瘦素通過線粒體STAT3信號通路對大鼠局灶性腦缺血影響研究.pdf

1、研究背景:缺血性腦卒中是腦血管疾病中最常見類型，是指各種原因所致腦部血液供應(yīng)障礙，導致腦組織缺血、缺氧性壞死，并出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損。急性缺血性腦卒中病灶由核心梗死區(qū)及周圍的缺血半暗帶構(gòu)成。位于梗死區(qū)中心的細胞在缺血缺氧條件下會迅速不可逆的壞死。而在梗死中心周圍的缺血半暗帶由于有側(cè)支循環(huán)存在，仍有大量神經(jīng)細胞存活。缺血半暗帶內(nèi)存在著大量處于休眠狀態(tài)或半休眠狀態(tài)的腦細胞，這些細胞僅能維持自身形態(tài)的完整，由于缺少能量的供應(yīng)，無法行使原有的正

2、常功能。缺血半暗帶腦細胞損傷的可逆性是缺血性腦卒中急診治療的病理性基礎(chǔ)之一。如果能及時挽救處于缺血半暗帶中的細胞，恢復其功能和活性，會對患者的預(yù)后有極大的改善。在低灌注環(huán)境下，線粒體功能能否保持完整性對腦細胞的生存至關(guān)重要。近年來的研究結(jié)果表明在腦缺血時瘦素可能對腦神經(jīng)細胞起積極的保護作用，可有顯著減少缺血缺氧引起的神經(jīng)細胞死亡，為治療腦血管疾病提供了新的研究方向。信號傳導和轉(zhuǎn)錄激活因子3（Signal transducers and

3、activators of transcription3，STAT3）是瘦素與受體結(jié)合后的細胞內(nèi)信號傳導的主要通路之一，STAT3轉(zhuǎn)位于細胞核內(nèi)可作為轉(zhuǎn)錄因子影響細胞核內(nèi)特定基因的表達;此外，轉(zhuǎn)位于線粒體內(nèi)的STAT3還可提高線粒體缺氧耐受能力?；诖笫蟠竽X中動脈阻塞(Middle cerebralartery occlusion，MCAO)模型的研究表明，瘦素可促進細胞核內(nèi)STAT3蛋白的磷酸化，然而，迄今未見有文獻報道瘦素激活線粒體

4、STAT3信號通路對缺血腦組織線粒體的影響。
　　研究目的:探討瘦素通過線粒體STAT3信號通路對缺血性腦卒中核心梗死區(qū)和缺血半暗帶的影響，本研究成果將首次在分子信號轉(zhuǎn)導水平闡述瘦素誘導線粒體STAT3蛋白磷酸化對線粒體氧化應(yīng)激的影響機制。本研究的完成還將有利于為瘦素對急性缺血性腦卒中神經(jīng)保護作用提供有力證據(jù)，為尋找治療急性缺血性腦卒中提供新的思路。
　　研究方法:通過線栓法制作大鼠MCAO模型觀察瘦素通過線粒體STAT3信

5、號通路對SD大鼠局灶性腦缺血核心梗死區(qū)和缺血半暗帶的影響;健康雄性SD大鼠隨機分為三實驗組:一、假手術(shù)組，二、腦缺血組，三、瘦素組。對各組大鼠體重、腦水腫程度、腦梗死面積和神經(jīng)功能缺陷進行測量和評分，并對各組的核心梗死區(qū)及缺血半暗帶進行活性氧(Reactiveoxygen species，ROS)含量、線粒體STAT3蛋白磷酸化水平、線粒體呼吸鏈酶活性測定。
　　研究結(jié)果:
　　1、瘦素減少大鼠神經(jīng)功能缺損，但并不影響體重變

6、化。
　　2、瘦素減少大鼠腦梗死面積和水腫程度。
　　3、瘦素促進大鼠腦核心梗死區(qū)和缺血半暗帶線粒體STAT3磷酸化。
　　4、瘦素減少大鼠腦核心梗死區(qū)和缺血半暗帶ROS的生成。
　　5、瘦素增加大鼠腦核心梗死區(qū)和缺血半暗帶線粒體呼吸鏈Ⅰ和Ⅱ酶活性。
　　結(jié)論：1、瘦素預(yù)處理可以促進大鼠腦核心梗死區(qū)和缺血半暗帶中線粒體STAT3磷酸化，保護線粒體呼吸鏈Ⅰ和Ⅱ免受缺血性損傷造成的酶活性降低，減少因線粒體功能障