磷酸二酯酶-4抑制劑FFPM對阿爾茨海默病的防治作用及機制的研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學2013級博士學位論文磷酸二酯酶4抑制劑FFPM對阿爾茨海默病的防治作用及機制的研究Thepreventiveeffectsandunderlyingmechanismsofphosphodiesterase一4inhibitorFFPMinAlzheimer’Sdisease課題來源：國家自然科學基金(No81373384)、國家自然科學基金(No81503043)、2016年廣州市科技計劃項目專業(yè)學位指導答辯委答辯委名稱

2、申請人教師員會主席員會成員論文評鬩人藥理學郭海彪徐江平羅煥敏臧林泉張璐儲智勇徐世元王勇2016年5月26日廣州摘要病的PDE4抑制劑。PDE4抑制劑可通過抑制PDE4對cm_MP的水解作用，使細胞內(nèi)cAMP水平升高，激活cAMP依賴性蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)，促使cAMP反應元件結合蛋白(cAMPresponseelementbindingprotein，CREB)的第133位絲氨酸(serl33)磷酸化，即激

3、活c舢唧／PKA／CI迮B信號通路而發(fā)揮抗抑郁和促認知作用。本課題組通過對現(xiàn)有PDE4抑制劑的結構以及PDE4晶體結構進行解析，同時結合咯利普蘭發(fā)生不良反應的可能機制，認為尋找有效透過血腦屏障且對PDE4D有較好的選擇性和抑制活性的化合物，可能是發(fā)現(xiàn)安全有效PDE4抑制劑的途徑之一。前期研究顯示FFPM對PDE4D2的選擇性較PDE2A3、PDE5A1、PDE7A1和PDE9A2要高達2000倍，顯示出較好PDE4D抑制作用，對脂多糖誘

4、導的急性肺損傷及炎癥反應具有很好的改善和調(diào)節(jié)作用。然而關于其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中研究，尤其是AD，至今仍未有報道。因此，本研究將從PDE4酶活性抑制、藥效學、藥代動力學、作用機制、以及化合物致嘔吐不良反應等多方面對FFPM進行系統(tǒng)評價，以期發(fā)現(xiàn)安全有效的PDE4抑制劑為防治阿爾茨海默病提供理論支持。研究方法：(1)采用部分純化的人重組PDE4CAT、PDE4A4、PDE482、PDE4C1及PDE4D4的cDNA表達蛋白，檢測多個濃度的FF

5、PM對上述重組酶的抑制作用，并同時以PDE4抑制劑Rolipram作為對照藥，得到酶活性抑制曲線并計算FFPM的IC50值，確證FFPM是否為特異性PDE4抑制劑；采用氫溴酸東莨菪堿誘導C57小鼠AD模型，評價FFPM(006，012，O24，048mg／kg)對AD小鼠在Morris水迷宮獲得性實驗和探索性實驗中改善認知功能的作用；超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測定C57小鼠血漿和腦組織中FFPM的濃度，研究FFPM在小鼠體內(nèi)的藥物動力學過