丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、丙型肝炎是人類常見(jiàn)的病毒性傳染病，我國(guó)發(fā)病率約3.2％，目前臨床上沒(méi)有特效藥，只能使用常規(guī)的抗病毒藥或干擾素，效果并不理想，副作用大，因此迫切需要開(kāi)發(fā)療效好、副作用低的特效藥。本論文介紹了丙型肝炎病毒(HCV)的生物學(xué)特征，及在病毒復(fù)制周期中的抗病毒藥物作用靶點(diǎn)。在此基礎(chǔ)上，闡述了治療丙型肝炎病毒藥物的研究進(jìn)展概況，其中針對(duì)HCV NS3/NS4A酶抑制劑的研究較為活躍，NS3/NS4A蛋白酶為含有鋅離子的金屬蛋白酶，已有兩個(gè)化合物進(jìn)入

2、到臨床階段，但均為肽類化合物，使用上受到一定的限制。 雙苯并咪唑甲烷類化合物為高活性的非肽類HCV NS3/NS4A酶抑制劑。本文使用SYBYL7.0軟件，對(duì)已知的非肽類抑制劑雙苯并咪唑甲烷類化合物進(jìn)行3DQSAR分析。以這類化合物為先導(dǎo)，運(yùn)用生物電子等排原理，設(shè)計(jì)了具有相似骨架的四大類目標(biāo)化合物；①用苯并噻唑代替其中的一個(gè)苯并咪唑：②用吡啶并咪唑代替其中的一個(gè)苯并咪唑；③用苯聯(lián)噻唑代替其中的一個(gè)苯并咪唑；④2-苯基咪唑并[1，

3、2-a]吡啶類化合物。通過(guò)對(duì)所設(shè)計(jì)的化合物進(jìn)行合成和抗病毒活性研究，希望能夠發(fā)現(xiàn)具有新型結(jié)構(gòu)的活性化合物，進(jìn)一步深入研究NS3/NS4A酶抑制的構(gòu)效關(guān)系。 本文首次采用了丙二酰胺與鄰芳二胺在微波輻射下制備對(duì)稱性雙芳并唑甲烷化合物、用芳并(咪、噻、噁)唑-2-乙酸乙酯與鄰芳二胺在微波輻射下制備非對(duì)稱性雙芳并(咪、噻、噁)唑甲烷化合物、用4-取代噻唑-2-乙酸乙酯與鄰芳二胺在微波輻射下制備非對(duì)稱性(4-取代-噻唑-2-基)(1H-

4、芳并咪唑-2-基)甲烷化合物等合成路線，共合成了48個(gè)目標(biāo)化合物，其中41個(gè)為新化合物，用<'1>HNMR，ESI-MS，F(xiàn)T-IR，元素分析對(duì)這些化合物進(jìn)行了全面表征，確定了這些化合物的結(jié)構(gòu)，并對(duì)部分化合物進(jìn)行了<'13>CNMR分析。 在設(shè)計(jì)并合成的這48個(gè)目標(biāo)化合物中，包括：①雙芳并咪唑甲烷類化合物24個(gè)(其中含吡啶并咪唑的雙芳咪唑甲烷化合物5個(gè)，含對(duì)稱結(jié)構(gòu)的雙芳并咪唑甲烷化合物7個(gè)，含非對(duì)稱結(jié)構(gòu)的雙芳并咪唑甲烷化合物1

5、2個(gè))；②含苯并噻(噁)唑環(huán)及苯并咪唑甲烷化合物7個(gè)；③(4-取代-噻唑-2-基)(1H-芳并咪唑-2-基)甲烷6個(gè)；④咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物11個(gè)。結(jié)構(gòu)如下：制備得到了三個(gè)化合物的單晶，并對(duì)這三個(gè)單晶進(jìn)行了X-衍射分析，通過(guò)單晶X-衍射分析，進(jìn)一步確定了其晶體中原子的空間分布及分子間的相互作用，為進(jìn)一步對(duì)這類化合物進(jìn)行酶與分子的對(duì)接(Docking)或分子力場(chǎng)分析以及理解該類化合物的生物活性打下了基礎(chǔ)。 本