格列奈 老年T2DM患者的最佳促泌劑選擇,,我國核心城市血糖控制達標率不足50%,中國3B研究調(diào)查了25,817糖尿病患者，平均年齡62.6歲,12. Ji L, et al. Am J Med. 2013 Oct;126(10):925.e11-22.,一項觀察性研究，旨在評估有心血管疾病的2型糖尿病患者與血糖波動相關(guān)的心律失常的風險。研究納入30名56-80歲的有心血管疾病的2型糖尿病患者（HbA1c<9%

12、），其中17名注射胰島素，4名接受磺脲類治療，9名聯(lián)合磺脲類和胰島素治療，同時納入12名二甲雙胍、DPP-4抑制劑或兩者聯(lián)合治療的患者作為對照組。動態(tài)血糖監(jiān)測5天顯示12名患者發(fā)生了嚴重低血糖，在監(jiān)測血糖的過程中同時監(jiān)測患者的心電圖。,室早二聯(lián)律,室性心動過速,低血糖增加合并心血管疾病的T2DM患者室性心律失常的發(fā)生,P=0.024,P=0.017,13. Stahn A, et al. Diabetes Care. 2014 Feb

13、;37(2):516-20.,低血糖可誘發(fā)糖尿病患者的血管事件和死亡,一項對ADVANCE研究的數(shù)據(jù)分析，ADVANCE研究是一項多中心、隨機、雙盲的析因試驗，在具有血管事件和/或死亡風險的2型糖尿病患者中，評價了培哚普利–吲達帕胺的降壓效果和格列齊特緩釋劑的強化降糖效果。該分析納入其中11140名患者的數(shù)據(jù)，旨在探討嚴重低血糖與血管事件和死亡風險之間的關(guān)系。嚴重低血糖定義為血糖水平<2.8mmol/L（50mg/dL）或沒有明顯

14、原因而出現(xiàn)短暫的中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，需要他人幫助。,0.1,1.0,10,,,,14. Zoungas S, et al. N Engl J Med. 2010 Oct 7;363(15):1410-8.,高齡和引發(fā)低血糖的降糖藥（胰島素，磺脲）是低血糖發(fā)生的危險因素,,,,一項針對住院患者低血糖病因及危險因素的分析顯示，年齡因素和使用可引起低血糖的降糖藥（胰島素和磺脲）是引發(fā)低血糖的危險因素,15. Hulkower RD, et a

15、l. Diabetes Manag (Lond). 2014 Mar;4(2):165-176.,,老年患者不能及時感知低血糖，容易發(fā)生嚴重低血糖,,,,,,,,,,老年人不僅對低血糖癥狀感知的閾值下降而且 嚴重低血糖的閾值高于年輕人,年輕人感知低血糖到出現(xiàn)嚴重低血糖的范圍,4.0,3.5,3.0,2.5,感知低血糖癥狀,,嚴重低血糖,血糖（mmol/L),,,老年人感知低血糖到出現(xiàn)嚴重低血糖

16、的范圍,,16. Matyka K, et al. Diabetes Care. 1997 Feb;20(2):135-41.,老年糖尿病患者發(fā)生低血糖的危害嚴重,,,,低血糖,認知障礙,16,667例平均65歲的老年糖尿病患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生低血糖的老年糖尿病患者中癡呆比例更高，特異性癡呆風險每年增 2.39%17,死亡,猝死,夜間低血糖與交感神經(jīng)過度興奮相互作用，增加QT間期和室性心律失常，可能導致猝死18,5404例70歲以

17、上老年患者的調(diào)查顯示，住院期間發(fā)生低血糖的患者出院后累計死亡率顯著高于非低血糖組19,心血管事件,臺灣前瞻性研究納入77,611例新診斷T2DM患者（平均年齡>60歲），發(fā)現(xiàn)嚴重低血糖患者高血壓、卒中和心臟病等心血管事件發(fā)生率明顯高于無低血糖患者，且5年和10年生存率更低20,17. Whitmer RA, et al. JAMA. 2009 Apr 15;301(15):1565-72.18. Yakubovich N, Ge

18、rstein HC. Circulation. 2011 Jan 25;123(3):342-8.19. Kagansky N, et al. Arch Intern Med. 2003 Aug 11-25;163(15):1825-9.20. Sanon VP, et al. Clin Cardiol. 2014 Aug;37(8):499-504.,Philip E. Cryer 教授1994年Banting獎得主,“一次嚴重

19、的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處?！?,21. Cryer PE, et al. Diabetes Care. 2003 Jun;26(6):1902-12.,降糖達標而避免低血糖 是T2DM 降糖治療的目標,AACE/ACE糖尿病綜合管理指南（2015）22： 最小化低血糖風險是首要目標之一中國2型糖尿病防治指南（2013）23： 嚴格的HbA1c控制目標的前提是無低血糖,22. G

20、arber AJ, et al. Endocr Pract. 2015 Apr;21(4):438-47. 23. 中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中華糖尿病雜志 2014,6(7):447-98.,主要內(nèi)容,恢復(fù)早相胰島素分泌 – 遏制糖代謝紊亂的病理核心 強效降糖而避免低血糖 – T2DM 降糖治療的目標 傳統(tǒng)促泌劑的重要地位及不足之處 新型促泌劑克服低血糖的不足： 分子構(gòu)效的演變 胰島素分泌曲線的演變 藥代動力學的演變

21、低血糖風險的不同 米格列奈：新型/速效/生理模式促泌劑 快：快開快閉，快起快落，恢復(fù)早相胰島素分泌 如：強效降糖與瑞格列奈相似 妥：低血糖風險顯著低于瑞格列奈 老年T2DM患者的最佳促泌劑選擇,,HbA1c,糾正胰島素抵抗,改善胰島素分泌缺陷,磺脲類 格列奈類 DPP-4抑制劑 GLP-1受體激動劑 胰島素替代治療,二甲雙胍噻唑烷二酮類,其他 α-葡萄糖苷酶抑制劑：

22、減少血糖來源 SGLT2 抑制劑： 增加血糖去路,促泌劑治療：針對核心病理生理機制,,促泌劑,,23. 中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中華糖尿病雜志 2014,6(7):447-98.,2013年中國2型糖尿病防治指南推薦：二甲雙胍之后首選聯(lián)合胰島素促泌劑,注：HbA1c ：糖化血紅蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素樣肽-1,23. 中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中華糖尿病雜志 2014,6(7):447-98.,傳統(tǒng)

23、促泌劑：強效降糖但低血糖風險是主要不足,,,23. 中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中華糖尿病雜志 2014,6(7):447-98.,主要內(nèi)容,恢復(fù)早相胰島素分泌 – 遏制糖代謝紊亂的病理核心 強效降糖而避免低血糖 – T2DM 降糖治療的目標 傳統(tǒng)促泌劑的重要地位及不足之處 新型促泌劑克服低血糖的不足： 分子構(gòu)效的演變 胰島素分泌曲線的演變 藥代動力學的演變 低血糖風險的不同 米格列奈：新型/速效/生理模式促泌劑

24、 快：快開快閉，快起快落，恢復(fù)早相胰島素分泌 如：強效降糖與瑞格列奈相似 妥：低血糖風險顯著低于瑞格列奈 老年T2DM患者的最佳促泌劑選擇,,胰島素促泌劑的發(fā)展歷程,促泌劑分子構(gòu)效演變：磺脲→“半磺脲” →真正“格列奈”,,,Kir6.2/SUR1（胰島β細胞）、Kir6.2/SUR2A（心肌細胞）、Kir6.2/SUR2B（血管平滑肌細胞）,Kir6.2/SUR1（胰島β細胞）,,米格列奈

25、：真正“格列奈”51,,20世紀60年代,21世紀,20世紀90年代,,24. Fuhlendorff J, et al. Diabetes. 1998 Mar;47(3):345-51.25. Dabrowski M, et al. Diabetologia. 2001 Jun;44(6):747-56.26. Sunaga Y, et al. Eur J Pharmacol. 2001 Nov 9;431(1):119-25

26、.51. Di L, Zhijun L. 藥品評價. 2015 Jul;12(13):12-15,胰島素分泌曲線的演變：晚相促泌→早相促泌有拖尾→生理模式早相促泌,模擬餐后生理分泌對照組,米格列奈,格列本脲,瑞格列奈,27. Eur J Pharmacol. 2002 Dec 5;456(1-3):141-7.,藥代動力學的演變：瑞格列奈經(jīng)肝P450酶代謝易致藥物相互作用而血藥蓄積,,28. Repaglinide FDA lab

27、el,藥代動力學的演變：米格列奈不依賴P450酶系代謝藥物相互作用所致蓄積及低血糖風險大大降低,29. 米格列奈（快如妥®）說明書,低血糖風險不同：磺脲/瑞格列奈低血糖風險高于安慰劑米格列奈低血糖與安慰劑相似,多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，122名30-81歲的2型糖尿病患者（HbA1c 7-8.5%），患者二甲雙胍控制不佳，隨機加用格列吡嗪緩釋片2.5mg/d（n=61）或安慰劑（n=61）治療16周。,30.

28、Feinglos M, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2005 May;68(2):167-75. 28. Repaglinide FDA label 29. 米格列奈（快如妥®）說明書,P=NS,P=NS,隨機、雙盲、對照研究，190名2型糖尿病患者接受米格列奈5mg、10mg、20mg tid或安慰劑治療12周。,瑞格列奈說明

29、書中納入的安慰劑對照研究，包括352名2型糖尿病患者接受瑞格列奈0.5~4mg tid、108名接受安慰劑治療12-24周,主要內(nèi)容,恢復(fù)早相胰島素分泌 – 遏制糖代謝紊亂的病理核心 強效降糖而避免低血糖 – T2DM 降糖治療的目標 傳統(tǒng)促泌劑的重要地位及不足之處 新型促泌劑克服低血糖的不足： 分子構(gòu)效的演變 胰島素分泌曲線的演變 藥代動力學的演變 低血糖風險的不同 米格列奈：新型/速效/生理模式促泌劑

30、 快：快開快閉，快起快落，恢復(fù)早相胰島素分泌 如：強效降糖與瑞格列奈相似 妥：低血糖風險顯著低于瑞格列奈 老年T2DM患者的最佳促泌劑選擇,,米格列奈：與β細胞受體結(jié)合，快開快閉，促胰島素分泌,,米格列奈,1. 與Kir6.2/SUR1結(jié)合 →KATP通道關(guān)閉→Ca2+內(nèi)流→囊泡脫顆粒→胰島素釋放31,2. 進入β細胞→激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ryanodine受體 (RyR)→釋放Ca2+→囊泡脫顆?！?

31、 胰島素釋放32,31. Nagamatsu S, et al. Diabetes. 2006 Oct;55(10):2819-25. 32. Shigeto M, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2007 Jul;322(1):1-7.,米格列奈： 與β細胞Kir6.2/SUR1受體選擇

32、性高與親和力高,一項體外試驗，旨在探討米格列奈對KATP通道的作用。隨著濃度的增加，米格列奈、瑞格列奈和那格列奈抑制[3H]標記的格列本脲與SUR1特異性結(jié)合的能力增加，IC50分別為280nM、1.6μM和8μM，米格列奈與SUR1競爭性結(jié)合時所需濃度更低，說明米格列奈對β細胞上Kir6.2/SUR1的親和力較瑞格列奈和那格列奈更高。,受體親和力：米格列奈 > 瑞格列奈 > 那格列奈 受體選擇性：米格列奈 >

33、; 那格列奈 > 瑞格列奈,26. Sunaga Y, et al. Eur J Pharmacol. 2001 Nov 9;431(1):119-25. 33. Reimann F, et al. Br J Pharmacol. 2001 Apr;132(7):1542-8.34. 黃曉程等. 中國新藥與臨床雜志 2005,24(2):148-150.

34、35. Stephan D, et al. Diabetologia. 2006 Sep;49(9):2039-48.,米格列奈不影響室性心律失常時間,米格列奈組左心功能恢復(fù)更好（vs. 無缺血預(yù)適應(yīng)組和格列本脲組）,36. Ogawa K, et al. Int Heart J. 2007 May;48(3):337-45.,動物試驗提示：米格列奈不影響缺血預(yù)適應(yīng)對心臟的保護作用,一項大鼠離體心臟試驗，通過評估缺血/再灌注的室性心

35、律失常的情況，來驗證米格列奈不影響缺血預(yù)適應(yīng)對心臟的保護作用。研究中20例大鼠心臟被平分為4組：無缺血預(yù)適應(yīng)的對照組、經(jīng)過缺血預(yù)適應(yīng)的對照組、經(jīng)過缺血預(yù)適應(yīng)的米格列奈組和經(jīng)過缺血預(yù)適應(yīng)的格列本脲組。無缺血預(yù)適應(yīng)的對照組在5分鐘有氧灌注后繼續(xù)有氧灌注21分鐘，然后缺血10分鐘，最后再灌注20分鐘；其他三組則在5分鐘有氧灌注后重復(fù)3次2分鐘缺血+5分鐘再灌注（總計21分鐘），然后缺血10分鐘，最后再灌注20分鐘。研究觀察室性心律失?，F(xiàn)象與左

36、心功能。,P<0.05,P=NS,P=NS,左室內(nèi)壓的變化百分比 (%),時間 (min),經(jīng)過缺血預(yù)適應(yīng)的對照組,經(jīng)過缺血預(yù)適應(yīng)的米格列奈組,經(jīng)過缺血預(yù)適應(yīng)的格列本脲組,無缺血預(yù)適應(yīng)的對照組,,,,,再灌注10分鐘時：*與無缺血預(yù)適應(yīng)組相比，P<0.05；**與格列本脲組相比，P<0.05。再灌注20分鐘時：?與無缺血預(yù)適應(yīng)組相比，P<0.05； ??與格列本脲組相比，P<0.05。,瑞格列奈會削弱缺血

37、預(yù)適應(yīng)的保護作用,瑞格列奈組83%的患者出現(xiàn)缺血預(yù)適應(yīng)作用減弱，這些患者更早出現(xiàn)ST段壓低1mm的情況（P=0.0001）；而維格列汀組76%的患者缺血預(yù)適應(yīng)作用不受影響研究提示瑞格列奈會削弱缺血預(yù)適應(yīng)的保護作用，可能與瑞格列奈與心肌SUR2A結(jié)合，關(guān)閉心肌KATP通道，影響缺血預(yù)適應(yīng)機制有關(guān),37. Rahmi RM, et al. Diabetes Care. 2013 Jun;36(6):1654-9.,一項前瞻性研究，在2型糖

38、尿病合并冠狀動脈疾?。–VD）的患者中，評估瑞格列奈和維格列汀對缺血預(yù)適應(yīng)的影響。研究共納入94名2型糖尿病患者，同時這些患者至少兩條主要冠脈血管狹窄≥70%、左室射血分數(shù)（LVEF）≥50%。患者按順序分成2組：瑞格列奈組（2mg tid，n=42）和維格列汀組（50mg bid，n=54）。在第一階段（無研究藥物）患者進行2次平板運動（ET1和ET2），間隔30分鐘以確定缺血情況和預(yù)適應(yīng)的幅度；在第二階段患者連續(xù)服藥6天，在第7天服

39、藥后60分鐘時進行2次平板運動（ET3和ET4），間隔30分鐘。研究觀察患者出現(xiàn)ST段壓低1mm的時間和雙乘積（RPP）指數(shù)。,P=0.0001,n=35,米格列奈: 血藥濃度達峰快，起效快,70,60,50,40,30,20,10,0,0,2,4,6,8,10,12,時間 (h),瑞格列奈血漿濃度 (ng/mL),年輕人組,老年人組,健康成年男性臨餐前單次口服米格列奈5mg、10mg和20mg.給藥后0.23-0.28h達到最高血藥

40、濃度（Cmax），半衰期約為1.2h。,一項單中心、開放性的藥動學研究，旨在探討年齡對瑞格列奈（單劑量和多劑量方案）藥動學參數(shù)的影響。研究共納入24名健康志愿者，平均分成老年組（≥65歲）和年輕組（18-40歲），第1天空腹10小時后口服單劑量瑞格列奈2mg，第2-8天，3餐前口服瑞格列奈2mg，第9天口服單劑量瑞格列奈2mg，計算藥代動力學參數(shù)。,餐前 15分鐘服藥,Tmax: 15分鐘左右,Tmax: 1 小時,餐前 5分鐘服藥,3

41、500,3000,2500,2000,1500,1000,500,0,0,1,2,3,4,5,6,時間 (h),5mg組,10mg組,20mg組,38. Hatorp V, et al. Clin Ther. 1999 Apr;21(4):702-10. 29. 米格列奈（快如妥®）說明書

42、 28. Repaglinide FDA label,米格列奈恢復(fù)生理模式早相胰島素分泌快起快落，無拖尾,一項SD大鼠離體胰腺灌注試驗，當灌注葡萄糖從5mM增加至8.33mM時，模擬餐后狀態(tài)的對照組、米格列奈和瑞格列奈分別在開始刺激后4分鐘、2分鐘和8分鐘內(nèi)使胰島素第一時相分泌達到峰值，在停止刺激后8分鐘、8分鐘和20分鐘內(nèi)胰島素恢復(fù)至基線水平，因此米格列奈促泌更快

43、達峰，更快回落，更符合胰島素釋放的生理模式。,拖尾,27. Eur J Pharmacol. 2002 Dec 5;456(1-3):141-7.,米格列奈：刺激胰島素分泌呈葡萄糖依賴性,研究設(shè)計：一項體外試驗，使用正常大鼠或2型糖尿病大鼠的離體胰腺來探討米格列奈對胰島素分泌和生物合成的作用。,39. Kaiser N, et al. Br J Pharmacol. 2005 Nov;146(6):872-81.,,米格列奈：促胰島素

44、分泌水平有比那格列奈高的趨勢,研究設(shè)計：一項動物試驗，旨在比較米格列奈與那格列奈對胰島素的促泌效果。研究使用正常大鼠以及注射了鏈脲佐菌素的輕度、中度或重度糖尿病大鼠進行試驗，這些大鼠于餐前口服米格列奈或那格列奈，隨后開展糖耐量試驗并檢測血漿中胰島素水平和血糖濃度。,P<0.01,輕度糖尿病大鼠 (n=14-18),輕度糖尿病大鼠 (n=14-18),,,,米格列奈1mg/kg那格列奈50mg/kg未用藥大鼠與未用藥組相比，

45、*P<0.05，**P<0.01,**,**,*,40. 生島一真, et al. Jpn Pharmacol Ther. 2004;32(2):73-80.,米格列奈顯著降低餐后血糖,P<0.001,P<0.001,一項安慰劑對照、雙盲的III期臨床研究，在204名2型糖尿病患者中，探討米格列奈10mg tid降低餐后血糖的療效。治療12周后，米格列奈與安慰劑相比，餐后1小時血糖（-2.95mmol/L vs.

46、 +0.39mmol/L）、餐后2小時血糖（-2.78mmol/L vs. +0.55mmol/L）較基線的變化均有顯著性差異（P<0.001），證實米格列奈可顯著降低餐后血糖。,29.米格列奈（快如妥®）說明書,P=0.01,與0周相比，*P<0.05，**P<0.01,一項臨床研究，在飲食和/或非胰島素促泌劑治療后血糖仍控制不佳的2型糖尿病門診患者中，共納入24名2型糖尿病患者，患者接受米格列奈10mg

47、tid治療，若治療8周后血糖仍無法獲得控制（HbA1c≥6.9%），則考慮增加米格列奈劑量至20mg tid, 繼續(xù)治療8周。,米格列奈顯著改善血糖波動,42. Kodani N, et al. Clin Drug Investig. 2013 Aug;33(8):563-70.,米格列奈降低HbA1c 達 1.11%,研究納入新診斷的2型糖尿病患者，分為米格列奈組 (5-20mg，n=103)和那格列奈組 (60-120mg，n=10

48、5)，治療16周，其中米格列奈組僅42%的患者達到了30mg/d的劑量，那格列奈組則100%達到了最大劑量（360mg/d）。治療期間，米格列奈組無人發(fā)生低血糖，而那格列奈組有3人發(fā)生輕微的低血糖。,*VS 基線 ，P<0.01,43. Li L, et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Feb;14(2):187-9.,米格列奈長期持續(xù)降低HbA1c,*與0周相比，P=0.000(n=347),44.

49、 Tanaka S, et al. Jpn Pharmacol Ther. 2007;35 Suppl S:23-37.,一項多中心、開放性研究，旨在評估2型糖尿病患者長期接受米格列奈治療的安全性與有效性。研究為期52周，357名2型糖尿病患者接受米格列奈10mg tid治療，并根據(jù)血糖控制情況調(diào)節(jié)劑量（5mg-20mg tid）。米格列奈長期治療可顯著降低HbA1c（主要終點），治療期間各個時點的HbA1c與0周相比均有顯著性差異（

50、P=0.000）。,,P<0.05,P<0.05,P<0.01,P<0.01,P<0.01,P<0.01,一項臨床研究，以瑞格列奈為對照，評估米格列奈治療新診斷的2型糖尿病患者的臨床療效。米格列奈和瑞格列奈治療后較治療前均顯著降低2h-PPG、HbA1c和FPG，組間比較無顯著差異。,,,,,,,米格列奈降糖療效與瑞格列奈相似,45. 李娜等. 醫(yī)學理論與實踐 2011,24(15):1768-177

51、0.,,聯(lián)合二甲雙胍，米格列奈較瑞格列奈更顯著降低餐后血糖2,P<0.05,P<0.05,P<0.05,46. 金暉等. 第三軍醫(yī)大學學報 2013,35(3):260-263.,一項臨床研究，90名新診斷2型糖尿病患者隨機接受米格列奈（法迪，江蘇正大天晴）+二甲雙胍或瑞格列奈+二甲雙胍治療12周。與治療前相比，米格列奈+二甲雙胍顯著降低餐后1小時血糖，而瑞格列奈+二甲雙胍治療后未見顯著差異。組間比較發(fā)現(xiàn)，米格列奈+

52、二甲雙胍較瑞格列奈+二甲雙胍更顯著降低餐后1小時血糖 (P<0.05)。,*與0周相比，P<0.05,與二甲雙胍聯(lián)合治療，米格列奈更有效提高HbA1c達標率2,12周后，米格列奈（法迪，江蘇正大天晴）組HbA1c達標率高于瑞格列奈組。米格列奈組27例HbA1c≤6.5%，12例6.5%-7.0，6例>7.0%；瑞格列奈組21例HbA1c≤6.5%，12例6.5%-7.0，12例>7.0%。,46. 金暉等. 第三

53、軍醫(yī)大學學報 2013,35(3):260-263.,,米格列奈組較瑞格列奈組低血糖發(fā)生率顯著降低,-54.2%,米格列奈組出現(xiàn)輕度低血糖36例次，發(fā)生率為4.4%，瑞格列奈組出現(xiàn)輕度低血糖78例次，發(fā)生率為9.6%，研究證實米格列奈組低血糖發(fā)生率低。,,54.2%,46. 金暉等. 第三軍醫(yī)大學學報 2013,35(3):260-263.,米格列奈治療老年患者 (≥65歲)低血糖發(fā)生率與<65歲人群無明顯差異,P=0.0747

54、,一項在日本開展的多中心、前瞻性研究，對米格列奈上市后的使用情況進行調(diào)查，旨在評價其在真實世界中治療2型糖尿病患者的安全性與有效性。米格列奈治療≥65歲和<65歲的2型糖尿病患者，在低血糖發(fā)生率方面未見統(tǒng)計學差異。,47. Abe K, et al. J New Rem & Clin. 2010;59(7):1140-1153.,合并肝/腎疾病的T2DM 患者使用米格列奈也不增加低血糖風險,P=0.2612,P=0.62

55、41,米格列奈在人體的腎臟和肝臟中代謝，健康成年男性于臨餐前單次口服米格列奈5mg、10mg和20mg，給藥24h后54-74%從尿中排出，基本上為葡萄糖醛酸結(jié)合代謝產(chǎn)物，米格列奈不足1%29。,29. 米格列奈（快如妥®）說明書47. Abe K, et al. J New Rem & Clin. 2010;59(7):1140-1153.,米格列奈治療血液透析T2DM患者降低HbA1c 1.1%,一項前瞻性開放研

56、究中，8周基線期納入31例平均HbA1c＞6.5%，胰島素治療效果不佳的血液透析的2型糖尿病患者，70歲以下者給予米格列奈15mg/d、70歲以上者給予米格列奈7.5mg/d起始治療，后逐漸增加劑量，最高劑量30mg/d，觀察24周。結(jié)果顯示米格列奈有效降低血透T2DM患者HbA1c及空腹血糖，且未觀察到低血糖及肝功能不全等嚴重不良反應(yīng)。,米格列奈持續(xù)降低HbA1c值 達-1.1%,米格列奈持續(xù)改善FPG (-38mg/dL),*P＜0

57、.0001 vs. 基線,*P＜0.0001 vs. 基線,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,48. Abe M, et al. Endocr J. 2010;57(7):579-86.,,,米格列奈：對慢性腎功能不全或低血糖高風險患者優(yōu)勢顯著可作為老年T2DM患者的最佳促泌劑選擇,米格列奈與其他口服降糖藥物相比，使其在治療慢性腎臟疾病或低血糖高風險患者中優(yōu)勢顯著,,49. Konya H, et al.

58、Diabetes Metab Syndr Obes. 2013 Sep 2;6:317-2550. Phillippe HM, Wargo KA. Expert Opin Pharmacother. 2013 Oct;14(15):2133-44.,米格列奈在各個階段腎功能不全的推薦劑量,米格列奈治療不同體重患者，體重均未見明顯變化,P=NS,47. Abe K, et al. J New Rem & Clin. 2010;5

59、9(7):1140-1153.,米格列奈治療后，肝、腎功能評估指標未見明顯變化,56,47. Abe K, et al. J New Rem & Clin. 2010;59(7):1140-1153.,小 結(jié),恢復(fù)早相胰島素分泌，遏制糖代謝紊亂的病理核心至關(guān)重要指南推薦二甲雙胍之后的首選聯(lián)合用藥是胰島素促泌劑磺脲類促泌劑刺激晚相胰島素分泌，使用不當可導致低血糖瑞格列奈因早相促泌有拖尾、藥物相互作用易致血藥蓄積等原因，低血糖