5型磷酸二酯酶抑制劑治療膀胱過度活動(dòng)癥的機(jī)制及療效研究.pdf

1、研究背景：
　　膀胱過度活動(dòng)癥被國(guó)際尿控協(xié)會(huì)定義為一種以尿急為特征的癥候群，常伴有尿頻和夜尿增多癥狀，伴或不伴有急迫性尿失禁。膀胱過度活動(dòng)癥為下尿路癥狀的一部分，主要表現(xiàn)為儲(chǔ)尿期癥狀，不具有尿路感染或其他明確的病理改變。隨著人們生活水平的提高，年齡結(jié)構(gòu)的老齡化，膀胱過度活動(dòng)癥的發(fā)病率逐年升高，并接近高血壓，支氣管哮喘以及心血管疾病的發(fā)病率，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量并給患者帶來巨大的精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
　　目前，膀胱過度活動(dòng)癥

2、的治療主要包括:行為療法，口服藥物，肉毒素逼尿肌注射，辣椒素膀胱內(nèi)灌注，神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，針灸及外科手術(shù)等治療。臨床上，通常首選行為療法及口服藥物治療，但由于行為療法的療效不佳，大多患者更加愿意接受口服藥物治療。國(guó)內(nèi)常用M受體阻滯劑來治療膀胱過度活動(dòng)癥。近年來，有學(xué)者研究表明，5型磷酸二酯酶抑制劑能有效的治療多種原因?qū)е碌南履蚵钒Y狀，如同時(shí)并發(fā)性功能障礙的下尿路癥狀、不并發(fā)性功能障礙的下尿路癥狀、前列腺增生相關(guān)下尿路癥狀及脊柱損傷致排尿困難等

3、。同樣，研究發(fā)現(xiàn)5型磷酸二酯酶抑制劑亦能有效的治療作為下尿路癥狀一部分的膀胱過度活動(dòng)癥。但相關(guān)報(bào)道較少，更缺乏隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究。因此，有必要就此進(jìn)一步的研究。此外，5型磷酸二酯酶抑制劑治療下尿路癥狀的機(jī)制尚不十分清楚。至今，尚無完善的理論來解釋5型磷酸二酯酶抑制劑治療下尿路癥狀的作用機(jī)制。目前，國(guó)內(nèi)尚無5型磷酸二酯酶抑制劑治療下尿路癥狀相關(guān)機(jī)制的研究報(bào)道。國(guó)外報(bào)道多以NO/cGMP途徑為主，這一理論可以解釋膀胱頸梗阻相關(guān)的下

4、尿路癥狀，但很難解釋膀胱過度活動(dòng)癥等其它相關(guān)下尿路癥狀。因此，有待進(jìn)一步的研究探討。
　　本研究通過設(shè)計(jì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，及臨床多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，進(jìn)一步證實(shí)5型磷酸二酯酶抑制劑治療膀胱過度活動(dòng)癥的有效性，并初步探討其作用機(jī)制可能與cGMP-PKG-RhoA/Rho激酶途徑，以及改善膀胱局部微循環(huán)有關(guān)。
　　第一部分：RhoA/Rho激酶在5型磷酸二酯酶抑制劑治療不穩(wěn)定膀胱動(dòng)物模型中的作用
　　目的：
　

5、　觀察間斷或每日5型磷酸二酯酶抑制劑灌胃干預(yù)后，自發(fā)高血壓模型大鼠尿動(dòng)力學(xué)、離體膀胱逼尿肌收縮及膀胱逼尿肌組織cGMP的改變，以探討5型磷酸二酯酶抑制劑對(duì)不穩(wěn)定膀胱的作用及可能途徑。
　　方法：
　　1.成年自發(fā)高血壓模型SD雄性大鼠24只，隨機(jī)分3組，每組8只，成年雄性SD大鼠8只，另為一組，共4組。3組自發(fā)高血壓模型大鼠分別接受為期2周的藥物灌胃干預(yù)處理:①每日伐地那非灌胃組:每日伐地那非(10mg/kg/d)灌胃（屬5

6、型磷酸二酯酶抑制劑）;②間斷伐地那非灌胃組:每隔3日伐地那非(10mg/kg/d)灌胃，③高血壓模型空白組:每日生理鹽水灌胃。SD大鼠接受為期2周的每日生理鹽水灌胃處理，作為SD大鼠對(duì)照組。治療后，4組分別行膀胱尿動(dòng)力學(xué)檢查，記錄并比較膀胱收縮情況。
　　2.將4組尿動(dòng)力學(xué)研究后大鼠處死，取膀胱逼尿肌各2份，其中一份用于電生理實(shí)驗(yàn):再將4組標(biāo)本每組各分2亞組，每亞組4只，卡巴膽堿預(yù)收縮膀胱逼尿肌后，一亞組分別加入不同濃度硝普鈉，另

7、外一亞組分別加入不同濃度Y-27632，記錄電生理曲線變化，并行組間比較。
　　3.應(yīng)用酶聯(lián)免疫法測(cè)定各組另一份膀胱逼尿肌組織中cGMP含量，并行組間比較。
　　結(jié)果：
　　1.高血壓模型空白組膀胱排尿間隔時(shí)間及膀胱容量較SD大鼠對(duì)照組明顯縮短、變小(P＜0.001);間斷伐地那非灌胃組膀胱收縮間隔時(shí)間及膀胱容量相對(duì)高血壓模型空白組明顯延長(zhǎng)、增大(P＜0.05);每日伐地那非灌胃組膀胱收縮間隔時(shí)間及膀胱容量較間斷伐地那

8、非灌胃組延長(zhǎng)、增大更為明顯(P＜0.01)，并與SD大鼠對(duì)照組相當(dāng)。高血壓模型空白組膀胱排尿壓力閾值較SD大鼠對(duì)照組增高(P＜0.001)，間斷伐地那非灌胃處理后膀胱排尿壓力閾值有所降低，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而每日伐地那非灌胃處理后膀胱排尿壓力閾值顯著下降(P＜0.001)。儲(chǔ)尿期膀胱收縮次數(shù)，每日伐地那非灌胃組相對(duì)其它組明顯減少(P＜0.01)。膀胱最大排尿壓力在4組間無明顯差異。
　　2.高血壓模型空白組與SD大鼠對(duì)照組的膀胱逼尿

9、肌組織（采用卡巴膽堿預(yù)收縮）對(duì)硝普鈉舒張作用敏感性相對(duì)較弱。而間斷或每日伐地那非灌胃處理后，其敏感性明顯增強(qiáng)，兩者最大舒張率顯著增加;就兩種給藥方式比較，每日伐地那非灌胃組最大舒張率顯著大于間斷伐地那非灌胃組(P＜0.001)。而當(dāng)不同濃度的Y-27632加入時(shí)，高血壓模型空白組舒張量-效曲線較SD大鼠對(duì)照組左移，最大效應(yīng)上升(P＜0.001)。而間斷及每日伐地那非灌胃處理后舒張量-效曲線右移，對(duì)Y-27632的敏感性顯著下降(P＜0.

10、001)。就兩種給藥方式比較，每日伐地那非灌胃組對(duì)Y-27632的敏感性更弱，最大舒張率更小(P＜0.001)。
　　3.間斷與每日伐地那非灌胃組大鼠膀胱逼尿肌中cGMP含量較高血壓模型空白組明顯增高(P＜0.001)。就兩種給藥方式比較，每日灌胃組膀胱逼尿肌組織cGMP含量高于間斷伐地那非灌胃組(P＜0.01)。
　　結(jié)論：
　　高血壓模型大鼠膀胱逼尿肌存在不穩(wěn)定收縮，伐地那非兩種不同方式干預(yù)后，不穩(wěn)定收縮均明顯好轉(zhuǎn)

11、，且持續(xù)每日干預(yù)后效果更佳，高血壓模型大鼠對(duì)Rho激酶抑制劑Y-27632反應(yīng)強(qiáng)烈，而伐地那非兩種不同方式干預(yù)后，此種反應(yīng)均有相應(yīng)改善，提示5型磷酸二酯酶抑制劑改善膀胱逼尿肌不穩(wěn)定收縮可能與cGMP介導(dǎo)的PKG-RhoA/Rho激酶途徑亦有關(guān)。
　　第二部分：伐地那非對(duì)出口梗阻不穩(wěn)定膀胱模型膀胱壁血氧飽和度的影響
　　目的：
　　觀察伐地那非對(duì)出口梗阻不穩(wěn)定膀胱動(dòng)物模型膀胱功能及膀胱壁血氧飽和度的影響。
　　方法

12、：
　　32例豚鼠分4組，每組8例:假手術(shù)空白組;假手術(shù)治療組;出口梗阻空白組;出口梗阻治療組?？瞻捉M每日生理鹽水灌胃，治療組每日伐地那非灌胃，共8周。在手術(shù)前笫0周和治療第8周使用激光多普勒血流儀測(cè)定膀胱壁血氧飽和度。分別在第0、4、8周行尿動(dòng)力學(xué)檢查。
　　結(jié)果：
　　4組在基線時(shí)，膀胱功能及膀胱壁血氧飽和度無顯著差異。隨后，出口梗阻空白組出現(xiàn)膀胱功能參數(shù)惡化，膀胱壁血氧飽和度降低。而出口梗阻治療組伐地那非干預(yù)后膀

13、胱功能保持正常，不穩(wěn)定收縮偶爾出現(xiàn)，不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出口梗阻治療組膀胱壁血氧飽和度與假手術(shù)組相似，并明顯高于出口梗阻空白組。
　　結(jié)論：
　　出口梗阻膀胱可致膀胱功能障礙并伴發(fā)膀胱壁血氧飽和度下降。伐地那非干預(yù)可使出口梗阻膀胱保持較高的膀胱壁血氧飽和度、較高順應(yīng)性，以及較少的不穩(wěn)定收縮。改善膀胱微循環(huán)也許是伐地那非治療膀胱過度活動(dòng)癥的機(jī)制之一。
　　第三部分：每日小劑量他達(dá)拉非治療膀胱過度活動(dòng)癥多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研

14、究
　　目的：
　　評(píng)估每日口服小劑量他達(dá)拉非對(duì)女性膀胱過度活動(dòng)癥患者的療效。
　　方法：
　　96例女性膀胱過度活動(dòng)癥患者分別來自浙江3個(gè)醫(yī)療中心，隨機(jī)分2組，每組48例，分別接受他達(dá)拉非及安慰劑治療，為期3月。治療前、每隔2周及治療停藥后3月為各隨訪點(diǎn)。分別行尿急程度評(píng)分(IUSS)，膀胱過度活動(dòng)癥評(píng)分(OABSS)，3日排尿日記。通過尿動(dòng)力學(xué)檢查以及經(jīng)腹部超聲，記錄有關(guān)指標(biāo):最大尿流率、排尿量、殘余尿量、膀

15、胱總?cè)萘恳约芭拍蛐?。根?jù)患者癥狀回復(fù)程度百分比(PORIS)來判定治療有效率，并定義≥50％為治療有效。
　　結(jié)果：
　　治療組從第4周開始至治療停藥后3月，膀胱過度活動(dòng)癥評(píng)分，排尿次數(shù)，尿失禁次數(shù)及尿急發(fā)生次數(shù)均明顯少于對(duì)照組和治療前(P＜0.05)，排尿量及膀胱總?cè)萘棵黠@增加(P＜0.05)。治療組尿急程度評(píng)分第4周開始明顯下降(P＜0.05)。最大尿流率，殘余尿以及排尿效率無明顯變化。治療有效率達(dá)52.1％。臉紅，頭