磷酸二酯酶抑制劑對(duì)IL-1β誘導(dǎo)損傷的離體胰島細(xì)胞的防護(hù)作用及其機(jī)制.pdf

1、目的:1型糖尿病(diabetes mellitus,DM)是胰島細(xì)胞自身免疫破壞的結(jié)果,近年來的實(shí)驗(yàn)研究表明:細(xì)胞因子(cytokines,CK)引起的胰島細(xì)胞損傷在1型DM的發(fā)病中起重要作用,但對(duì)其機(jī)制尚不明確,大量證據(jù)表明細(xì)胞程序性死亡(凋亡)是1型DM胰島細(xì)胞死亡的主要形式.Zumsteg等實(shí)驗(yàn)證實(shí),一氧化氮(NO)合成和FAS/FAS特異性配體(FASL)的相互作用是CK致鼠胰島細(xì)胞損傷的兩個(gè)獨(dú)立途徑,且高濃度NO是CK致胰島

2、細(xì)胞損傷的終末效應(yīng)因子.白細(xì)胞介素-1 β(interleukin-1 β,IL-1 β)單獨(dú)或聯(lián)用腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)可誘導(dǎo)鼠或人胰島細(xì)胞誘生型NO合成酶(iNOS)基因轉(zhuǎn)錄,催化NO合成,最終導(dǎo)致胰島細(xì)胞損傷.環(huán)磷酸腺苷(cAMP)被普遍認(rèn)為是胰島素(insulin,Ins)分泌的一個(gè)重要放大器,那些通過刺激腺苷酸環(huán)化酶或抑

3、制cAMP磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)的藥物可極大的增加葡萄糖誘導(dǎo)的Ins分泌.目前將cAMP PDEs分為PDE1~PDE11共¨類,國(guó)外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)胰島細(xì)胞同時(shí)表達(dá)PDE3和PDE4,但此兩型抑制劑對(duì)抑制胰島細(xì)胞NO的合成,升高cAMP水平還沒有深入的研究.該實(shí)驗(yàn)將采用離體培養(yǎng)的雄性Wistar大鼠胰島細(xì)胞,進(jìn)一步研究IL-1β對(duì)胰島細(xì)胞的損傷作用及特異性Ⅲ型PDE抑制劑(西洛酰胺,Cilostamide,

4、CIL)、特異性Ⅳ型PDE抑制劑(咯利普蘭,Rolipram,ROL)對(duì)胰島細(xì)胞的防護(hù)作用及其機(jī)制.結(jié)論:1.IL-1 β可抑制離體培養(yǎng)的鼠胰島細(xì)胞功能.2.特異性Ⅲ型PDE抑制劑CIL、特異性Ⅳ型PDE抑制劑ROL可有效對(duì)抗IL-1β誘導(dǎo)的離體鼠胰島細(xì)胞NO合成,升高cAMP水平,增加Ins分泌及MTT值,從而保護(hù)胰島細(xì)胞,二者具有顯著劑量依賴性.3.CIL與ROL較小濃度聯(lián)合作用于IL-1β誘導(dǎo)的離體鼠胰島細(xì)胞,效果明顯高于各自單獨(dú)