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1、DNA G-四鏈體因其能夠抑制端粒酶的活性和致癌基因的表達(dá),已成為抗癌藥物研究的新靶點(diǎn)。然而目前多數(shù)DNA G-四鏈體配體因?qū)Σ煌Y(jié)構(gòu)的G-四鏈體選擇性差而阻礙了其臨床應(yīng)用。G-四鏈體結(jié)構(gòu)溝槽的多態(tài)性,以及與B-DNA溝槽結(jié)構(gòu)的差異性,使針對(duì)DNA G-四鏈體溝槽位點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)成為人們研究的熱點(diǎn)。然而實(shí)驗(yàn)上很少有成功結(jié)合于DNA G-四鏈體溝槽位點(diǎn)的配體,由于實(shí)驗(yàn)手段的限制,對(duì)配體與DNA G-四鏈體溝槽作用特征了解不多。分子模擬技術(shù)在
2、研究藥物與靶點(diǎn)之間相互作用機(jī)制方面,展示了實(shí)驗(yàn)不可比擬的優(yōu)勢(shì)。本論文中,主要采用分子力學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)、分子對(duì)接等方法,對(duì)幾種不同有機(jī)配體與不同DNA G-四鏈體溝槽結(jié)合模式進(jìn)行了研究,通過探討溝槽位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)、配體與不同G-四鏈體溝槽的結(jié)合特征以及不同G-四鏈體溝槽結(jié)構(gòu)對(duì)配體結(jié)合的影響等因素,為針對(duì)不同DNA G-四鏈體溝槽的藥物設(shè)計(jì)提供理論依據(jù)。另外,本論文還研究了哌啶類拮抗劑對(duì)hCCR3/hCCR1受體的選擇性作用機(jī)制,為選擇性hCC
3、R3受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)修飾和改造提供理論依據(jù)。
本論文的主要內(nèi)容包括:
1、利用分子動(dòng)力學(xué)、量子化學(xué)計(jì)算等手段研究了Dist-A二聚體在不同長(zhǎng)度平行型DNA G-四鏈體溝槽中的作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)Dist-A二聚體在d[TGGGGT]4序列形成的G-四鏈體溝槽中,能夠很好地契合在四鏈體溝槽的底部,并且Dist-A的酰胺基末端能夠與溝槽3'末端鳥嘌呤堿基上的N3形成穩(wěn)定的氫鍵;而在 d[GGGGGG]4序列形成的更長(zhǎng)的G-四鏈
4、體鳥嘌呤溝槽中,Dist-A二聚體明顯移向5'末端,其中配體L2的酰胺基末端從溝槽中間移出。動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果表明,Dist-A二聚體與溝槽末端的鳥嘌呤堿基有更好的結(jié)合能力。為進(jìn)一步探討構(gòu)成G-四鏈體溝槽的鳥嘌呤堿基的性質(zhì),利用密度泛函方法計(jì)算了三層連續(xù)G-四集體鳥嘌呤核心的自然電荷(NBO電荷),發(fā)現(xiàn)由于金屬陽離子的存在,中間層O6原子的負(fù)電荷比末端的O6原子多0.05|e|,而面向溝槽的N3原子負(fù)電荷相應(yīng)減少。表面靜電勢(shì)計(jì)算結(jié)果也表明,
5、中間層G-四集體具有比末端更偏正的靜電勢(shì)。中心金屬陽離子的存在對(duì)連續(xù)G-四集體鳥嘌呤核心的電子性質(zhì)造成的這種影響,使陽離子配體在溝槽中的結(jié)合趨向于末端。這項(xiàng)研究提出了藥物在平行型G-四鏈體溝槽中結(jié)合的影響因素,對(duì)基于平行型DNA G-四鏈體溝槽的藥物設(shè)計(jì)具有重要的指導(dǎo)意義。
2、利用分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)等手段研究了Dist-A及其衍生物B與反平行型端粒 DNA G-四鏈體的作用機(jī)制,結(jié)果表明Dist-A主要通過平面堆積方式作用
6、在反平行型端粒DNA G-四鏈體的末端;而Dist-A衍生物B則由于更長(zhǎng)的鏈狀結(jié)構(gòu),使其通過平面堆積和溝槽結(jié)合共同作用的方式與反平行型端粒DNA G-四鏈體作用。不同溝槽寬度顯示了對(duì)配體結(jié)合的不同影響,MM_GBSA計(jì)算進(jìn)一步表明,Dist-A衍生物B在反平行型端粒DNA G-四鏈體寬溝槽位點(diǎn)的結(jié)合具有最好的穩(wěn)定G-四鏈體作用。
3、利用分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)等手段研究了類固醇衍生物(steroid FG)與雜化型端粒DNA G
7、-四鏈體和B-DNA的作用機(jī)制,比較了steroid FG在兩種溝槽中作用的差異性。結(jié)果表明steroid FG在雜化型端粒DNA G-四鏈體中處于溝槽和側(cè)面loop共同形成的疏水區(qū),以稠合四環(huán)上的兩個(gè)甲基面向溝槽的方式,通過疏水和范德華作用結(jié)合;而在B-DNA中,配體的稠合四環(huán)凹側(cè)沖向溝槽底部的堿基,通過兩端的氨基與B-DNA形成氫鍵,使配體穩(wěn)定在TA小溝槽區(qū)。MM_PBSA計(jì)算表明steroid FG在雜化型端粒DNA G-四鏈體中
8、有更低的結(jié)合自由能。此項(xiàng)研究通過探討類固醇類藥物與端粒DNA G-四鏈體的相互作用機(jī)制,指出特殊的類固醇基團(tuán)與端粒DNA G-四鏈體的范德華作用是其對(duì)G-四鏈體具有更好選擇性的重要因素,對(duì)發(fā)展新型靶向端粒DNA G-四鏈體溝槽配體具有積極的指導(dǎo)意義。
4、利用配體支持同源模建(ligand-supported homology modeling)方法,以牛視網(wǎng)膜紫質(zhì)X射線衍射晶體結(jié)構(gòu)為模板,參考定位突變實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),模建了拮抗劑鍵
9、合(antagonist-bound)的人類趨化因子受體hCCR3和hCCR1的三維結(jié)構(gòu)模型。并將一系列1,4-二取代哌啶類拮抗劑分別對(duì)接進(jìn)精致的hCCR3和hCCR1受體模型中,以配體在hCCR3中的結(jié)合自由能理論值對(duì)-lgIC50值做線性回歸,確定性系數(shù)R2為0.94,證明模型是合理的。分析對(duì)接結(jié)果發(fā)現(xiàn)配體主要通過疏水芳香作用與hCCR3和hCCR1受體結(jié)合,而4-芐基哌啶類拮抗劑對(duì)hCCR3受體產(chǎn)生選擇性的主要原因在于配體的哌啶環(huán)
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