西格列汀與二甲雙胍對(duì)初診2型糖尿病患者胰高血糖素樣肽-1和胰高血糖素水平的影響.pdf

1、背景與目的：
　　糖尿病發(fā)病率高，我國(guó)成人患病率達(dá)9.7％[1]。T2DM患者在初診時(shí)胰島β細(xì)胞功能已喪失50％以上，且其功能會(huì)隨著病程的延長(zhǎng)逐漸減退，這已被英國(guó)糖尿病前瞻性研究(United Kingdom Prospective Diabetesstudy,UKPDS)所證明[2，3]。除此之外，T2DM患者腸促胰島激素分泌較健康人下降，且胰島α細(xì)胞分泌的胰高血糖素升高[4]。胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like p

2、eptide-1，GLP-1）是腸道分泌的一種腸促激素，可促進(jìn)胰島素的分泌，抑制胰高血糖素(Glucagon，GC)的分泌，抑制胃排空，發(fā)揮葡萄糖濃度依賴的降糖作用[5,6];GC是由胰島α細(xì)胞分泌的升糖激素，主要作用于肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，能增加糖異生和糖元分解，其對(duì)葡萄糖和精氨酸等反應(yīng)異常，Unger等認(rèn)為GC絕對(duì)或相對(duì)過(guò)多也是造成糖尿病高糖血癥的重要因素[7]。
　　二基肽肽酶(DPP-4)抑制劑西格列汀通過(guò)作用于DPP-4，使

3、內(nèi)源性的GLP-1降解減少，增加內(nèi)源性GLP-1濃度，增加胰島素分泌。二甲雙胍作為T2DM患者的一線用藥，其已知的作用機(jī)制為抑制肝糖原的輸出，同時(shí)促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的利用，改善血脂水平，減輕體重，改善胰島素抵抗，保護(hù)血管內(nèi)皮，減輕組織糖化。最近有研究報(bào)道二甲雙胍可以抑制DPP-4活性、改善脂毒性[8，9]，然而二甲雙胍是否有增加體內(nèi)GLP-1濃度，降低GC水平的作用，少有報(bào)道。胰島素注射直接增加體內(nèi)胰島素的含量，加速葡萄糖的利用和抑制

4、葡萄糖的生成，促進(jìn)脂肪的合成和貯存，抑制脂肪的分解，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，從而降低血糖。然而，在血糖控制穩(wěn)定的情況下，二甲雙胍、胰島素對(duì)GLP-1和胰高血糖素具體影響如何？與西格列汀比較有無(wú)差異，引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用西格列汀、二甲雙胍和胰島素單藥治療初診未治T2DM患者，比較三種藥物的降糖效果;采用前后對(duì)照的方法觀測(cè)三種不同的降糖藥物對(duì)體內(nèi)GLP-1和GC的影響，探討他們的降糖新機(jī)制;組間對(duì)比三者對(duì)GLP-1和GC影響的異同。

5、
　　資料與方法：
　　1.研究對(duì)象:根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)選取初診且未應(yīng)用降糖藥物治療的T2DM患者120人（男78人，女42人）（平均年齡51.87±10.45歲、BMI25.93±3.67kg/m2）。
　　2.分組:隨機(jī)分組。
　　西格列汀組(SG):40例，男26人，女14人，平均年齡52.34±9.12歲，BMI26.02±3.13kg/m2。
　　二甲雙胍組

6、(MG):40例，男27人，女13人，平均年齡51.56±9.68歲，BMI26.54±3.34kg/m2。
　　胰島素組(IG):40例，男24人，女16人，平均年齡50.03±9.76歲，BMI25.87±2.25kg/m2，
　　糖耐量正常組(NGTG):20例，男13人，女7人，平均年齡51.90±7.23歲，BMI22.44±2.06kg/m2。
　　3.研究項(xiàng)目:對(duì)入組的糖尿病患者行糖尿病教育，并簽訂知情同

7、意書。測(cè)身高、體重、血壓、血脂及HbAlc。OGTT，并留取標(biāo)本檢測(cè)空腹、30分、1小時(shí)、2小時(shí)和3小時(shí)的胰島素，空腹和2小時(shí)GLP-1、GC;。
　　4.試驗(yàn)藥物劑量:
　　SG:口服磷酸西格列汀片，100mg次，1次/日，劑量不做調(diào)整。
　　MG:二甲雙胍起始用藥劑量為500mg/次，2次/日，根據(jù)血糖變化調(diào)整藥物劑量，最大劑量為1700mg/天;
　　IG:根據(jù)血糖變化調(diào)整胰島素用量。血糖控制目標(biāo)為FBG小

8、于7.0mmol/L，2hPPG小于10mmol/L。
　　西格列汀組和二甲雙胍組血糖不達(dá)標(biāo)者，不再加用降糖藥物，通過(guò)飲食控制及運(yùn)動(dòng)療法實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)。
　　5.治療時(shí)間:12周。
　　6.追蹤:用藥12周后復(fù)測(cè)上述研究項(xiàng)目。
　　7.統(tǒng)計(jì):采用SPSS17.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（(x)±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　

9、結(jié)果：
　　1.基線比較
　　NGTG組和T2DM組年齡、性別無(wú)差異。
　　NGTG:收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血糖指標(biāo)、胰島素水平、GC水平、HOMA-IR、甘油三脂(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)均較T2DM組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義意義(P＜0.05);HOMA-β和GLP-1含量均較T2DM組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。
　　XG、MG和IG各指標(biāo)基線值差異無(wú)統(tǒng)

10、計(jì)學(xué)意義。
　　2.血糖指標(biāo)
　　治療后SG、MG和IG的FPG、2hPG和HbAlc均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。SG:FPG平均降低1.25±1.40mmol/l，2hPG平均降低3.12±1.95mmol/l，HbAlc平均降低0.94±0.71％，HbAlc≤7％達(dá)標(biāo)率63％;MG:FPG平均降低1.87±0.66mmol/l，2hPG平均降低3.43±1.92mmol/l，HbAlc平均降低0.

11、98±0.47％，HbAlc≤7％達(dá)標(biāo)率67％;IG:FPG平均降低2.22±1.00mmol/l，2hPG平均降低4.04±1.65mmol/l，HbAlc平均降低1.49±0.29％，HbAlc≤7％達(dá)標(biāo)率84％。
　　3.GLP-1與GC
　　三組用藥后FGLP-1和2hGLP-1均較用藥前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　SG:FGLP-1平均升高7.74±4.23pmol/l(37.6％)，2hG

12、LP-1平均升高9.17±5.43pmol/l(45.4％)。
　　MG:FGLP-1平均升高3.00±3.38pmol/l(14.4％)，2hGLP-1平均升高3.09±2.57pmol/l(14.5％)。
　　IG:FGLP-1平均升高1.77±3.48pmol/l(8.6％)，2hGLP-1平均升高1.67±3.25pmol/l(8.1％)。
　　組間比較，SG升高最顯著，MG次之，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0

13、5)。
　　治療后，SG與NGTG相比FGLP-1和2hGLP-1無(wú)顯著差異;MG和IG的FGLP-1和2hGLP-1均低于NGTG，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　三組用藥后FGC、2hGC水平均較用藥前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　SG:FGC平均下降5.85±2.17pmol/l(12.4％)，2hGC平均下降5.48±3.65pmol/l，(11.8％)。
　　MG:FGC平均下降

14、2.06±4.13pmol/l(4.4％)，2hGC平均下降2.68±3.68pmol/l(5.8％)。
　　IG:FGC平均下降3.41±2.41pmol/l(7.1％)，2hGC平均下降3.40±5.84pmol/l(7.2％)。
　　組間比較，SG:下降最顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）;治療后三組FGC和2hGC水平均高于NGTG，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　4.胰島細(xì)胞功能及相關(guān)指標(biāo)

15、　　治療后西格列汀和二甲雙胍組HOMA-IR值均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　三組HOMA-β值均較治療前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，組間相比，IG升高更顯著，MG次之，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　三組FIns和2hIns水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);組間比較，IG胰島素水平升高最明顯，SG次之，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　5.BMI、血壓、血

16、脂
　　治療后MG的BMI下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);SG與IG的BMI無(wú)顯著差異(P＞0.05)。
　　治療后三組SBP均較治療前下降，MG和IG的DBP較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。組間比較，MG:SBP和DBP下降更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　SG和MG:治療后TG、TC和LDL-C均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);IG的TC、LDL-C顯著下降，差異有

17、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);組間比較，MG:TC和LDL-C下降更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　結(jié)論：
　　1.西格列汀、二甲雙胍、胰島素單藥治療均能有效降低初診T2DM患者的血糖，改善胰島β細(xì)胞功能，胰島素降糖效果和對(duì)胰島β細(xì)胞功能的改善優(yōu)于西格列汀和二甲雙胍;
　　2.二甲雙胍可輕度的升高血漿GLP-1，降低GC水平，這可能是二甲雙胍有效降低血糖的機(jī)制之一;
　　3.西格列汀及二甲雙胍單藥治療