2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、氨氯地平為第三代二氫吡啶類 Ca2+通道阻滯藥,主要通過(guò)阻斷“L-型電位動(dòng)作”鈣通道。阻滯血管平滑肌細(xì)胞外的Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),松弛平滑肌,降低心肌收縮力、降低頻率和減慢傳導(dǎo);此外,氨氯地平可通過(guò)提高細(xì)胞膜鈣泵活性,從而降低腦漿游離鈣濃度來(lái)降低血壓。氨氯地平口服吸收完全,較其他的鈣離子拮抗劑高,但其過(guò)程緩慢,在口服后的6~12h才呈現(xiàn)血藥濃度峰值,故氨氯地平具有降壓持續(xù)時(shí)間久、血壓峰谷波動(dòng)較小等特點(diǎn),可以使氨氯地平具有延遲高血壓發(fā)生并減

2、輕高血壓發(fā)作程度的優(yōu)點(diǎn)。
  銀杏葉具有藥用價(jià)值,可以有效的預(yù)防和治療高血壓、冠心病、心絞痛等心腦血管疾病,廣泛應(yīng)用于臨床。臨床上常見與其他心腦血管藥物聯(lián)合使用,有報(bào)道稱,銀杏葉滴丸聯(lián)合苯磺酸氨氯地平可以顯著降低老年高血壓患者血漿sDR4、sDR5的水平,改善老年高血壓患者心肌細(xì)胞凋亡。但是從藥代層面評(píng)估銀杏葉對(duì)氨氯地平的影響尚未見報(bào)道。銀杏葉片是否對(duì)其藥動(dòng)學(xué)有影響,值得關(guān)注。
  隨著社會(huì)發(fā)展,飲酒成為人類的一種生活習(xí)慣,

3、白酒、啤酒、紅酒、香檳等不僅影響了人們的生活,更影響了健康。飲酒時(shí)乙醇首先經(jīng)胃吸收入血,其在胃平滑肌中的濃度高于血中的濃度,故對(duì)胃腸道的影響更為常見。有研究指出乙醇可直接損害胃粘膜、對(duì)消化道平滑肌具有毒性作用等不良反應(yīng)。
  本課題組建立了大鼠離體胃底、胃體、胃竇、賁門和幽門環(huán)行肌的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法,并探索了毒蕈堿(M)受體及5-羥色胺(5-HT)受體介導(dǎo)胃平滑肌收縮的藥理學(xué)特征。但是,乙醇對(duì)大鼠離體胃底、胃體、賁門和幽門環(huán)行肌的作

4、用尚不清楚。
  第一部分中藥銀杏葉片對(duì)苯磺酸氨氯地平在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響
  目的:建立檢測(cè)苯磺酸氨氯地平代謝產(chǎn)物的HPLC-Orbitrap-Fusion方法,建立測(cè)定苯磺酸氨氯地平及其代謝產(chǎn)物的UPLC-MS/MS同時(shí)測(cè)定方法,通過(guò)比較單獨(dú)灌胃給予苯磺酸氨氯地平與合用中藥復(fù)方制劑銀杏葉片后大鼠體內(nèi)苯磺酸氨氯地平藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的變化,以及苯磺酸氨氯地平代謝產(chǎn)物的變化,探討銀杏葉片對(duì)苯磺酸氨氯地平藥動(dòng)學(xué)是否有影響。
 

5、 方法:
  色譜條件:色譜柱:Xbridge C18色譜柱(100 mm×3 mm,3.5μm);流動(dòng)相A:0.1%甲酸水溶液,流動(dòng)相B:乙腈,梯度洗脫;進(jìn)樣量為2μL;流速:0.6 mL/min;柱溫箱:30 ℃;樣品室溫度:4 ℃;梯度洗脫條件如下:0 min,30%B;3.5 min,50%B;8.5 min,80%B;10 min,90%B;10.5 min,90%B;11 min,30%B;內(nèi)標(biāo):哌唑嗪;
  質(zhì)

6、譜條件:UPLC-MS/MS:離子化方式:電噴霧離子化源(ESI);檢測(cè)方式:正離子檢測(cè);掃描方式:多反應(yīng)檢測(cè)(MRM);毛細(xì)管電壓3 kV;去溶劑氣流速為1000 L/h,源溫度:150 ℃,去溶劑溫度500 ℃;并選擇合適的被測(cè)物及內(nèi)標(biāo)物的檢測(cè)離子對(duì)、駐留時(shí)間、掃描時(shí)間、錐孔電壓和碰撞電壓等參數(shù)。
  HPLC-Orbitrap-Fusion:正、負(fù)離子模式全掃描分析條件,正離子噴霧電壓:3.5 kV,負(fù)離子噴霧電壓:2.5

7、kV;鞘氣流速:40 Arb,輔助氣流速:12 Arb,尾氣流速1 Arb;離子傳輸管溫度:330 ℃,噴霧器溫度:315 ℃,掃描范圍:100-600 m/z,質(zhì)量分辨率:60000。
  實(shí)驗(yàn)方法:
  1.采用HPLC-Orbitrap-Fusion和Mass Frontier7.0軟件分析代謝物的種類及結(jié)構(gòu)。
  2.采用UPLC-MS/MS分析銀杏葉片對(duì)大鼠血漿中苯磺酸氨氯地平藥代動(dòng)力學(xué)的影響。將20只大鼠隨

8、機(jī)分為2組,每組10只,對(duì)照組灌胃給予2 mL蒸餾水,實(shí)驗(yàn)組灌胃給予銀杏葉片溶液2 mL,每日一次,連續(xù)給藥15天,第16天,每只大鼠灌胃給予苯磺酸氨氯地平2 mL(相當(dāng)于氨氯地平1 mg/Kg),給藥前12 h禁食,自由飲水,分別于給藥前0.5 h和0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24 h眼底靜脈叢取血0.5 mL于肝素抗凝管內(nèi),離心分離血漿,-20 ℃保存,備用。
  藥動(dòng)學(xué)參數(shù)處理:測(cè)定每只大鼠各取血點(diǎn)的氨氯地

9、平血藥濃度及代謝物的峰面積,采用藥動(dòng)學(xué)軟件WinNonlin對(duì)其進(jìn)行處理得到相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均以Mean±SD表示。通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件GraphPad Prism5.0、Graphpad Instart3.0依次將實(shí)驗(yàn)組大鼠與對(duì)照組大鼠間主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行雙因素方差統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。P值小于0.05則認(rèn)為兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
  結(jié)果:苯磺酸氨氯地平、哌唑嗪的保留時(shí)間分別為3.38 min和1.12 min。血漿內(nèi)源性雜質(zhì)不干擾

10、苯磺酸氨氯地平和內(nèi)標(biāo)物質(zhì)出峰及測(cè)定。苯磺酸氨氯地平的回歸曲線為Y=0.7887C+0.3851(R2=0.9996),線性范圍為0.15-60 ng/mL,定量下限為0.15 ng/mL。低(0.3 ng/mL)、中(5 ng/mL)、高(30 ng/mL)濃度質(zhì)控樣品溶液的日內(nèi)和日間精密度RSD均低于15%,平均回收率分別為67.67%、70.00%和80.16%,平均基質(zhì)效應(yīng)RSD分別為109%、100%、100%,放置在室溫4 h

11、、24 h與-20° C冷凍儲(chǔ)存30天,血漿樣品均穩(wěn)定。
  未合用中藥組大鼠苯磺酸氨氯地平的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為AUC0-t:64.40±25.54 ng/mL·h;AUC0-∞:74.58±29.81 ng/mL·h;t1/2:6.91±1.64 h;Tmax:1.37±0.44 h;Cl:0.02±0.006 L/h/kg;MRT:10.17±0.60;Cmax:5.73±3.16 ng/mL。合用銀杏葉片后,苯磺酸氨氯地平

12、的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為AUC0-t:33.49±10.70 ng/mL·h;AUC0-∞:36.72±11.06 ng/mL·h;t1/2:6.70±1.07 h;Tmax:2.50±1.30 h;Cl:0.03±0.008 L/h/kg;MRT:10.26±1.43;Cmax:3.29±1.34 ng/mL。將未合用中藥組與合用銀杏葉組大鼠苯磺酸氨氯地平的主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果顯示,與未合用中藥組相比,AUC0-t、AUC0

13、-∞和 Cmax明顯減少,Tmax和 Cl明顯的增加,且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
  通過(guò)HPLC-Orbitrap-Fusion分析以及Mass Frontier7.0軟件對(duì)其結(jié)構(gòu)的解析,共確定27種代謝物。在銀杏葉對(duì)苯磺酸氨氯地平藥動(dòng)學(xué)影響實(shí)驗(yàn)中,未合用中藥組大鼠血漿樣本中共檢測(cè)出9種代謝產(chǎn)物,分別為M2、M3、M5、M7、M14、M15、M16、M18、M23。在合用銀杏葉片組大鼠血漿樣本中共檢測(cè)出11種代謝產(chǎn)物,分別為M2、M3、

14、M5、M7、M9、M14、M16、M17、M18、M24、M22。其中代謝物 M15和 M23只存在于未合用中藥組;同樣,代謝物M9、M17、M22、M24只存在于合用銀杏葉片組。
  結(jié)論:本文所建立的UPLC-MS/MS測(cè)定苯磺酸氨氯地平及其代謝物的方法準(zhǔn)確,靈敏度高、重現(xiàn)性好,適用于大鼠體內(nèi)血漿中苯磺酸氨氯地平濃度的測(cè)定;本文所建立的HPLC-Orbitrap-Fusion方法分辨率高、分析速度快,共檢測(cè)出27種代謝產(chǎn)物。適

15、用于大鼠體內(nèi)血漿中苯磺酸氨氯地平代謝物種類的檢測(cè)。并且證明,苯磺酸氨氯地平合用銀杏葉片時(shí),后者顯著抑制大鼠體內(nèi)苯磺酸氨氯地平的吸收,加快其清除,且代謝物種類發(fā)生了改變。
  第二部分乙醇對(duì)大鼠胃不同區(qū)域環(huán)行肌M受體和5-HT受體介導(dǎo)收縮反應(yīng)的選擇性抑制作用
  目的:利用大鼠胃不同區(qū)域環(huán)行肌標(biāo)本,研究乙醇對(duì)M受體和5-HT受體介導(dǎo)的收縮反應(yīng)是否具有選擇性抑制作用。
  方法:制備大鼠離體胃底、胃體、賁門和幽門環(huán)行肌標(biāo)本

16、,觀察卡巴膽堿(CCh)或5-羥色胺(5-HT)誘發(fā)的收縮反應(yīng)及乙醇的作用。
  結(jié)果:0.05‰~0.5‰乙醇不影響CCh誘發(fā)的胃底和賁門環(huán)行肌收縮反應(yīng)以及5-HT誘發(fā)的胃底和胃體環(huán)行肌收縮反應(yīng)。但是0.1‰和0.5‰乙醇顯著抑制了CCh誘發(fā)的胃體環(huán)行肌收縮,Emax值(g)由對(duì)照組的12.18±0.33降至10.88±0.41,-LogEC50值由對(duì)照組的6.33±0.05降至6.12±0.06。同濃度乙醇顯著抑制了CCh誘發(fā)

17、的幽門環(huán)行肌收縮, Emax值(g)由對(duì)照組的2.87±0.15降至2.2±0.13,-LogEC50值由對(duì)照組的6.49±0.10降至6.05±0.09。乙醇預(yù)處理賁門環(huán)行肌前,5-HT誘發(fā)賁門環(huán)行肌收縮的Emax值(g)是2.93±0.35,-LogEC50值是6.17±0.21;0.1‰和0.5‰濃度的乙醇顯著抑制了5-HT誘發(fā)的賁門環(huán)行肌收,其Emax值(g)降至2.1±0.30,-LogEC50值未發(fā)生顯著改變。
  結(jié)

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