基于全基因組雙變量分析探索2型糖尿病與早期體重指標(biāo)新的變異.pdf

1、目的：
　　糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。2型糖尿病(type2 diabetes，T2D)是糖尿病最常見(jiàn)類型，超過(guò)90％。目前在全球有超過(guò)4億糖尿病患者，已成為致死、致殘和高額醫(yī)療費(fèi)用的主要原因之一。
　　有研究表明早期體重指標(biāo)包括出生體重(birth weight，BW)及兒童體重指數(shù)(childhood body mass index，CBMI)與T2D的發(fā)生明顯相關(guān)。低的BW和高CBMI均會(huì)增加T2D的發(fā)生

2、風(fēng)險(xiǎn)。全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)也證實(shí)了它們之間一些共同的單核苷酸多態(tài)(single nucleotidepolymorphisms，SNP)，但這些SNP只能解釋三者極少量的遺傳信息。最近有研究利用多效性已知條件錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(pleiotropy-informed conditionalfalse discovery rate，PCFDR)法成倍地增加了一些疾病及表型新的及共

3、有的SNP的發(fā)現(xiàn)率。本研究為了進(jìn)一步明確T2D與BW/CBMI共有的遺傳機(jī)制，利用PCFDR法探索T2D與BW/CBMI共效的變異，為探索新的及共同的干預(yù)靶點(diǎn)提供依據(jù)。
　　方法：
　　采用了PCFDR法整合目前全球T2D與BW/CBMI最大的GWAS匯總數(shù)據(jù)進(jìn)行雙變量分析，以條件錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(conditional false discovery rate，cFDR)＜0.05為統(tǒng)計(jì)閾值。
　　結(jié)果：
　　1.本

4、研究QQ圖結(jié)果發(fā)現(xiàn)以T2D與BW/CBMI均具有較強(qiáng)的富集趨勢(shì)。
　　2.鑒定出的新的及共效的變異
　　2.1 以BW及CBMI為條件，分別鑒定出133個(gè)及139個(gè)與T2D相關(guān)的SNP，其中120個(gè)和125個(gè)是新發(fā)現(xiàn)的。
　　2.2 以T2D為條件，分別鑒定出13個(gè)及37個(gè)與BW和CBMI相關(guān)的SNP，其中12個(gè)和25個(gè)是新發(fā)現(xiàn)的。
　　2.3 發(fā)現(xiàn)了9個(gè)T2D與BW共效的SNP（7個(gè)新的），10個(gè)T2D與CBM

5、I新的共效的SNP。
　　2.4 證實(shí)了CDKAL1和ADCY5基因與低BW及T2D有顯著相關(guān)，其可能通過(guò)胚胎胰島素假說(shuō)導(dǎo)致兩者發(fā)生。
　　2.5 證實(shí)了GNPDA2基因與高CBMI及T2D有顯著相關(guān)，其可能通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)體重的調(diào)控導(dǎo)致兩者發(fā)生。
　　3.鑒定出的SNP相對(duì)應(yīng)的基因功能分析
　　3.1 基因網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果顯示以BW為條件鑒定出相應(yīng)T2D的靶基因蛋白在的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的網(wǎng)絡(luò)中顯示了較強(qiáng)的關(guān)

6、聯(lián)作用，該網(wǎng)絡(luò)包括細(xì)胞過(guò)程基因的正調(diào)控和RNA聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子基因的轉(zhuǎn)錄負(fù)調(diào)控;以CBMI為條件鑒定出相應(yīng)T2D的靶基因蛋白也顯示了類似強(qiáng)度的關(guān)聯(lián)作用，網(wǎng)絡(luò)包括多細(xì)胞生物的發(fā)展、解剖結(jié)構(gòu)的形成和細(xì)胞成分的正調(diào)控等。
　　3.2 對(duì)BW及T2D的共效基因進(jìn)行生物醫(yī)學(xué)通路分析結(jié)果顯示腺苷受體信號(hào)通路、G蛋白偶聯(lián)嘌呤能受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及腺苷酸環(huán)化酶激活多巴胺受體信號(hào)通路為最顯著相關(guān)的三條生物醫(yī)學(xué)信號(hào)通路（P均＜0.01）。
　　結(jié)論