JQ1與ABT-263協(xié)同治療N-Myc擴(kuò)增的小細(xì)胞肺癌的研究.pdf

1、小細(xì)胞肺癌是一種預(yù)后極差的惡性腫瘤。抗凋亡蛋白Bcl-2的過表達(dá)經(jīng)常在小細(xì)胞肺癌中發(fā)生，這使其成為潛在的治療靶點(diǎn)。以前的研究表明，靶向Bcl-2的抑制劑ABT-263對小細(xì)胞肺癌的抑制作用有限。在本研究中，我們首次發(fā)現(xiàn)共抑制N-Myc和Bcl-2在MYCN擴(kuò)增的小細(xì)胞肺癌中具有很強(qiáng)的協(xié)同抗腫瘤作用。我們發(fā)現(xiàn)BET抑制劑JQ1能抑制MYCN擴(kuò)增的小細(xì)胞肺癌N-Myc蛋白的表達(dá)。JQ1對N-Myc的抑制作用誘導(dǎo)MYCN擴(kuò)增的小細(xì)胞肺癌凋亡蛋

2、白Bim的表達(dá)。此外，JQ1誘導(dǎo)Bim上調(diào)使MYCN擴(kuò)增的小細(xì)胞肺癌對ABT-263更加敏感，同時我們通過siRNA敲低Bim的實(shí)驗(yàn)證明了JQ1/ABT-263的協(xié)同抑制是通過Bim蛋白上調(diào)發(fā)揮的。在MYCN擴(kuò)增的小細(xì)胞肺癌中，JQ1/ABT-263共同處理可以顯著降低Bim/Bcl-2的相互作用并抑制Bim與Mcl-1的相互作用。重要的是，JQ1/ABT-263可以協(xié)同抑制MYCN擴(kuò)增的小細(xì)胞肺癌異種移植模型中腫瘤的生長。我們的研究表