血栓性抗磷脂綜合征的十個(gè)常見問題

1、摘要 摘要既往 30 年里，隨著抗磷脂綜合征（APS）相關(guān)研究不斷深入拓展，臨床醫(yī)生對(duì) APS 的認(rèn)識(shí)和診治理念已發(fā)生顯著改變。本文結(jié)合臨床中 APS 常見的十個(gè)問題，探討其最新診治進(jìn)展，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì) APS 的認(rèn)識(shí)與理解，實(shí)現(xiàn)早期診斷、早期干預(yù)，改善患者預(yù)后?？沽字C合征（APS）是一種以反復(fù)血栓事件、復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)、血小板減少等為主要臨床表現(xiàn)，伴有抗磷脂抗體（APLs）持續(xù)中度或高度陽性的自身免疫病。1983 年，Hughes

2、 等 ［ 1 ］首先報(bào)道一組特殊類型的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，以血栓事件、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和狼瘡抗凝物（LA）陽性為主要特征，故又稱之為Hughes 綜合征。在既往 30 余年里，隨著相關(guān)研究不斷深入拓展，對(duì) APS 的認(rèn)識(shí)和診治理念已發(fā)生顯著改變?，F(xiàn)結(jié)合臨床中的常見問題，探討 APS 最新進(jìn)展，旨在提高臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)與理解，實(shí)現(xiàn)早期診斷、早期干預(yù)，改善患者預(yù)后。1. 1. 當(dāng)前診治 當(dāng)前診治 APS APS 應(yīng)參考哪一個(gè)分類標(biāo)準(zhǔn)？ 應(yīng)參考哪一個(gè)

3、分類標(biāo)準(zhǔn)？1999 年國際 APS 專家共識(shí)會(huì)首次提出了 APS 分類標(biāo)準(zhǔn)，即 Sapporo 標(biāo)準(zhǔn)。2004 年在悉尼進(jìn)行第二次專家共識(shí)會(huì)，對(duì)該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂并于 2006 年發(fā)表［2］。悉尼修訂標(biāo)準(zhǔn)包括臨床和實(shí)驗(yàn)室兩方面，須同時(shí)符合至少一項(xiàng)臨床指標(biāo)和一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方能診斷 APS（表1）。臨床中，APS 不僅限于完全符合分類標(biāo)準(zhǔn)的患者，還應(yīng)包括存在網(wǎng)狀青斑、血小板減少、心臟瓣膜病變等 APLs 相關(guān)臨床表現(xiàn)的患者，以及符合臨床標(biāo)準(zhǔn)同

4、時(shí)伴持續(xù)低滴度抗磷脂抗體陽性患者，該類患者同樣存在血栓事件和病理妊娠風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該在管理和治療方面等同于 APS 患者。2. 2. 何謂是 何謂是 APS APS 的“標(biāo)準(zhǔn)外臨床表現(xiàn) 標(biāo)準(zhǔn)外臨床表現(xiàn)”？2004 年悉尼修訂 APS 分類標(biāo)準(zhǔn)會(huì)議上專家組即已提出，APS 可能存在血栓事件、病理妊娠外的 APLs 相關(guān)臨床表現(xiàn)，包括網(wǎng)狀青斑、淺表性靜脈炎、血小板減少癥、APLs 相關(guān)腎臟病變、心臟瓣膜病變（瓣膜贅生物、瓣膜增厚和瓣膜反流等）、溶

5、血性貧血、舞蹈癥、認(rèn)知障礙和橫貫性脊髓炎等，這些均非血管性血栓事件所致，但可能與 APLs 的促凝或促LA、ACL、抗 β2GPⅠ抗體檢測均陰性時(shí)，可考慮檢測新型 APLs 以協(xié)助診斷。但其臨床意義仍有待長期、前瞻性研究及臨床實(shí)踐深入探討并驗(yàn)證。5. 5.是否真的存在 是否真的存在“血清陰性 血清陰性 APS” APS”？臨床中，有少部分患者存在典型的血栓事件、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、血小板減少等臨床表現(xiàn)，高度疑診 APS，但實(shí)驗(yàn)室檢測常規(guī) APL

6、s 抗體均為陰性，因此有學(xué)者提出“血清陰性 APS”的概念［6］，類似于“血清陰性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”。辯證看待風(fēng)濕免疫病的發(fā)生發(fā)展過程，“血清陰性APS”的提出亦在情理之中，但做出該診斷應(yīng)慎之又慎。通常出現(xiàn) APLs 陰性的可能原因有：（1）患者存在其他先天性易栓癥（如抗凝蛋白缺乏、凝血因子缺乏、纖溶蛋白缺乏）或其他獲得性易栓癥可能，因此不能診斷為 APS；（2）既往病史中曾經(jīng) APLs 陽性，隨著病程和治療改變，少部分患者出現(xiàn) APLs

7、轉(zhuǎn)陰，因此亦非血清陰性 APS；（3）患者 APS 分類標(biāo)準(zhǔn)內(nèi) APLs 均陰性，但新型 APLs 檢測陽性，如 ACL IgA 型、抗 β2GPⅠ抗體 IgA 型、抗 PS/PT 抗體、抗 β2GPⅠ結(jié)構(gòu)域Ⅰ抗體、抗波形蛋白抗體、抗膜聯(lián)蛋白抗體等，患者血栓事件和病理妊娠再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)亦顯著升高，應(yīng)按照確診 APS 進(jìn)行管理和治療。6. 6. 如何評(píng)估 如何評(píng)估 APS APS 患者血栓事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)？ 患者血栓事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)？既往臨床實(shí)踐及多

8、項(xiàng)研究均已證實(shí)，APS 患者血栓再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，其中“三陽”（即三種磷脂抗體均陽性）患者尤為突出。新近有研究證實(shí)，APLs 滴度本身并不能反映血栓事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，APLs 陽性的種類越多，其血栓再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高［7］。同時(shí)合并吸煙、肥胖、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、腎功能不全等其他血栓高危因素患者，血栓事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)亦顯著增加。如何精準(zhǔn)地評(píng)估和預(yù)測血栓再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尚未得到公論。2013 年，Sciascia 等首先提出全面 APS 評(píng)分（GAP

9、SS），并在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和原發(fā)性 APS 隊(duì)列研究中均顯示能較好地反映血栓再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，GAPSS 包括高血壓 1 分，高脂血癥 3 分，LA 陽性 4 分，aCL IgG型/IgM 型抗體 5 分，抗 β2GPⅠ抗體 IgG 型/IgM 型 4 分，抗 PS/PT 抗體 3 分。GAPSS≥10分為血栓再發(fā)高危人群。由于部分醫(yī)院尚無法檢測抗 PS/PT 抗體，不包含該抗體評(píng)分的修訂 GAPSS（aGAPSS）亦能較好地反映 APS 患者

10、血栓再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。GAPSS 有待在大規(guī)模前瞻性臨床隊(duì)列研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。7. 7. 血栓性 血栓性 APS APS 患者復(fù)查 患者復(fù)查 APLs APLs 轉(zhuǎn)陰后能否停用抗凝藥物？ 轉(zhuǎn)陰后能否停用抗凝藥物？當(dāng)前 APS 診療指南均建議，APS 患者應(yīng)長期接受以口服維生素 K 拮抗劑為主的抗凝治療。但由于患者需要反復(fù)多次檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值用以評(píng)估抗凝強(qiáng)度，給患者帶來諸多不便；且口服抗凝藥物期間患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是青年女性，月經(jīng)期子宮出血