腫瘤生存數(shù)據(jù)中比例風(fēng)險(xiǎn)假定失效時(shí)的統(tǒng)計(jì)分析策略.pdf

1、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌是嚴(yán)重危害婦女生命健康的三大婦科腫瘤，即使在醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)達(dá)的今天，其病死率和死亡率仍然高居不下。
　　子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)的三大惡性腫瘤之首，占女性生殖系統(tǒng)腫瘤的20％～30％，在歐美國(guó)家，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率已占據(jù)婦科惡性腫瘤第一位，2016年美國(guó)新增的子宮內(nèi)膜癌病例即超過了宮頸癌和卵巢癌的總和，而近些年來(lái)發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率也明顯上升。
　　劇WHO統(tǒng)計(jì)，2012年全球新發(fā)宮頸癌患者為527，624

2、(占女性癌癥7.9％)，死人數(shù)為265，672（占所有女性癌癥7.5％），位居世界婦女發(fā)病率的第四位，雖然近年來(lái)，在發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率正在下降，但在一些發(fā)展中國(guó)家位居首位，在2015年，300，000例死者中，約90％的病例來(lái)自于中低等收入國(guó)家，因此宮頸癌的預(yù)后也是我們不容忽視的問題。
　　卵巢癌在婦科惡性腫瘤中的發(fā)病率位居第二，病死率位居第一，全球每年約有19萬(wàn)新發(fā)病例，流行病學(xué)研究顯示，婦女一生患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)為1.4％，由于卵巢

3、癌深居盆腔，缺乏早期癥狀及有效的篩查手段，被確診時(shí)多數(shù)已達(dá)晚期，總的5年生存率僅有45％，在婦科惡性腫瘤中最難早期診斷，最難治愈，預(yù)后最差，所以構(gòu)建恰當(dāng)?shù)念A(yù)后模型探索其影響因素和預(yù)測(cè)患者的生存率將變得尤為重要。
　　Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型是腫瘤數(shù)據(jù)分析中最常見的回歸模型。然而，當(dāng)比例風(fēng)險(xiǎn)假定失效時(shí)，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型違背其前提條件，這種情況下使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型得到的結(jié)果不可靠。而加速失效模型中的Buckley-James模型應(yīng)用線

4、性回歸思想處理生存時(shí)間與影響因素之間的關(guān)系不需要滿足該假定。Trinquart等人提倡用限制性平均生存時(shí)間(RMST)作為另一個(gè)概括型統(tǒng)計(jì)量來(lái)評(píng)價(jià)組間效應(yīng)，然而，Buckley-James模型和RMST模型得到的指標(biāo)均為概括型指標(biāo)，不能展現(xiàn)不同時(shí)間點(diǎn)的變化的趨勢(shì)，Cox提出可以用時(shí)間函數(shù)和時(shí)間相依協(xié)變量的交互項(xiàng)來(lái)構(gòu)造擴(kuò)展Cox模型探索不同時(shí)間點(diǎn)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比。在實(shí)際的臨床治療中，病人可能更為關(guān)心的是其自身在不同治療期間的生存率，動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)中

5、的比例基線界標(biāo)超級(jí)模型（PBLS模型）是一個(gè)條件模型，可以探索不同時(shí)間點(diǎn)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比，更可以預(yù)測(cè)w年的動(dòng)態(tài)生存率。
　　目的:
　　本研究選取來(lái)自美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)中在2004年1月1日到2013年12月31日10年間三大婦科惡性腫瘤患者的生存數(shù)據(jù)，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型、半?yún)?shù)加速失效模型（AFT模型）、以RMST為指標(biāo)的廣義線性模型（RMST模型）、Cox時(shí)間相依模型（擴(kuò)展Cox模型）和動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)分析中的PB

6、LS模型探索宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌患者預(yù)后的影響因素，并進(jìn)行不同時(shí)間點(diǎn)的5年生存率的預(yù)測(cè)分析，為三大婦科惡性腫瘤患者的預(yù)后提供基本臨床資料依據(jù)，幫助臨床研究者針對(duì)不同患者而制定最佳治療方案。
　　方法:
　　本研究將子宮內(nèi)膜癌患者、宮頸癌患者、卵巢癌患者的死亡原因（或終點(diǎn)事件）為全因死亡，將患者失訪或存活等作為刪失。單因素分析采用Kaplan-Meier方法來(lái)估計(jì)不同癌癥病人（宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌）各個(gè)協(xié)變量的生存

7、率，并用Log-rank檢驗(yàn)生存曲線之間的差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型探索協(xié)因素的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比，用AFT模型探索各個(gè)因素的加速失效因子、用RMST模型探索協(xié)變量對(duì)限制性平均生存時(shí)間的影響，用擴(kuò)展Cox模型探索各個(gè)因素在不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比的影響，用PBLS模型預(yù)測(cè)不同時(shí)間點(diǎn)的5年生存率。評(píng)價(jià)模型的指數(shù)采用C-index、AIC、AUC。分析使用R軟件（3.3.4版本）進(jìn)行，檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。
　

8、　結(jié)果:
　　三大婦科惡性腫瘤主要以已婚為主，白人為主，子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的診斷年齡較大、宮頸癌的診斷年齡較小，不同診斷年份沒有差異，子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌的FIGO以一期為主、卵巢癌以三期為主，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少，子宮內(nèi)膜癌接受放療人數(shù)較少、宮頸癌人數(shù)較多、卵巢癌本研究中沒有納入放療的患者，子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的手術(shù)率高達(dá)90％，而宮頸癌低于70％，分化程度由高到低為，惡性度由低到高為:子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌主

9、要以腺癌為主、宮頸癌主要以鱗癌為主，注冊(cè)地點(diǎn)東西部相當(dāng)，宮頸癌好發(fā)于子宮頸，卵巢癌好發(fā)于雙邊。
　　對(duì)于婚姻狀態(tài)，已婚分離（離異、分居、喪偶）相對(duì)于已婚的死亡風(fēng)險(xiǎn)高，生存率低，未婚女性較為復(fù)雜，子宮內(nèi)膜癌的未婚女性與已婚女性的生存率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在宮頸癌中，未婚女性的生存率顯著高于已婚女性，在卵巢癌中，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比隨著時(shí)間發(fā)生變化;診斷年齡越大，生存率越低，在宮頸癌中，年齡間的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)具有時(shí)間效應(yīng);不同種族的子宮內(nèi)膜癌患者的生存率

10、不同，宮頸癌也是，但是白人的卵巢癌患者和其他人種的生存率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;FIGO分期越高，生存率越低，其中子宮內(nèi)膜癌的FIGO分期的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比呈下降趨勢(shì);淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人的生存率均低于沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比在子宮內(nèi)膜癌先增大后減少，宮頸癌呈下降趨勢(shì)、而卵巢癌不變;手術(shù)對(duì)于三大婦科惡性腫瘤是一個(gè)保護(hù)因素。應(yīng)用動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)分析發(fā)現(xiàn)，PBLS模型能體現(xiàn)不同時(shí)間點(diǎn)的5年生存率，而Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型不能體現(xiàn)不同時(shí)間點(diǎn)的變化過程。
　

11、　在三大婦科惡性腫瘤的5個(gè)模型分析中，無(wú)論從C-index還是從AIC，都是擴(kuò)展Cox模型表現(xiàn)最好，同樣30次的重抽樣結(jié)果也顯示擴(kuò)展Cox模型最好，在子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌中，AFT模型的C-index較大，而在宮頸癌中，RMST模型的C-index較大，發(fā)現(xiàn)在AUC值和Slope指數(shù)中，PBLS模型顯著高于Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)不但能探索癌癥患者的預(yù)后因素，最重要的是預(yù)測(cè)不同時(shí)間點(diǎn)的w年生存率。
　　結(jié)論:
　　婚姻狀態(tài)