基于端粒G-四鏈體DNA為靶點(diǎn)的小分子配體研究.pdf

1、該報(bào)告為本人師資博士后兩年期間的主要研究工作內(nèi)容,共分兩章敘述。第一章,靶向端粒G-四鏈體DNA的Isaindigotone衍生物的設(shè)計(jì)合成及作用機(jī)制研究。詳細(xì)報(bào)道了高選擇性靶向端粒G-四鏈體DNA的Isaindigotone衍生物的設(shè)計(jì)思路、合成過(guò)程及其與端粒G-四鏈體DNA相互作用從而干擾癌細(xì)胞端粒維持機(jī)制的活性。第二章,端粒G-四鏈體DNA的新配體:三芳基取代咪唑衍生物TSIZ01的發(fā)現(xiàn)與評(píng)價(jià)。詳細(xì)介紹了我們對(duì)已報(bào)道具有顯著端粒G

2、-四鏈體結(jié)合能力的吖啶類小分子進(jìn)行藥效團(tuán)模型構(gòu)建,并進(jìn)一步篩選、發(fā)現(xiàn)和確證三芳基取代咪唑衍生物TSIZ01是一種端粒G-四鏈體DNA新配體的研究。
　　 第一章靶向端粒G-四鏈體DNA的Isaindigotone衍生物的設(shè)計(jì)合成及作用機(jī)制研究
　　 以端粒G-四鏈體DNA為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新抗癌藥物,是近年來(lái)癌癥靶向治療藥物研究中的重要前沿領(lǐng)域之一。端粒G-四鏈體DNA是由端粒末端富含鳥(niǎo)嘌呤的DNA序列通過(guò)自身組裝形成的一種特殊

3、的二級(jí)結(jié)構(gòu)。配體通過(guò)結(jié)合/穩(wěn)定端粒G-四鏈體DNA可以抑制端粒酶延長(zhǎng)端粒DNA,從而抑制了癌細(xì)胞賴以生存的端粒維持機(jī)制。鑒于小分子配體非特異性與雙螺旋DNA的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致毒副作用,最重要的工作是設(shè)計(jì)具有高選擇性的G-四鏈體小分子配體。
　　 通過(guò)對(duì)總結(jié)前人的工作經(jīng)驗(yàn)以及結(jié)合我們?cè)陔p螺旋DNA領(lǐng)域的研究經(jīng)驗(yàn),我們選擇了天然產(chǎn)物Isaindigotone的骨架結(jié)構(gòu)作為衍生化的母體,設(shè)計(jì)并合成了一系列的具有非稠合芳香體系的Isaindi

4、gotone衍生物。這類化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在于其發(fā)色團(tuán)結(jié)構(gòu)由可以活動(dòng)的單鍵連結(jié)而成,母體中有位阻較大的脂肪環(huán),結(jié)構(gòu)的柔韌性使之與端粒G-四鏈體DNA結(jié)合時(shí)可以通過(guò)改變其自身的構(gòu)象,更好地配合結(jié)合位點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)證明了Isaindigotone衍生物通過(guò)多重的結(jié)合模式結(jié)合并穩(wěn)定端粒G-四鏈體DNA而與普通雙螺旋DNA幾乎沒(méi)有作用。同時(shí),Isaindigotone衍生物表現(xiàn)出較強(qiáng)的端粒酶抑制能力,及細(xì)胞內(nèi)抑制癌細(xì)胞的長(zhǎng)期增殖、加速端?？s短及加快癌細(xì)

5、胞衰老的活性。綜合的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,化合物抑制了癌細(xì)胞端粒的維持機(jī)制,從而產(chǎn)生了細(xì)胞內(nèi)的抗腫瘤活性。此外,我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)也證明了具有多重結(jié)合模式的化合物能更好地保護(hù)端粒G-四鏈體DNA使其免受外源因素的拆散,這可能也是化合物能有效抑制癌細(xì)胞端粒維持機(jī)制的因?yàn)橹?。另一方?我們?cè)谝延泄ぷ骰A(chǔ)上設(shè)計(jì)合成了新的Isaidigotone衍生物庫(kù),分子數(shù)量和結(jié)構(gòu)多樣性的增加有利于今后進(jìn)一步的構(gòu)效關(guān)系研究。
　　 第二章端粒G-四鏈體DNA的

6、新配體:三芳基取代咪唑衍生物TSIZ01的發(fā)現(xiàn)與評(píng)價(jià)
　　 以端粒G-四鏈體DNA為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新抗癌藥物,是近年來(lái)癌癥靶向治療藥物研究中的重要前沿領(lǐng)域之一。但隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)有效、高選擇性的新G-四鏈體配體變得越來(lái)越困難。
　　 利用三維藥效團(tuán)作為提問(wèn)結(jié)構(gòu),結(jié)合三維數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行篩選,是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物繼而開(kāi)展全新藥物設(shè)計(jì)的有效途徑。我們利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法,對(duì)己報(bào)道具有顯著端粒G-四鏈體結(jié)合能力的吖啶類小分子進(jìn)行藥