DNA修復(fù)基因XPD、XPC、XRCC4基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的相關(guān)性研究.pdf

1、研究背景
　　結(jié)直腸癌(ColorectalCancer，CRC)是世界上常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病原因和機(jī)制尚未被完全闡明。在我國，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率迅速增高，有證據(jù)表明，除吸煙、飲酒、高紅肉、高脂肪、低纖維素攝入等環(huán)境因素外，遺傳因素與結(jié)直腸癌的發(fā)生密切相關(guān)，一級親屬中有結(jié)直腸癌患者時個體結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險明顯增高。人類遺傳變異最常來源于單核苷酸多態(tài)性(SNPs)，有證據(jù)表明，SNPs可能促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生。XPD、XP

2、C、XRCC4是DNA修復(fù)基因家族的管家基因，對DNA雙鏈突變修復(fù)起重要作用，已有研究表明，XPD、XPC、XRCC4基因的多個多態(tài)性位點(diǎn)能夠影響XPD、XPC、XRCC4蛋白的表達(dá)和功能，與某些疾病如惡性腫瘤、心腦血管疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病等疾病的易感性密切相關(guān)。
　　目的
　　探討多態(tài)性位點(diǎn)XPDrs13181(codon751A/C)、rs238406(codon156C/A)，XPCrs2279017(i11C/

3、A)和XRCC4rs3734091(codon247T/C)基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系。
　　方法
　　收集北京地區(qū)338例結(jié)直腸癌患者和同地區(qū)同時期315例健康體檢者的外周血提取基因組DNA。采用TaqMan基因型檢測技術(shù)檢測XPDrs13181、rs238406，XPCrs2279017及XRCC4rs3734091多態(tài)性位點(diǎn)基因型。采用擬合優(yōu)度卡方檢驗檢測每個位點(diǎn)的基因型頻率是否符合Hardy-Weinberg平

4、衡定律。采用PHASE2.1軟件構(gòu)建單倍體型并計算單倍體型頻率。采用卡方檢驗分析年齡、性別、吸煙、飲酒等因素在研究對象中的分布。校正了年齡、性別、吸煙、飲酒等因素后采用非條件Logistic回歸模型計算調(diào)整比值比(adjustedORs)和95％的可信區(qū)間(95％CIs)來分析基因型、等位基因及單倍體型與結(jié)直腸癌易感性的相關(guān)性。
　　結(jié)果
　　病例組XPDrs13181位點(diǎn)基因型GT、等位基因G的頻率明顯高于對照組(GT，a

5、djustedOR=1.69，95％CI=1.159-2.47，P=0.007;等位基因G，adjustedOR=1.77，95％CI=1.19-2.64，P=0.005)。病例組XRCC4rs3734091位點(diǎn)基因型GT和等位基因T的頻率顯著高于對照組(GT，adjustedOR=9.02，95％CI=5.61-14.50，P＜0.001;等位基因T，adjustedOR=4.06，95％CI=2.49-6.61，P＜0.001)。X

6、PDrs238406和XPCrs2279017位點(diǎn)的基因型和等位基因頻率在兩組中的分布均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05)。單倍體型分析表明:根據(jù)XPDrs238406和rs13181位點(diǎn)基因型構(gòu)建出的單倍體型GT明顯降低了個體患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(adjustedOR=0.39，95％CI=0.18-0.85，P=0.018)?；蚵?lián)合效應(yīng)分析表明:在XPCrs2279017位點(diǎn)含有等位基因G并且在XRCC4rs3734091位點(diǎn)含有等位基因T

7、的個體患結(jié)直腸癌的風(fēng)險明顯增加(adjustedOR=28.43，95％CI=6.85-117.95，P＜0.001);在XPDrs13181位點(diǎn)含有等位基因G并且在XRCC4rs3734091位點(diǎn)含有等位基因T的個體患結(jié)直腸癌的風(fēng)險明顯增加(adjustedOR=10.24，95％CI=4.6922.35，P＜0.001)。
　　結(jié)論
　　1.多態(tài)性位點(diǎn)XPDrs13181、rs238406，XPCrs2279017和XR

8、CC4rs3734091均具有多態(tài)性;
　　2.XPDrs13181和XRCC4rs3734091位點(diǎn)的多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性相關(guān)，而XPDrs238406和XPCrs2279017位點(diǎn)的多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性無關(guān);
　　3.XPDrs238406和rs13181位點(diǎn)基因型單倍體型GT是結(jié)直腸癌的危險因素;
　　4.XPD、XPC和XRCC4多態(tài)位點(diǎn)等位基因之間的聯(lián)合效應(yīng)是結(jié)直腸癌發(fā)生的較強(qiáng)的危險因素;
　　5.